Procesy zapalne i autoimmunologiczne w kardiomiopatii rozstrzeniowej

Procesy zapalne i autoimmunologiczne stanowią istotny element patogenezy kardiomiopatii rozstrzeniowej, często następując po infekcjach wirusowych lub rozwijając się jako pierwotne zaburzenia immunologiczne. Zapalenie może odgrywać znaczącą rolę w patofizjologii kardiomiopatii rozstrzeniowej, co zostało potwierdzone przez liczne badania wykazujące wzrost różnych mediatorów zapalnych w tej chorobie¹.

Mediatory zapalne w kardiomiopatii rozstrzeniowej

Wśród mediatorów zapalnych szczególnie istotną rolę odgrywają czynnik martwicy nowotworów (TNF) oraz interleukina (IL) 1β¹. TNF wywiera negatywny inotropowy toksyczny wpływ na mięsień sercowy, który jest bezpośrednio związany z niekorzystną przebudową komorową w kardiomiopatii rozstrzeniowej¹. Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) jest zaangażowany we wszystkie formy uszkodzenia serca i w kardiomiopatiach jest związany z progresywnym pogorszeniem funkcji komorowej, chociaż pełny mechanizm jego działania jest słabo poznany².

Podwyższone poziomy kilku interleukin zostały stwierdzone u pacjentów z dysfunkcją lewej komory². Interleukina (IL)-1β wykazuje właściwości obniżające funkcję mięśnia sercowego². W patogenezie kardiomiopatii rozstrzeniowej obserwuje się również nierównowagę między cytokinami prozapalnymi, takimi jak czynnik martwicy nowotworów (TNF) lub interleukiny IL-6 i IL-17, a cytokinami przeciwzapalnymi, takimi jak transformujący czynnik wzrostu (TGF) lub interferon (IFN)³.

Wirusowe zapalenie mięśnia sercowego

U niektórych pacjentów kardiomiopatia rozstrzeniowa prawdopodobnie rozpoczyna się od ostrego zapalenia mięśnia sercowego (prawdopodobnie wirusowego w większości przypadków), po którym następuje zmienna faza utajona, faza z rozlaną martwicą kardiomiocytów (z powodu reakcji autoimmunologicznej przeciwko kardiomiocytom zmienionym przez wirus) oraz przewlekłe włóknienie⁴.

Więcej niż 20 wirusów może powodować kardiomiopatię rozstrzeniową; w strefach umiarkowanych najczęstszy jest wirus Coxsackie B⁴. Wirusy, szczególnie te należące do grupy pikornowirusów, takie jak Cox B, A i echovirusy, są znane z powodowania zapalenia mięśnia sercowego⁵. Niektórzy pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego rozwijają następnie kardiomiopatię⁵.

Dokładny mechanizm uszkodzenia mięśnia sercowego w wirusowej kardiomiopatii jest kontrowersyjny². Kilka mechanizmów zostało zaproponowanych na podstawie modeli zwierzęcych². Wirusy wpływają na kardiomiocyty poprzez bezpośrednie działanie cytotoksyczne oraz poprzez niszczenie włókien mięśniowych za pośrednictwem komórek (limfocyty T pomocnicze)².

Reakcje autoimmunologiczne

Proces autoimmunologiczny rozwija się następująco: różne antygeny uwalniane z uszkodzonych kardiomiocytów są prezentowane na kompleksie zgodności tkankowej klasy II, który jest wyrażany w komórkach prezentujących antygen, co prowadzi do aktywacji zarówno odporności komórkowej (Th1), jak i humoralnej (Th2)⁶. Ta reakcja wynika z odpowiedzi autoimmunologicznej, ponieważ nie można wykazać obecności wirusów na tym etapie, a także dlatego, że badanie histologiczne wykazuje zmiany zgodne z odpowiedzią immunologiczną, tj. makrofagi i limfocyty T⁵.

Bardzo prawdopodobne jest również, że kilka przypadków „idiopatycznej” kardiomiopatii ma etiologię wirusową⁵. Obecna teoria dotycząca patogenezy zapalnej kardiomiopatii rozstrzeniowej stwierdza, że choroba jest następstwem nieadekwatnej (zbyt słabej lub zbyt silnej) reakcji układu immunologicznego gospodarza skierowanej przeciwko czynnikowi drobnoustrojowemu³.

Przeciwciała przeciwmięśniowe

W surowicy pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową wykrywane są różne przeciwciała przeciwmięśniowe, a najnowsze odkrycia sugerują, że przynajmniej niektóre z nich są bezpośrednio związane z patofizjologią kardiomiopatii rozstrzeniowej⁶.

Przeciwciała przeciwko receptorom β1-adrenergicznym

Autoprzeciwiało skierowane przeciwko receptorowi β1-adrenergicznemu jest związane z trwałym uszkodzeniem mięśnia sercowego prowadzącym do kardiomiopatii rozstrzeniowej i stanowi podłoże dla śmiertelnych arytmii komorowych⁷. Przeciwciała przeciwko receptorowi beta1-adrenergicznemu (beta1AR), które są wykrywane u znacznej liczby pacjentów z „idiopatyczną” kardiomiopatią rozstrzeniową, mogą zwiększać stężenie wewnątrzkomórkowego cAMP i wewnątrzkomórkowego Ca2+, co często prowadzi do przejściowej hiperakcywności serca, a następnie do obniżonej funkcji serca i niewydolności serca⁸.

Inne przeciwciała funkcjonalne

Przeciwciało przeciwko receptorowi muskarynowemu M2 jest związane z migotaniem przedsionków⁷. Przeciwciało skierowane przeciwko Na-K-ATPazie jest ściśle związane z nagłą śmiercią sercową wynikającą ze śmiertelnych arytmii komorowych⁷. Autoprzeciwiało przeciwko troponinie I zwiększa prąd wapniowy typu L i jest związane z uszkodzeniem mięśnia sercowego⁷.

Przeciwciała przeciwko α- i β-łańcuchom ciężkim miozyny sercowej zostały zidentyfikowane jako główne autoantygeny w kardiomiopatii rozstrzeniowej⁹. Autoimmunizacja w idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej charakteryzuje się obecnością przeciwciał przeciwko receptorowi β1-adrenergicznemu z pozytywnym działaniem chronotropowym⁹.

Rola układu neurohormonalnego

Aktywacja neurohumoralna obejmuje stymulację układu nerwowego adrenergicznego i układu renina-angiotensyna-aldosteron¹⁰. Centralnym elementem zespołu niewydolności serca u psów z kardiomiopatią rozstrzeniową jest aktywacja układu neurohumoralnego i zapalenie za pośrednictwem odporności¹¹. Podobne mechanizmy prawdopodobnie działają również u ludzi.

Mikrośrodowisko zapalne

Badanie histologiczne mięśnia sercowego typowo pokazuje niespecyficzne zmiany włóknienia i przerostu¹². Ujawnia również uszkodzenie mięśnia sercowego z wyraźnym naciekiem komórek zapalnych¹². Pacjenci z kardiomiopatią rozstrzeniową wykazują apoptozę kardiomiocytów i zwiększoną przestrzeń międzykomórkową wypełnioną tkanką ziarninową składającą się z makrofagów, komórek śródbłonka i fibroblastów¹³.

Włóknienie serca, charakteryzujące się akumulacją kolagenu po śmierci kardiomiocytów, występuje wcześnie w progresji kardiomiopatii rozstrzeniowej, zwiększając sztywność serca, zmniejszając wydajność mięśnia sercowego i zwiększając ryzyko niewydolności serca, nagłej śmierci sercowej i złośliwych arytmii¹³.

Czynniki genetyczne w podatności na infekcje

Z drugiej strony, czynniki genetyczne są również zaangażowane w podatność na infekcje wirusowe i aberracje nabytej odporności, w tym prezentację antygenów i produkcję autoprzeciwciał⁷. To wskazuje na złożone interakcje między predyspozycjami genetycznymi a nabytymi czynnikami zapalnymi w rozwoju kardiomiopatii rozstrzeniowej.

Podsumowując, nabyte czynniki są dominującymi przyczynami kardiomiopatii rozstrzeniowej, chociaż te dwa czynniki predysponujące są również powiązane z nieprawidłowościami genetycznymi⁷. To podkreśla znaczenie kompleksowego podejścia do zrozumienia patogenezy tej choroby, uwzględniającego zarówno aspekty genetyczne, jak i immunologiczne.