Patogeneza niedokrwistości zapalnej i megaloblastycznej – mechanizmy specyficzne

Niedokrwistość zapalna i niedokrwistość megaloblastyczna reprezentują dwie odrębne grupy niedokrwistości o charakterystycznych mechanizmach patogenetycznych. Zrozumienie tych specyficznych procesów jest kluczowe dla właściwego rozpoznania i leczenia pacjentów z tymi formami niedokrwistości, które często występują w kontekście chorób przewlekłych lub niedoborów żywieniowych.

Patogeneza niedokrwistości zapalnej

Niedokrwistość zapalna, nazywana także niedokrwistością chorób przewlekłych, jest drugą najczęstszą przyczyną niedokrwistości po niedoborze żelaza¹. Charakteryzuje się jako łagodna do umiarkowanej (stężenia hemoglobiny 8-10 g/l), zazwyczaj normocytowa z niską liczbą retikulocytów¹. Patogeneza tej formy niedokrwistości jest wieloczynnikowa i związana z hipoaktywnością szpiku kostnego, względnie nieadekwatną produkcją erytropoetyny lub słabą odpowiedzią na erytropoetynę, a także nieznacznie skróconym czasem przeżycia erytrocytów².

W niedokrwistości zapalnej cytokiny prozapalne uwalniane w odpowiedzi obronnej gospodarza na zakażenie (szczególnie IL-6, ale także inne cytokiny) zmieniają metabolizm żelaza w taki sposób, że żelazo jest sekwestrowane w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego (wątroba i śledziona) oraz w enterocytach jelitowych, a produkcja i żywotność erytrocytów są zmniejszone¹. Zapalenie wpływa na trzy główne etapy niezbędne dla prawidłowej erytropoezy i dlatego może prowadzić do rozwoju niedokrwistości zapalnej³.

Rola hepcydyny w niedokrwistości zapalnej

Kluczową rolę w patogenezie niedokrwistości zapalnej odgrywa hepcydyna – główny regulator homeostazy żelaza. Hepcydyna to przeciwdrobnoustrojowy peptyd składający się z 25 aminokwasów, który jest produkowany głównie w wątrobie w odpowiedzi na przeciążenie żelazem lub po indukcji przez bodźce prozapalne, takie jak lipopolisacharyd lub interleukina-6³. Wszystkie te zdarzenia prowadzą do zatrzymania żelaza w fagocytach i rozwoju funkcjonalnego niedoboru żelaza, co oznacza, że chociaż żelazo jest obfite w organizmie, metal nie jest dostępny dla erytropoezy⁴.

Aktywacja immunologiczna w odpowiedzi na drobnoustroje, autoantygeny lub antygeny nowotworowe stymuluje uwalnianie kilku cytokin prozapalnych przez komórki immunologiczne, które następnie powodują zaburzenia homeostazy żelaza⁵. Interferon gamma (IFN-γ), lipopolisacharyd (LPS) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) zwiększają ekspresję DMT1 i zmniejszają ekspresję FPN1, co skutkuje zwiększonym wychwytem żelaza i zmniejszonym uwalnianiem żelaza z prozapalnych makrofagów układu siateczkowo-śródbłonkowego⁵.

Wpływ cytokin na erytropoezę

Cytokiny prozapalne, takie jak interferon-γ, interferon-α, TNF-α i interleukina-1, hamują erytropoezę poprzez wywieranie proapoptotycznych efektów na jednostki tworzące wybuchy erytroidalne (BFU-E) i CFU-E⁶. Poziomy erytropoetyny w niedokrwistości chorób przewlekłych okazały się nieadekwatne do stopnia niedokrwistości w wielu, ale nie wszystkich stanach, w tym w chorobach zapalnych jelit, co może być częściowo spowodowane hamowaniem aktywności promotora erytropoetyny mediowanym przez interleukinę-1 i TNF-α oraz tworzeniem toksycznych rodników mediowanym przez cytokiny, uszkadzając tym samym komórki produkujące erytropoetynę i hamując tworzenie erytropoetyny w nerce⁴.

Zapalenie zwiększa również ekspresję białka regulującego żelazo – hepcydyny. IL-6, a w mniejszym stopniu IL-22, stymulują ekspresję HAMP w hepatocytach poprzez szlak sygnałowy JAK/STAT3⁵. Zmniejszenie EPO związane ze stanem zapalnym pogarsza więc ograniczenie żelaza mediowane przez hepcydynę dla komórek prekursorowych erytroidalnych⁵.

Patogeneza niedokrwistości megaloblastycznej

Niedokrwistości megaloblastyczne charakteryzują się nieefektywną erytropoezą, co oznacza zmniejszoną wydajność podziału komórkowego i dyssynchronię jądro-cytoplazmatyczną⁷. Nieefektywna erytropoeza to produkcja wadliwych komórek prekursorowych erytroidalnych⁷. Mechanizm ten charakteryzuje się zaburzeniami syntezy DNA lub dojrzewania jąder komórkowych, co prowadzi do powstawania dużych, nieprawidłowo dojrzałych erytrocytów zwanych megaloblastami.

Niedokrwistość złośliwa – model niedokrwistości megaloblastycznej

Niedokrwistość złośliwa jest najczęstszą przyczyną klinicznie oczywistego niedoboru witaminy B12 na świecie⁸. Jest to choroba autoimmunologiczna o wieloczynnikowej etiologii obejmującej czynniki środowiskowe i immunologiczne⁹. Niedokrwistość złośliwa to niedokrwistość makrocytowa spowodowana niedoborem witaminy B12, który z kolei jest wynikiem niedoboru czynnika wewnętrznego – białka, które wiąże się silnie z witaminą B12 z diety i promuje jej transport do końcowego odcinka jelita krętego w celu wchłonięcia⁹.

Niedobór czynnika wewnętrznego jest konsekwencją obecności zanikowego zapalenia żołądka, które powoduje zniszczenie błony śluzowej żołądkowej i tym samym utratę komórek okładzinowych, które normalnie produkują kwas solny oraz czynnik wewnętrzny⁹. Chociaż zdrowy organizm magazynuje trzyletnią do pięcioletnią podaż witaminy B12 w wątrobie, zazwyczaj niewykryta aktywność autoimmunologiczna w jelitach przez długi okres czasu prowadzi do wyczerpania witaminy B12 i wynikającej z tego niedokrwistości⁸.

Molekularne konsekwencje niedoboru witaminy B12

Witamina B12 jest wymagana przez enzymy do dwóch reakcji: konwersji metylomalonilo-CoA do succinilo-CoA oraz konwersji homocysteiny do metioniny¹⁰. Neurologiczne aspekty choroby, jak się uważa, wynikają z akumulacji metylomalonilo-CoA z powodu wymogu witaminy B12 jako kofaktora dla enzymu mutazy metylomalonilo-CoA¹⁰. Bez odpowiedniej ilości witaminy B12 organizm nie jest w stanie prawidłowo syntetyzować DNA¹¹. To z kolei wpływa na produkcję czerwonych krwinek: komórki dzielą się, ale ich jądra pozostają niedojrzałe¹¹.

Te komórki, zwane megaloblastami, są w większości niszczone w szpiku kostnym i nie są uwalniane do krążenia¹¹. Niektóre megaloblasty dojrzewają, stając się dużymi czerwonymi krwinkami zwanymi makrocytami; docierają do krążenia, ale funkcjonują nieprawidłowo¹¹. Odpowiedź immunologiczna jest skierowana przeciwko żołądkowej H+/K+-ATPazie, co tłumaczy towarzyszącą bezkwasowość¹².

Niedokrwistość w chorobach przewlekłych – przykłady kliniczne

Niedokrwistość w chorobach zapalnych jelit jest prototypem kombinacji niedoboru żelaza i niedokrwistości zapalnej, która jest spowodowana negatywnymi efektami aktywowanego układu immunologicznego na różnych poziomach erytropoezy³. W chorobach zapalnych jelit ten scenariusz jest zazwyczaj związany z niedoborem żelaza, który jest konsekwencją nawracających epizodów krwawienia z owrzodzonej błony śluzowej jelitowej⁴. Kombinacja funkcjonalnego niedoboru żelaza z powodu niedokrwistości chorób przewlekłych i przewlekłej utraty krwi jest najczęstszym znaleziskiem w chorobach zapalnych jelit⁴.

U pacjentów w stanie krytycznym występuje wysoka częstość niedokrwistości. Mechanizmy leżące u podstaw tej niedokrwistości są wielorakie i często splątane. Zaangażowane są dwa główne mechanizmy: zapalenie i utrata krwi¹³. Zapalenie jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do tej niedokrwistości, z podobieństwami do niedokrwistości zapalnej lub niedokrwistości chorób przewlekłych, poprzez upośledzenie erytropoezy szpiku kostnego, hamowanie syntezy erytropoetyny i skracanie żywotności czerwonych krwinek¹³.

Niedokrwistość w niewydolności serca

Niedokrwistość w niewydolności serca ma złożoną patogenezę. Niewydolność serca często współistnieje z przewlekłym składnikiem zapalnym, z produkcją repertuaru cytokin (TNF-α, interleukiny 1, 6 i 10, interferon), które przyczyniają się do patogenezy niedokrwistości poprzez różne mechanizmy¹⁴. Hepcydyna prawdopodobnie odgrywa istotną rolę w wysokim odsetku niedokrwistości w niewydolności serca¹⁴. W obecności niedokrwistości serce przechodzi przebudowę, a zarówno układ współczulny, jak i układ renina-angiotensyna-aldosteron przyczyniają się do tego zjawiska¹⁵. Sama niewydolność mięśnia sercowego, poprzez wydzielanie cytokin takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), może z kolei pogorszyć niedokrwistość, zamykając błędne koło z niezwykle negatywnymi rezultatami¹⁵.