Patogeneza niedokrwistości z niedoboru żelaza – mechanizmy molekularne

Niedokrwistość z niedoboru żelaza jest najczęstszą formą niedokrwistości na świecie, dotykającą około 30% populacji¹. Jej patogeneza jest złożonym procesem, który rozwija się etapowo w miarę pogłębiania się niedoboru żelaza w organizmie. Zrozumienie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw tego procesu jest kluczowe dla skutecznego rozpoznawania i leczenia tej formy niedokrwistości.

Homeostaza żelaza w organizmie

Żelazo jest pierwiastkiem niezbędnym dla wszystkich żywych organizmów, ponieważ uczestniczy w licznych procesach metabolicznych, w tym w transporcie tlenu, syntezie DNA i transporcie elektronów². Równowaga żelaza w organizmie jest ściśle regulowana, aby zapewnić wystarczającą absorpcję tego pierwiastka w celu skompensowania strat żelaza z organizmu². Całkowita zawartość żelaza w organizmie zdrowego mężczyzny wynosi około 3,5-4,5 mg/kg masy ciała (około 4 g żelaza), ale jest niższa u kobiet przed menopauzą z powodu mniejszej masy ciała i niedoboru żelaza magazynowanego spowodowanego stratami związanymi z miesiączkowaniem³.

Żelazo w organizmie jest rozprowadzone między pulę metabolicznie aktywną a zapasy magazynowe. Codziennie około 30 mg żelaza jest wykorzystywane do produkcji nowej hemoglobiny, podczas gdy codzienne straty żelaza wynoszą około 1 mg⁴. U kobiet miesiączkowanie i poród zwiększają straty żelaza do około 1,5 mg dziennie⁴. Ta precyzyjna równowaga może zostać zaburzona przez różne czynniki prowadzące do rozwoju niedoboru żelaza.

Mechanizmy wchłaniania żelaza

Wchłanianie żelaza w proksymalnej części jelita cienkiego odbywa się trzema odrębnymi szlakami: szlakiem hemowym oraz dwoma różnymi szlakami dla żelaza żelazowego i żelazistego⁵. Żelazo żelaziste wykorzystuje inny szlak wnikania do komórek niż żelazo żelazowe⁵. Żelazo pokarmowe występuje w dwóch formach: hemowym i niehemowym⁶. Związki takie jak fitany, szczawiany, polifenole i taniny, które znajdują się w roślinach, zmniejszają wchłanianie żelaza niehemowego, podobnie jak niektóre leki, na przykład inhibitory pompy protonowej⁶.

Kluczową rolę w regulacji homeostazy żelaza odgrywa hepcydyna – peptydowy hormon wątrobowy, który kontroluje ferroportynę, jedyny eksporter żelaza, poprzez promowanie jej endocytozy⁶. Hepcydyna zwiększa się w obecności stanu zapalnego, co następnie promuje degradację ferroportyny i w konsekwencji upośledza eksport komórkowego żelaza do osocza⁶. Ten mechanizm jest szczególnie istotny w patogenezie niedokrwistości zapalnej, gdzie mimo prawidłowych zapasów żelaza, jego dostępność dla erytropoezy jest ograniczona.

Etapy rozwoju niedoboru żelaza

Niedobór żelaza rozwija się etapowo. W pierwszym etapie zapotrzebowanie na żelazo przewyższa jego podaż, powodując stopniowe wyczerpywanie zapasów żelaza w szpiku kostnym³. W miarę zmniejszania się zapasów absorpcja żelaza pokarmowego zwiększa się kompensacyjnie³. W późniejszych etapach niedobór upośledza syntezę erytrocytów, ostatecznie powodując niedokrwistość³.

Mechanizm patogenetyczny niedokrwistości z niedoboru żelaza obejmuje kilka kluczowych procesów. Po pierwsze, niskie zapasy żelaza prowadzą do nierównowagi między popytem a podażą⁷. Po drugie, wyczerpywanie zapasów żelaza następuje szybciej niż ich uzupełnianie, połączone ze zwiększonym zapotrzebowaniem organizmu na żelazo⁷. Po trzecie, dostawa żelaza do szpiku kostnego w celu wykorzystania w produkcji erytrocytów jest upośledzona⁷. Wreszcie, nawet gdy żelazo jest dostarczane, jego wykorzystanie w szpiku kostnym do produkcji erytrocytów jest zaburzone⁷.

Molekularne mechanizmy zaburzeń erytropoezy

Gdy saturacja transferyny spada poniżej 15%, dostawa żelaza do szpiku kostnego staje się niewystarczająca do zaspokojenia podstawowych potrzeb produkcji hemoglobiny⁴. W konsekwencji wzrasta poziom protoporfiryny erytrocytowej, a każdy erytrocyt zawiera mniej hemoglobiny, co skutkuje powstawaniem mikrocytowych i hipochromicznych krwinek⁴. Zmniejszenie transportu żelaza do szpiku kostnego powoduje produkcję erytrocytów ubogich w żelazo (zawartość hemoglobiny w erytrocytach jest zmniejszona)⁷. Małe komórki ubogie w hemoglobinę wchodzą do krążenia, zastępując normalne erytrocyty⁷.

Poważny i długotrwały niedobór żelaza może również powodować dysfunkcję enzymów komórkowych zawierających żelazo⁸. Żelazo reguluje mechanizmy efektorowe układu immunologicznego, aktywność cytokin, wytwarzanie tlenku azotu i proliferację limfocytów T⁷. Nabyta niedokrwistość z niedoboru żelaza może być odpowiedzią organizmu na patogen, ponieważ wiele patogenów wymaga żelaza do przetrwania⁷.

Przyczyny niedoboru żelaza

Utrata krwi jest główną przyczyną niedoboru żelaza. U mężczyzn i kobiet po menopauzie najczęstszą przyczyną utraty krwi jest przewlekły utajony krwotok, zazwyczaj z przewodu pokarmowego (na przykład z powodu choroby wrzodowej, nowotworów złośliwych, hemoroidów lub ektazji naczyniowych)⁸. Zwiększone zapotrzebowanie na żelazo może przyczyniać się do niedoboru żelaza. Od urodzenia do 2. roku życia oraz w okresie dojrzewania, kiedy szybki wzrost wymaga dużego spożycia żelaza, żelazo pokarmowe często jest niewystarczające⁸.

Zmniejszona absorpcja żelaza może wynikać z gastrektomii lub zespołów złego wchłaniania, takich jak celiakia, zanikowe zapalenie żołądka, zakażenie Helicobacter pylori, bezkwasowość, zespół krótkiego jelita i rzadko IRIDA (niedokrwistość z niedoboru żelaza oporna na leczenie żelazem)⁸. IRIDA to dziedziczne zaburzenie charakteryzujące się niedokrwistością z niedoboru żelaza, która zazwyczaj nie reaguje na doustne suplementy żelaza i może reagować tylko częściowo na terapię żelazem pozajelitowym⁹. IRIDA wynika z wariantów genu TMPRSS6, które prowadzą do niezahamowanej produkcji hepcydyny⁹.

Rola Helicobacter pylori w patogenezie

Zakażenie Helicobacter pylori może prowadzić do niedoboru żelaza lub niedokrwistości z niedoboru żelaza, szczególnie u niektórych populacji dzieci i młodzieży¹⁰. Mechanizmy leżące u podstaw niedokrwistości związanej z H. pylori pozostają słabo poznane¹¹. Niedokrwistość może być bezpośrednio spowodowana utratą krwi z powodu uszkodzenia błony śluzowej wywołanego przez H. pylori oraz zmian żołądkowo-dwunastniczych, takich jak nadżerki i owrzodzenia¹¹.

Upośledzona absorpcja żelaza z powodu zmniejszonej kwasowości żołądkowej i stężenia kwasu askorbinowego, które są związane z zapaleniem żołądka wywołanym przez H. pylori, a w szczególności z zanikowym zapaleniem żołądka, są sugerowane jako ważne czynniki patogenetyczne niedokrwistości związanej z H. pylori u dorosłych¹¹. Hepcydyna odgrywa kluczową rolę jako mediator hipoferremii obserwowanej i związanej ze stanem zapalnym¹¹. Ostatnio wysunięto hipotezę, że konkurencja między H. pylori a człowiekiem o dostępność żelaza może prowadzić do niedokrwistości z niedoboru żelaza¹².

Konsekwencje molekularne niedoboru żelaza

Niedobór żelaza wpływa na organizm na poziomie molekularnym poprzez zaburzenia funkcji enzymów zawierających żelazo. Prowadzi to nie tylko do niedokrwistości, ale także do szeregu innych objawów, w tym zaburzeń funkcji mięśni, nieprawidłowości metabolizmu mięśniowego, zaburzeń behawioralnych oraz upośledzenia rozwoju neurologicznego u niemowląt i wyników szkolnych u starszych dzieci⁴. Czasami mogą wystąpić bóle neuralgiczne, zaburzenia naczynioruchowe lub drętwienie i mrowienie⁴.

Makrofagi siateczkowo-śródbłonkowe odgrywają główną rolę w recyklingu żelaza powstającego z degradacji hemoglobiny ze starzejących się erytrocytów¹³. Pochłaniają one czerwone krwinki i uwalniają żelazo wewnątrz komórki za pomocą oksygenazy hemowej¹³. Białkiem transportującym żelazo do osocza jest ferroportyna¹³. Funkcja hepcydyny polega na blokowaniu ferroportyny, zapobieganiu absorpcji żelaza z enterocytów oraz zapobieganiu eksportowi żelaza z makrofagów¹³. Zwiększa się w stanie zapalnym i prowadzi do zmniejszenia stężenia żelaza w surowicy, niedokrwistości mikrocytowej oraz niepełnej odpowiedzi na terapię żelazem¹³.