Komórkowe mechanizmy patogenezy choroby Hashimoto

Komórkowe mechanizmy patogenezy choroby Hashimoto stanowią kluczowy element w rozwoju tego autoimmunologicznego schorzenia tarczycy¹. Tradycyjnie uważano, że choroba Hashimoto jest głównie mediowana przez komórkową odpowiedź autoimmunologiczną z silnym naciekiem zapalnym, który prowadzi do zniszczenia i wynikającej z tego niewydolności funkcjonalnej gruczołu tarczowego².

Limfocyty CD4+ i ich podtypy

Limfocyty CD4+ odgrywają centralną rolę w patogenezie choroby Hashimoto, aktywując inne komórki układu odpornościowego, szczególnie makrofagi i limfocyty B, co prowadzi do produkcji autoprzeciwciał³. Różne podtypy limfocytów CD4+, w tym Th1, Th2, Th17 i limfocyty regulatorowe (Treg), pełnią różnorodne funkcje, a ich nierównowaga przyczynia się do patogenezy choroby Hashimoto³.

W chorobie Hashimoto obserwuje się zwiększoną aktywność limfocytów Th1, które promują stan zapalny w tkance tarczycy³. Te komórki wydzielają głównie interferon gamma (IFN-γ) i interleukina-12 (IL-12), które stymulują odpowiedź komórkową i aktywują makrofagi⁴. Limfocyty Th1 wraz z limfocytami Th17 infiltrują tarczycę, powodując przewlekły stan zapalny i ostatecznie śmierć komórek tarczycowych⁴.

Rola limfocytów Th17

Limfocyty Th17, odkryte i opisane po raz pierwszy w 2003 roku, odgrywają kluczową rolę w patogenezie choroby Hashimoto⁵. Te komórki wydzielają interleukina-17 (IL-17), która bezpośrednio promuje odpowiedź zapalną tkanki tarczycy i przyspiesza uszkodzenie tkanki tarczycy⁶. Ich kluczową rolą jest stymulacja komórek związanych z naczyniami (komórki nabłonkowe) lub komórek tkanki łącznej (fibroblasty i makrofagi), które są głównie zaangażowane w powstawanie uszkodzeń tkanek obserwowanych w autoimmunologicznych stanach zapalnych⁵.

W krwi obwodowej i środowisku zapalnym tarczycy u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi tarczycy, szczególnie chorobą Hashimoto, obserwuje się wyższe stężenie limfocytów Th17 i wydzielanych przez nie cytokin⁷. U pacjentów cierpiących na chorobę Hashimoto odkryto również niezwykle wysokie poziomy limfocytów Th17 i związanych z Th17 cytokin prozapalnych zarówno w tkance tarczycy, jak i w krwi obwodowej⁷.

Limfocyty regulatorowe (Treg)

Limfocyty regulatorowe są obecnie dobrze ugruntowane jako mające kluczową rolę w zapobieganiu autoimmunizacji⁸. Zidentyfikowano kilka typów, ogólnie klasyfikowanych jako naturalne lub grasicze Treg (CD4+ CD25+ Foxp3+), o których wcześniej wykazano, że są nieprawidłowe w chorobie Hashimoto, oraz indukowane podtypy Treg, które różnicują się na obwodzie w odpowiedzi na specyficzny antygen⁸.

Limfocyty regulatorowe są kluczowe dla promowania tolerancji immunologicznej i unikania nadmiernych reakcji odpornościowych, jednak w chorobie Hashimoto wykazują obniżoną aktywność³. Zgłoszono zwiększenie limfocytów CD4+CD69+Foxp3+ Treg, ale z obniżoną funkcją w chorobie Hashimoto, a także zmniejszenie zarówno liczby, jak i funkcji komórek Treg typu 1 CD4+CD49+LAG-3+IL-10+⁸.

Nierównowaga Th17/Treg

Znaczący wpływ na postęp chorób autoimmunologicznych tarczycy ma nierównowaga między limfocytami Th17 a Treg, która wydaje się być bardzo ważna w rozwoju choroby⁷. Stosunek Th17/Treg był znacząco wyższy u pacjentów z chorobą Hashimoto w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi⁷.

W normalnych warunkach limfocyty Th1/Th2 i Th17/Treg utrzymują dynamiczną równowagę⁹. Jednak gdy zostanie zaburzona, doprowadzi to do dysfunkcji immunologicznej i uczestnictwa w rozwoju choroby Hashimoto⁹. Limfocyty Th17/Treg są wzajemnie ograniczone w różnicowaniu i wzajemnie antagonistyczne w funkcji⁶.

Limfocyty CD8+ cytotoksyczne

Limfocyty CD8+ stanowią centralny element dysfunkcji immunologicznej leżącej u podstaw patogenezy choroby Hashimoto¹⁰. Te cytotoksyczne komórki infiltrują tkankę tarczycy, powodując stan zapalny i zniszczenie komórek pęcherzykowych¹⁰. Bezpośrednie niszczenie przez limfocyty T komórek tarczycy uważa się za główny mechanizm odpowiedzialny za rozwój niedoczynności tarczycy¹¹.

Cytotoksyczne limfocyty T niszczą komórki docelowe, indukując mechanizm apoptozy¹². Zwiększona apoptoza poprzez szlak Fas-FasL obserwowana jest w komórkach tarczycy, które znajdują się w pobliżu naciekających limfocytów, i mechanizm ten został opisany jako główny mechanizm niszczenia komórek tarczycy w chorobie Hashimoto¹².

Rola limfocytów B

Chociaż choroba Hashimoto jest charakteryzowana jako głównie komórkowa odpowiedź autoimmunologiczna, autoprzeciwciała przeciw peroksydazie tarczycy (TPO) i tyreoglobulinie (Tg) są również kluczowym składnikiem jej patogenezy¹³. Limfocyty B aktywowane w tkance tarczycy wydzielają autoprzeciwciała tarczycowe, które są głównymi czynnikami patogennymi¹⁴.

U pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami tarczycy, w tym chorobą Hashimoto, obserwowano również zmniejszoną liczbę anergicznych limfocytów B specyficznych dla tyreoglobuliny we krwi¹⁵. Rozwój chorób autoimmunologicznych podkreśla również szczególną rolę regulatorowych limfocytów B (Breg), głównie B10, które wykazują zdolność hamowania wzmocnionych odpowiedzi Th1 i Th17 oraz indukowania remisji choroby poprzez produkcję IL-10¹⁵.

Komórki prezentujące antygen

Kluczowym etapem w rozwoju choroby Hashimoto jest gromadzenie się w tarczycy komórek prezentujących antygen (APC) ekspresujących cząsteczki MHC klasy II¹⁶. Infiltracja tarczycy przez APC (w szczególności komórki dendrytyczne i makrofagi) może być wywołana stanem zapalnym wynikającym z infekcji wirusowej lub bakteryjnej lub narażenia komórek tarczycy na toksyny¹⁶.

Na początku choroby główne kompleksy zgodności tkankowej (MHC) klasy II-pozytywne komórki prezentujące antygen (APC), szczególnie komórki dendrytyczne i różne podklasy makrofagów, gromadzą się w tarczycy¹⁷. APC prezentują swoiste autoantigeny tarczycy naiwnym limfocytom T, prowadząc do aktywacji i klonalnej ekspansji tych ostatnich¹⁷.