Czynniki genetyczne w etiologii nowotworów – dziedziczność i mutacje

Nowotwór jest zasadniczo chorobą genetyczną, spowodowaną zmianami w genach kontrolujących sposób funkcjonowania komórek, szczególnie jak rosną i się dzielą¹. Zmiany genetyczne przyczyniające się do nowotworów mają tendencję do wpływania na trzy główne typy genów: protoonkogeny, geny supresorowe guza oraz geny naprawy DNA². Wszystkie nowotwory mają jakiś typ zmian genetycznych, przy czym ponad 90% nowotworów wykazuje pewien typ zmian genetycznych³⁴.

Podstawowe mechanizmy genetyczne nowotworów

Podstawową nieprawidłowością prowadzącą do rozwoju nowotworów jest ciągła, nieregulowana proliferacja komórek nowotworowych⁵. Uogólniona utrata kontroli wzrostu wykazywana przez komórki nowotworowe jest wynikiem nagromadzonych nieprawidłowości w wielu systemach regulacyjnych komórki⁵. DNA wewnątrz komórki jest zapakowane w dużą liczbę pojedynczych genów, z których każdy zawiera zestaw instrukcji mówiących komórce, jakie funkcje ma wykonywać, jak również jak rosnąć i się dzielić⁶.

Błędy w instrukcjach mogą spowodować, że komórka przestanie wykonywać swoją normalną funkcję i może pozwolić komórce stać się nowotworową⁶. Mutacje genów mogą występować z kilku powodów – większość mutacji genów występuje po urodzeniu i nie są dziedziczone⁶. Szereg sił może powodować mutacje genów, takich jak palenie, promieniowanie, wirusy, substancje chemiczne wywołujące nowotwory (karcinogeny), otyłość, hormony, przewlekły stan zapalny i brak ćwiczeń⁶.

Trzy główne typy genów nowotworowych

Protoonkogeny są zaangażowane w normalny wzrost i podział komórek². Te geny kontrolują normalny wzrost komórek⁷. Naukowcy często opisują onkogeny jako podobne do „przełącznika” nowotworowego, który większość ludzi ma w swoich ciałach⁸. Nie wiadomo, co „przerzuca przełącznik”, aby te onkogeny nagle stały się niezdolne do kontrolowania normalnego wzrostu komórek i pozwalały nieprawidłowym komórkom nowotworowym zacząć rosnąć⁸. Gdy te geny stają się zmutowane lub mają zbyt wiele kopii w komórce, komórka rośnie poza kontrolą⁷.

Geny supresorowe guza są również zaangażowane w kontrolowanie wzrostu i podziału komórek². Te geny są w stanie rozpoznawać nieprawidłowy wzrost i reprodukcję uszkodzonych komórek lub komórek nowotworowych i mogą przerwać ich reprodukcję do czasu naprawienia defektu⁷. Jeśli geny supresorowe guza nie działają prawidłowo, mutacja może nie zostać wykryta i naprawiona⁸⁹. Nowotwór może zacząć się rozwijać⁸⁹.

Geny naprawy DNA są zaangażowane w naprawianie uszkodzonego DNA². Te geny pomagają rozpoznawać błędy podczas kopiowania DNA w celu wytworzenia nowej komórki⁷. Jeśli DNA nie „pasuje” idealnie, te geny naprawiają niedopasowanie i poprawiają błąd¹⁰. Jeśli te geny nie działają prawidłowo, błędy w DNA mogą zostać przesłane do nowych komórek⁹¹⁰. To powoduje, że stają się uszkodzone⁹¹⁰. Może to skutkować mutacją prowadzącą do nowotworów⁹¹⁰.

Dziedziczne zespoły nowotworowe

Chociaż istnieje ponad 50 możliwych do zidentyfikowania dziedzicznych form nowotworów, mniej niż 0,3% populacji to nosiciele mutacji genetycznej związanej z nowotworem, a te stanowią mniej niż 3-10% wszystkich przypadków nowotworów¹¹. Zdecydowana większość nowotworów to nowotwory niedzielziczne („sporadyczne nowotwory”)¹¹. Nowotwory dziedziczne są głównie spowodowane przez dziedziczną wadę genetyczną¹¹.

Wiele przypadków zespołów nowotworowych jest spowodowanych przez mutacje w genach supresorowych guza, które regulują wzrost komórek¹¹. Inne częste mutacje zmieniają funkcję genów naprawy DNA, onkogenów i genów zaangażowanych w produkcję naczyń krwionośnych¹¹. W niektórych przypadkach mutacje genów wywołujące nowotwory mogą być dziedziczone od rodziców i zwiększać ryzyko rozwoju nowotworu w ciągu życia¹². Rak piersi i jelita grubego to typy nowotworów, które mogą być genetycznie dziedziczone¹²¹³.

Proces akumulacji mutacji

Często liczba komórek w dowolnych naszych tkankach ciała jest ściśle kontrolowana, tak aby nowe komórki były wytwarzane dla normalnego wzrostu i rozwoju¹⁰. Zastępują również umierające komórki¹⁰. Nowotwór to utrata tej równowagi z powodu zmian genetycznych, które „przechylają szalę” na korzyść nadmiernego wzrostu komórek nowotworowych⁹¹⁰.

Najczęściej zmiany genetyczne wywołujące nowotwory gromadzą się powoli w miarę starzenia się osoby, prowadząc do wyższego ryzyka nowotworów w późniejszym życiu¹. Kilka urazów musi zostać zadanych DNA lub chromatynie komórki, aby stała się nowotworowa¹⁵. Proces ten wymaga zarówno inicjacji, jak i promocji¹⁵.

Znaczenie genu p53

W komórkach nowotworowych program apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki) jest renderowany niefunkcjonalny po mutacji białka znanego jako p53, co występuje w około połowie wszystkich nowotworów¹⁶. Znaczące przedłużenie życia komórki, czy to poprzez defekty w apoptozie, czy skracanie telomerów, zwiększa szanse, że nagromadzi mutacje w swoim DNA, które przekształcą komórkę¹⁶.

Mutacje, które wywierają największy wpływ w powodowaniu powstawania guza, nazywane są mutacjami kierującymi¹⁶. Dodatkowe mutacje i zmiany w programie genetycznym i epigenetycznym komórki nowotworowej nie pozostają bez konsekwencji¹⁶.

Różnice między nowotworami dziecięcymi a dorosłych

Sporadyczna (występująca przypadkowo) zmiana komórkowa lub mutacja jest zwykle tym, co powoduje nowotwory dziecięce¹⁷¹⁸. U dorosłych typ komórki, która staje się nowotworowa, to zwykle komórka nabłonkowa¹⁷¹⁸. Komórki nabłonkowe wyściełają jamę ciała i pokrywają powierzchnię ciała¹⁷. Nowotwory występują w wyniku ekspozycji środowiskowych na te komórki przez czas¹⁷¹⁸. Z tego powodu nowotwory dorosłych są czasami nazywane nabytymi¹⁷¹⁸.

Nowotwory dziecięce często zaczynają się lub rozpoczynają w komórkach macierzystych¹⁹. To są komórki, które mogą wytwarzać inne typy wyspecjalizowanych komórek potrzebnych organizmowi¹⁹. Przyczyna defektu w komórkach macierzystych może być powiązana z dziedziczną wadą genetyczną lub ekspozycją na wirus lub toksynę⁴²⁰.

Mechanizmy naprawy DNA i ich znaczenie

Jeśli mechanizmy naprawcze komórek są wadliwe, mutacje będą się gromadzić, a uszkodzenia genetyczne, które nie zostały naprawione, będą reprodukowane i przekazywane do wszystkich komórek potomnych za każdym razem, gdy komórka się podzieli¹⁶. Komórki z mutacjami w tych genach mają tendencję do rozwijania dodatkowych mutacji w innych genach i zmian w ich chromosomach, takich jak duplikacje i delecje części chromosomów².

Mutacje, które przekształcają protoonkogeny w onkogeny, mają tendencję do nadmiernego stymulowania wzrostu komórek, utrzymując komórkę aktywną, gdy powinna spoczywać, podczas gdy mutacje w genach supresorowych guza eliminują niezbędne hamulce wzrostu komórek¹⁶. Protoonkogeny, które zachęcają do wzrostu komórek, i geny supresorowe guza, które go hamują, są częstymi celami czynników znanych jako wywołujące nowotwory, w tym substancji chemicznych, wirusów i promieniowania¹⁵.

Praktyczne implikacje wiedzy genetycznej

Odkrycie określonych typów genów, które przyczyniają się do nowotworów, było niezwykle ważnym osiągnięciem dla badań nad nowotworami⁷⁸. Niektóre z tych zmian są dziedziczone, podczas gdy inne zdarzają się przypadkowo lub w wyniku ekspozycji środowiskowych (zwykle przez wiele lat)⁴⁸.

Historia rodzinna niektórych nowotworów może być oznaką możliwego dziedzicznego zespołu nowotworowego²¹. Osoby z określonymi czynnikami ryzyka są bardziej narażone niż inne na rozwój nowotworów²². Ale nawet jeśli osoba ma jeden lub więcej czynników ryzyka, niemożliwe jest dokładne określenie, w jakim stopniu te czynniki mogą przyczyniać się do rozwoju nowotworów w późniejszym życiu²².