Patogeneza oligostawowego i wielostawowego JIA – mechanizmy autoimmunologiczne

Oligostawowe i wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów są rozumiane jako choroby autoimmunologiczne obejmujące główną nieprawidłowość układu immunologicznego nabytego, szczególnie komórek T, ale z pojawiającymi się dowodami na składnik dysfunkcji układu immunologicznego wrodzonego¹. Proces ten jest napędzany przez antygen i mediowany przez limfocyty, obejmuje zarówno niewłaściwe generowanie zapalenia, jak i brak normalnej równowagi przeciwzapalnej¹.

Pierwsze dwa typy JIA (oligostawowe i wielostawowe) są uważane za zaburzenia zapalne mediowane przez komórki T helper 1 (Th1), głównie na podstawie obfitości aktywowanych komórek Th1 w zapalonym błonie maziowej i patogenetycznej roli cytokin prozapalnych, które są głównie produkowane przez monocyty stymulowane przez komórki Th1².

Mechanizmy aktywacji autoimmunologicznej

Nieznane autoantygeny w tkance stawowej aktywują autoreaktywne komórki T (komórki T helper, Th1 i Th17), które produkują cytokiny prozapalne, mianowicie IFN-γ i IL-17¹. Duże liczby autoreaktywnych komórek T można znaleźć w zapalonym stawie, skupione wokół komórek prezentujących antygen¹.

Komórki T specyficzne dla antygenu wydają się odgrywać centralną rolę w patogenezie podtypów zapalenia stawów w ramach JIA³. Badania ekspresji receptora komórek T potwierdzają rekrutację limfocytów T specyficznych dla błony maziowej antygenów nieswojskich⁴.

Dysregulacja komórek regulatorowych

Jednocześnie regulatorowe komórki T (CD4+ i CD25+) wydają się być hamowane przez środowisko czynników zapalnych; TNF i IL-6, na przykład, hamują ich aktywność⁵. Komórki Treg normalnie funkcjonują w celu utrzymania immunologicznej tolerancji własnej i negatywnej kontroli zarówno w fizjologicznych, jak i patologicznych odpowiedziach immunologicznych⁵.

W JIA ich funkcja wydaje się być zahamowana, a równowaga zapalna zostaje zaburzona na korzyść zapalenia⁵. Złożona równowaga między mediatorami pro- i przeciwzapalnymi w zapalonym stawie określa progresję i wynik choroby⁵.

Rola komórek B i odpowiedzi humoralnej

Przewlekłe zapalenie błony maziowej charakteryzuje się infiltracją i ekspansją limfocytów B⁴. Niektóre dobrze ustalone badania wskazują na związek z komórkami B i autoprzeciwciałami w patogenezie JIA, jednak mechanizmy te są nieznane⁶.

Dowody z literatury sugerują, że komórki B mogą odgrywać istotną rolę w patogenezie JIA⁷. Badania wykazały, że dzieci z rozszerzonym oligostawowym i wielostawowym JIA mają zmiany w podgrupach komórek B i T pęcherzykowych we krwi obwodowej oraz profil cytokin podtrzymujący aktywację komórek B⁷.

Cytokiny i mediatory zapalne

TNF-α i IL-1 produkowane przez aktywowane monocyty, makrofagi i fibroblasty błony maziowej prawdopodobnie odgrywają główne role w patogenezie JIA³. IL-17 indukuje cytokiny prozapalne i metaloproteinazy macierzy, prowadząc do uszkodzenia stawów w oligoarticular, polyarthritis i zapaleniu stawów łuszczycowym⁸.

Zaburzenie równowagi regulatorowych komórek T, Th1 (komórki T wydzielające interferon-gamma) i Th17 (komórki T wydzielające interleukinę-17) odporności nabytej jest cechą większości podtypów JIA⁸. Te zaburzone równowagi immunologiczne powodują zwiększoną produkcję cytokin prozapalnych, takich jak IL-17, i następne uszkodzenie stawów z powodu ekspresji MMP i IL-6 przez synoviocyty⁹.

Związki genetyczne i HLA

Najbardziej dobrze ustalone czynniki genetyczne dla JIA to geny HLA³. Istnieją związki HLA dla każdego podtypu JIA, najsilniejsze u dzieci z chorobą oligostawową¹⁰. Markery HLA: DR4 związane z wielostawowym; DR8, DR5, DR2.1 związane z pauciarticular¹¹.

Badania asocjacji całego genomu zidentyfikowały wiele polimorfizmów pojedynczych nukleotydów związanych z oligostawowym i RF-ujemnym wielostawowym JIA, prawdopodobnie w unikalny sposób przyczyniających się do ich patogenezy¹². Ponadto opisano liczne związki między specyficznymi allelami HLA a klinicznymi podtypami JIA¹³.

Mechanizmy uszkodzenia stawów

Inwazja makrofagów i komórek T jest związana z uwalnianiem cytokin, które wywołują proliferację synoviocytów⁴. Badanie wykazało, że błona maziowa zawiera kwas rybonukleinowy (mRNA) dla naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka i angiopoetyny 1, a także dla ich receptorów, sugerując, że indukcja angiogenezy przez produkty infiltracji limfocytowej może być zaangażowana w utrzymywanie choroby⁴.

Jeśli nie będą właściwie leczone, zapalenie stawów może spowodować uszkodzenie stawów poprzez dwa główne mechanizmy: błona maziowa staje się bardzo gruba, stając się gąbczasta (z tworzeniem tego, co jest znane jako pannus maziowy) i poprzez uwalnianie różnych substancji, które prowokują uszkodzenie i utratę chrząstki stawowej i kości¹⁴.

Rola neutrofili w patogenezie

Nowe dane sugerują ważną rolę neutrofili w patogenezie JIA¹⁵. Dysregulacja immunologiczna jest głównym czynnikiem napędzającym patogenezę JIA, a pułapki zewnątrzkomórkowe neutrofili (NET) pojawiają się jako czynniki przyczyniające się do progresji choroby¹⁶.

Zamiast być „niższego rzędu” od domniemanych zdarzeń patologicznych w JIA, neutrofile są prawdopodobnie w samym centrum¹⁵. Nowe dane z wielu laboratoriów, wykorzystujące techniki tak różnorodne jak genomika, modelowanie in silico i mikroskopia jednokomórkowa, wszystkie sugerują, że przeoczyliśmy krytyczną rolę, jaką neutrofile mogą odgrywać w patogenezie JIA¹⁵.

Znaczenie terapeutyczne różnicowania patogenetycznego

Skuteczność terapii przeciwzapalnych, takich jak anakinra, MRA, talidomid (silny supressor funkcji neutrofili), a także terapii hamującej komórki T (abatacept, cyklosporyna) sugeruje, że zniekształcona komunikacja między wrodzoną a nabytą odpornością jest krytycznym elementem w patogenezie JIA¹⁷. Te dane tłumaczą obserwowane zjawiska niewyjaśnione przez hipotezy skoncentrowane na komórkach T (np. stosowalność białek S100 jako biomarkerów odpowiedzi)¹⁷.