Rola mikrobioty i osi jelito-wątroba w patogenezie PSC

Oś jelito-wątroba stanowi fundamentalny element w patogenezie pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, co podkreśla silne powiązanie między PSC a nieswoistymi zapaleniami jelit¹. Zaburzenia tej osi obejmują dysbiozę mikrobioty jelitowej, zwiększoną przepuszczalność błony śluzowej jelit oraz translokację produktów bakteryjnych do krążenia wrotnego, co prowadzi do aktywacji układu immunologicznego w wątrobie².

Dysbioza mikrobioty jelitowej w PSC

Badania mikrobioty kału i jelita krętego oraz okrężnicy u pacjentów z PSC metodą analizy RNA 16S konsekwentnie wykazują zmniejszoną różnorodność oraz dominację określonych społeczności bakteryjnych w porównaniu ze zdrowymi kontrolami i pacjentami z samym IBD³. Podobne różnice obserwuje się w badaniach mikrobioty żółci oraz górnego odcinka przewodu pokarmowego³.

Mikrobiota jelitowa u pacjentów z PSC różni się funkcjonalnie od tej u zdrowych kontroli, wykazując zmniejszony poziom witaminy B6 i aminokwasów rozgałęzionych⁴. Dysbioza u pacjentów z IBD jest oczywista w tym, że zmniejszenie różnorodności bakteryjnej i zwiększenie składu określonych bakterii wirulentnych może nasilać odpowiedź immunologiczną⁴.

Rola Klebsiella pneumoniae

Szczególną uwagę w patogenezie PSC zwraca obecność Klebsiella pneumoniae, bakterii uważanej za patobiont, która jest przyczynowo związana z rozwojem PSC⁵. Klebsiella pneumoniae może indukować uszkodzenie dróg wątrobowo-żółciowych wtórnie do indukcji odpowiedzi immunologicznej mediowanej przez komórki Th17 w wątrobie⁴.

Zmiany mikrobioty jelitowej w PSC mogą być zdarzeniem wtórnym w chorobie, podczas gdy mikrobiota jelitowa jest również zaangażowana i odgrywa aktywną rolę w progresji choroby poprzez aspekty obejmujące dysfunkcję bariery jelitowej oraz translokację wirulentnych bakterii i toksyn⁴. Obecność produktów bakteryjnych w eksplantach wątroby pacjentów z PSC oraz wzrost bakterii i grzybów z posiewów żółci pobranych w czasie pierwszej ERCP potwierdzają rolę mikroorganizmów w patogenezie².

Mechanizmy translokacji bakteryjnej

W PSC sugeruje się, że wzorce molekularne związane z patogenami, takie jak lipopolisacharydy i inne produkty uboczne bakterii, uzyskują dostęp do układu wrotnego w obecności przepuszczalnego nabłonka jelitowego, co prowadzi do aktywacji wrodzonego układu immunologicznego poprzez receptory Toll-like i receptory CD-14⁶.

Śródbłonek jelitowy i wątrobowy dzieli podobne charakterystyki, w tym ekspresję białek połączeń ścisłych i receptorów rozpoznających wzorce molekularne. Hipotetycznie toksyny wrotne, takie jak aminy alifatyczne, powodują aberrantną ekspresję specyficznej dla jelit naczyniowej molekuły adhezji śluzówkowej 1 (MAdCAM-1) i ligandu chemokiny CCL25 na śródbłonku wątrobowym⁶.

Aktywacja białka adhezji naczyniowej VAP-1

Dysbioza mikrobioty jelitowej w PSC wiąże się z hipotezą zapalenia jelitowo-wątrobowego z powodu aktywacji białka adhezji naczyniowej-1 (VAP1) przez białka oksydazy aminowej miedzi³. Te białka są produkowane przez specyficzne bakterie, takie jak Veillonella, które są identyfikowane w tkance okrężniczej pacjentów z PSC i IBD i działają jako substraty dla VAP1, które mediuje trafficking limfocytów³.

Rezultatem jest rekrutacja specyficznych dla jelita limfocytów ekspresjonujących molekuły α4β7 i receptor chemokiny CCR9 do wątroby, a następnie do nabłonka żółciowego, napędzając trwałe zapalenie, co jest poparte przez dominujący wynik komórek T CD4+ w nacieku zapalnym wrotnym PSC⁶.

Wpływ na metabolizm kwasów żółciowych

Zapalenie jelitowe i związana z nim dysbioza jelitowa powodują zakłócenie homeostazy kwasów żółciowych, co jest cechą opisywaną u pacjentów z PSC⁷. Pierwotne kwasy żółciowe są przekształcane w bioaktywne molekuły przez enzymy mikrobioty jelitowej, a bioaktywne metabolity służą jako substraty dla metabolizmu mikrobioty, modulują równowagę Th17 i Treg oraz hamują wzrost bakterii⁸.

Istnieje zatem wzajemne działanie między metabolizmem kwasów żółciowych a mikrobiotą jelitową⁸. Sygnalizacja kwasów żółciowych obejmuje szereg receptorów, w tym błonowy receptor sprzężony z białkiem G (TGR5) i jądrowy receptor farnesoidowy X (FXR)⁸. Zaburzenia w tym systemie mogą przyczyniać się do patogenezy PSC poprzez wpływ na funkcje bariery jelitowej i modulację odpowiedzi immunologicznej.

Koncepcja nieszczelnego jelita

Z powodu związku IBD z PSC, została również postulowana hipoteza nieszczelnego jelita⁹. Aktywacja immunologiczna wobec antygenu (lub antygenem krzyżowo reaktywnym lub mikrobiomu jelitowym) prowadzi również do zapalenia jelita i drzewa żółciowego⁹.

Krytycznym czynnikiem rozwoju choroby może być zmienione środowisko błony śluzowej dróg żółciowych, prowadzące do kolonizacji żółciowej przez bakterie nie będące komensalami⁹. Patogeneza PSC jest prawdopodobnie wynikiem amalgamatu wzmożonej odpowiedzi immunologicznej na patogen u gospodarza z zarówno zmienionym środowiskiem błony śluzowej dróg żółciowych, jak i genetyczną predyspozycją do PSC⁹.

Implikacje terapeutyczne

Zrozumienie roli osi jelito-wątroba w patogenezie PSC otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Szereg badań obecnie silnie wskazuje, że mikrobiota jelitowa może być zaangażowana w patogenezę PSC, co prowadzi do badań klinicznych obejmujących transplantację kału, antybiotyki niewchłanialne i inne środki manipulacji mikrobiomem jelitowym u pacjentów¹⁰.

Kilka badań in vitro wykazało, że bakteryjny przerost jelita cienkiego może powodować cholangitis i zmiany wątrobowe podobne do tych obserwowanych w PSC¹¹. Te odkrycia sugerują, że modulacja mikrobioty jelitowej może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną w leczeniu PSC, chociaż dalsze badania są potrzebne do określenia optymalnych podejść.