Molekularne mechanizmy dysfunkcji białka tau w PSP

Molekularne mechanizmy dysfunkcji białka tau stanowią fundament patogenezy postępującego porażenia nadjądrowego. Zrozumienie tych procesów na poziomie komórkowym jest kluczowe dla poznania mechanizmów choroby i rozwoju ukierunkowanych terapii¹.

Fizjologiczna rola białka tau

W warunkach prawidłowych białko tau pełni kluczową funkcję w utrzymaniu morfologii neuronów poprzez wiązanie z mikrotubulami². Mikrotubule stanowią sztywne pręty, które funkcjonują jako wewnętrzny system transportowy i szkieletowy komórek mózgowych³. Tau jest fosforylowane na szeregu reszt seryny i treoniny, co jest regulowane przez liczne kinazy i fosfatazy⁴.

Gen tau (MAPT) znajduje się na długim ramieniu chromosomu 17 (17q21.1) i składa się z niekodującego eksonu 0, po którym następuje 14 eksonów kodujących lub alternatywnie składanych⁵. W wyniku alternatywnego składania powstaje sześć różnych izoform białka tau, które można podzielić na grupy w zależności od liczby powtarzających się domen wiążących mikrotubule⁶.

Patologiczna hiperfosforylacja tau

W PSP i innych tauopatiach białko tau ulega hiperfosforylacji, co powoduje utratę jego powinowactwa do mikrotubul i zwiększa opór na proteolizę⁴. Ten proces jest najważniejszą modyfikacją potranslacyjną wpływającą na stabilność mikrotubul oraz transport aksonalny¹.

Zmniejszająca się zdolność wiązania tubuliny upośledza interakcję między tau a mikrotubulami, prowadząc do dezorganizacji mikrotubul z samopolimeryzacją i agregacją białka¹. W rezultacie dochodzi do akumulacji tau i tworzenia splątków neurofibryllarnych⁴.

Specyfika izoform 4R-tau w PSP

PSP charakteryzuje się przewagą izoform tau z czterema domenami wiążącymi mikrotubule (4R-tau) w stosunku do izoform z trzema domenami (3R-tau)⁶. Białko tau będzie miało trzy lub cztery powtarzające się domeny, co jest determinowane przez to, czy transkrypt eksonu 10 zostanie wycinany w końcowym białku tau⁶.

Agregacja czterokrotnie powtarzającego się białka tau w neuronach i neuroglejach w pniu mózgu i zwojach podstawnych to typowe znaleziska u pacjentów z PSP, ze stosunkiem 3:1 na korzyść czterokrotnie powtarzającego się tau nad trzykrotnie powtarzającym się⁶. W badaniach in vitro wykazano, że 4R-tau wiąże się silniej z mikrotubulami niż 3R-tau⁵.

Tworzenie agregatów tau

W PSP nieprawidłowe białko tau gromadzi się w nierozpuszczalnych, opornych na proteolizy helikalnych filamentach². Dokładne czynniki wyzwalające konwersję z normalnego tau do formy agregatowej nie są całkowicie poznane².

Ten model ma pewne podobieństwa z chorobą prionową (choroba Creutzfeldta-Jakoba), w której nieprawidłowa nierozpuszczalna izoforma białka prionowego się gromadzi². Agregaty występują głównie w postaci splątków neurofibryllarnych, spirali oligodendrocytowych i pęczków astrocytowych⁴.

Różne typy patologii tau w komórkach

Patologia tau w PSP nie ogranicza się tylko do neuronów, ale obejmuje także komórki glejowe⁷. Dotknięte komórki mózgu to zarówno neurony, jak i komórki glejowe⁷. Neurony wykazują splątki neurofibrylarne (NFT), które są skupiskami białka tau – normalnej części wewnętrznego szkieletu strukturalnego komórki mózgowej⁷.

Pęczki białka tau w astrocytach, lub pęczkowate astrocyty, są również uważane za diagnostyczne⁷. Nieprawidłowe filamenty w komórkach glejowych są również proste i zbudowane z tau⁸.

Wpływ na funkcję mikrotubul

Dysfunkcja tau prowadzi do depolimeryzacji mikrotubul i defektów aksonalnych⁹. Normalnie tau odgrywa rolę w stabilizacji mikrotubul, które zapewniają strukturę komórkom, szczególnie w aksonach neuronalnych⁹. W PSP alteracje struktury tau napędzają degenerację, a chociaż dokładny mechanizm nie jest jeszcze jasny, uważa się, że przyczyniają się do tego dwa procesy⁹.

Pierwszy proces to dysfunkcja tau prowadząca do depolimeryzacji mikrotubul i defektów aksonalnych, a drugi to patologiczna agregacja nieprawidłowego tau⁹¹⁰. Te mechanizmy prowadzą do upośledzenia transportu wewnątrzkomórkowego i ostatecznie do śmierci komórki.

Biochemiczne różnice między tauopatiami

Badania biochemiczne wykazują różnice między filamentowym tau z choroby Alzheimera a tym z PSP⁸. Rodzina 4R-tauopatii obejmuje PSP, jak również związaną z wiekiem tauopatię przyśrodkowej części płata skroniowego oraz chorobę ziarnistą argyrofilną⁵.

Implikacją tych badań genetycznych jest to, że ryzyko PSP może być związane z całożyciowo wyższymi poziomami ekspresji 4R-tau w układzie nerwowym⁵. Sekwencja białka tau jest taka sama w przypadku haplotypów H1 i H2, co sugeruje, że związek MAPT z PSP odnosi się do różnic w poziomach ekspresji tau, alternatywnym składaniu mRNA lub kombinacji obu⁵.

Propagacja patologii tau

Współczesne badania sugerują możliwość propagacji patologicznego tau w PSP oraz innych tauopatiach, co stanowi potencjalny cel terapeutyczny¹¹. Chociaż neuronalna akumulacja tau jest centralna w patogenezie, astroglejowa i oligodendroglejowa akumulacja tau jest również ważna i może poprzedzać neuronalną patologię tau w prążkowiu, regionach korowych, gałce bladej i istocie białej móżdżku¹¹.

Różne podtypy kliniczne charakteryzują się nie tylko całkowitym obciążeniem tau, ale raczej specyficznymi dla typu komórki wzorcami podatności regionów mózgu, sugerując odrębną dynamikę lub specyficzną dla obwodów segregację propagacji patologii tau¹².

Implikacje terapeutyczne

Zrozumienie molekularnych mechanizmów dysfunkcji tau otwiera możliwości dla ukierunkowanych terapii. Obecne badania nad terapiami ukierunkowanymi na tau w PSP obejmują stabilizatory mikrotubul, które mają kompensować dysfunkcję mikrotubul związaną z utratą funkcji tau¹³.

Inne podejścia terapeutyczne obejmują przeciwciała monoklonalne anty-tau, które mają hamować rozprzestrzenianie się patogennego tau, oraz inhibitory acetylacji tau, które mają ograniczać hiperfosforylację¹³. Manipulacja regulacją składania przez pętle RNA w celu zmniejszenia produkcji 4-powtarzającego się tau oraz inhibicja transglutaminazy tkankowej to inne obiecujące kierunki badań¹⁴.