Nowoczesne leki w terapii nefropatii cukrzycowej – przełom w leczeniu

Ostatnie dekady przyniosły rewolucję w farmakoterapii nefropatii cukrzycowej. Po dwudziestu latach, gdy jedyną opcją terapeutyczną było blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron za pomocą inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny, pojawiły się nowe klasy leków¹. Znaczące postępy w terapeutykach obejmują inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1) oraz niesteroidowy antagonista receptorów mineralokortykoidów finerenon².

Inhibitory SGLT2 – nowa era w ochronie nerek

Inhibitory SGLT2 są obecnie szeroko stosowanymi lekami przeciwcukrzycowymi w cukrzycy typu 2, które działają poprzez zwiększenie wydalania cukru z moczem u osób z prawidłową funkcją nerek³. Do tej grupy należą kanagliflozyna, empagliflozyna i dapagliflozyna. U osób z obniżoną funkcją nerek powinny być stosowane, ponieważ zmniejszają ryzyko pogorszenia choroby nerek i ryzyko rozwoju niewydolności serca⁴.

Badanie CREDENCE z 2019 roku wykazało skuteczność inhibitora SGLT2 przeciwko nefropatii cukrzycowej, dodając nową opcję leczenia⁵. Inhibitory SGLT2 są zatwierdzone przez FDA do pomocy w obniżaniu poziomu cukru we krwi u dorosłych z cukrzycą typu 2 i osób z chorobą nerek z eGFR tak niskim jak 20 (stadium 4 CKD)⁶.

Inhibitory SGLT2 są skuteczne dla pacjentów z albuminą w moczu z cukrzycą typu 2 lub bez niej, spowalniając postęp choroby nerek, zmniejszając hospitalizacje z powodu niewydolności serca, obniżając ryzyko niewydolności nerek oraz redukując ryzyko śmierci⁷. Zalety inhibitorów SGLT2 w leczeniu nefropatii cukrzycowej obejmują ich skuteczność w połączeniu z inhibitorami RAS oraz zdolność do leczenia choroby niezależnie od działania hipoglikemicznego⁸.

Finerenon – niesteroidowy antagonista receptorów mineralokortykoidów

Finerenon został zatwierdzony przez FDA w lipcu 2021 roku w celu zmniejszenia szans na trwały spadek eGFR, schyłkową chorobę nerek, śmierć sercowo-naczyniową, niezakończony zawałem serca i hospitalizację z powodu niewydolności serca u dorosłych z przewlekłą chorobą nerek związaną z cukrzycą typu 2⁹.

Finerenon to niesteroidowy MRA o większej selektywności i powinowactwie do receptorów aldosteronu w porównaniu z steroidowymi MRA, zapewniając wyższą skuteczność i mniejsze ryzyko hiperkalemii¹⁰. Jest zatwierdzony przez FDA dla osób z chorobą nerek związaną z cukrzycą typu 2, które mają eGFR powyżej 25 i stosunek albumina-kreatynina w moczu powyżej 30⁷.

Może poprawiać wyniki nerkowe i sercowe poprzez zapobieganie fibrozie lub bliznowaceniu nerek⁷. Według FDA finerenon jest skuteczny w zmniejszaniu ryzyka spadku funkcji nerek, niewydolności nerek oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca⁷. Finerenon to mile widziane uzupełnienie naszego arsenału, obiecujące takie same korzyści jak steroidowe MRA, ale z mniejszymi skutkami ubocznymi¹¹.

Agoniści receptora GLP-1

Agoniści receptora GLP-1 to wysoce skuteczne leki przeciwcukrzycowe z korzyściami w postaci umiarkowanej do znacznej utraty masy ciała, a ich stosowanie poprawia wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe¹². GLP-1 wykazał również liczne działania ochronne dla nerek, w tym hamowanie działania prozapalnego angiotensyny II oraz hamowanie stresu oksydacyjnego i albuminurii¹¹.

Agoniści GLP-1 mają zdolność do łagodzenia albuminurii, kłębuszkowej hiperfiltracji, przerostów kłębuszków i rozszerzenia macierzy śródmiąższowej w modelach zwierzęcych¹¹. Leki związane z inkretynami wykazały działanie nefroprotekcyjne w kilku badaniach klinicznych, przy czym badania, których głównym celem są wyniki nerkowe, są nadal w toku⁵.

Mechanizmy działania nowych leków

Jeśli chodzi o ochronę nerek, wszystkie 3 niedawno zatwierdzone klasy leków celują w stan zapalny i włóknienie w nerce¹⁴. Inhibitory SGLT2 i agoniści GLP1-RA leczą również nieprawidłowości metaboliczne nefropatii cukrzycowej, podczas gdy inhibitory SGLT2 i niesteroidowy MRA finerenon celują również w nieprawidłowości hemodynamiczne¹⁴.

SGLT2 w proksymalnej cewce części S1 jest jednym z kluczowych czynników hiperglikemii i kłębuszkowej hiperfiltracji i może prowadzić do postępu nefropatii cukrzycowej¹⁵. Nowa klasa doustnych leków hipoglikemicznych, inhibitory SGLT2, jest szczególnie obiecująca w początkowych fazach nefropatii i jest zdolna do tłumienia cukrzycowej hiperfiltracji niezależnie od ich wpływu na poziomy glukozy¹⁵.

Strategia czterech filarów w leczeniu

Biorąc pod uwagę wczesne dowody na dodatkowe korzyści przy stosowaniu terapii kierowanej wytycznymi w kombinacji, zaproponowano strategię czterech filarów w celu maksymalizacji redukcji ryzyka u pacjentów ze stanami kardionerek-metabolicznymi¹⁴. Inicjowanie, optymalizacja i utrzymywanie opartej na dowodach farmakoterapii przy użyciu kombinacji terapeutycznej inhibitor RAS + inhibitor SGLT2/agonista GLP1 + niesteroidowy MRA + statyna może znacząco poprawić wyniki u pacjentów z nefropatią cukrzycową¹⁰.

Przyszłość terapii farmakologicznej

Trwają obecnie badania nad nowymi i istniejącymi lekami do leczenia pacjentów z cukrzycą typu 1. W przypadku pacjentów z cukrzycą typu 2 badania analizują ryzyko i korzyści równoczesnego, a nie sekwencyjnego stosowania tych i innych leków¹⁶. Nowe leki, takie jak inhibitory zaawansowanych produktów glikacji (AGE) i inhibitory receptorów aldosteronu, mogą być skuteczne w leczeniu nefropatii cukrzycowej⁵.

Te rozszerzone opcje terapeutyczne zapoczątkowały nową erę zarządzania nefropatią cukrzycową, umożliwiając korzyści sercowo-naczyniowe, nerkowe i przeżyciowe¹¹. Przyszłość leczenia nefropatii cukrzycowej ma potencjał do włączenia bardziej spersonalizowanego podejścia, gdzie każdy pacjent może mieć dostosowany schemat leczenia oparty na jego profilu genetycznym i biomarkerów¹¹.