Przyczyny atrezji przełyku i przetoki tchawiczo-przełykowej

Atrezja przełyku i przetoka tchawiczo-przełykowa to poważne wady wrodzone, które dotykają około 1 na 3500 żywych urodzeń¹. Pomimo intensywnych badań naukowych, mechanizmy prowadzące do powstania tych anomalii pozostają w dużej mierze niewyjaśnione. Obecnie przyjmuje się, że są to schorzenia wieloczynnikowe, w których udział biorą zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe¹².

Nieznana etiologia większości przypadków

W około 90% przypadków atrezji przełyku i przetoki tchawiczo-przełykowej przyczyna pozostaje nieznana¹. Jedynie u 6-10% pacjentów można zdiagnozować określony zespół genetyczny jako przyczynę tych wad¹. Ta znacząca luka w wiedzy medycznej sprawia, że większość rodzin nie otrzymuje konkretnej odpowiedzi na pytanie o przyczyny choroby ich dziecka. Badania wskazują, że patologiczny mechanizm prowadzący do powstania tych wad jest nieznany¹.

Lekarze podkreślają, że te wady nie są spowodowane niczym, co rodzice robili lub nie robili podczas ciąży³⁴. Nie można ich również zapobiec, ponieważ są to wrodzone defekty rozwojowe⁵. Schorzenia te nie są dziedziczne w typowym rozumieniu tego słowa⁶, choć ryzyko nawrotu w przypadku choroby rodzeństwa wynosi około 2%⁷.

Rozwój embryonalny i mechanizm powstawania wad

Aby zrozumieć etiologię tych wad, należy najpierw poznać prawidłowy rozwój przełyku i tchawicy. Podczas normalnego rozwoju płodowego przełyk i tchawica początkowo tworzą jedną rurę, która następnie rozdziela się między 4. a 8. tygodniem ciąży⁸⁹. W tym czasie powstaje ściana, która rozdziela te struktury na dwie odrębne rury – jedną prowadzącą do płuc, a drugą do żołądka¹⁰.

Atrezja przełyku i przetoka tchawiczo-przełykowa powstają, gdy proces ten nie przebiega prawidłowo⁸¹⁰. Jeśli ściana rozdzielająca nie tworzy się odpowiednio, może dojść do powstania różnych wariantów tych wad⁹. Zaburzenia te występują bardzo wcześnie w rozwoju płodowym, co sugeruje, że czynniki odpowiedzialne za ich powstanie działają przed 5. tygodniem ciąży¹¹.

Czynniki genetyczne w etiologii

Chociaż większość przypadków ma nieznaną etiologię, coraz więcej dowodów wskazuje na rolę czynników genetycznych w rozwoju atrezji przełyku i przetoki tchawiczo-przełykowej. Badania rodzin i bliźniąt sugerują, że czynniki genetyczne nie odgrywają głównej roli w większości przypadków¹², jednak istnieją dobrze udokumentowane przypadki, w których czynniki genetyczne są wyraźnie istotne¹³. Zobacz więcej: Czynniki genetyczne w atrezji przełyku i przetoki tchawiczo-przełykowej

Identyfikacja co najmniej trzech odrębnych genów związanych z etiologią atrezji przełyku jest ekscytującym odkryciem dla badaczy zajmujących się tym tematem¹². Geny te to: NMYC (odpowiedzialny za zespół Feingolda), SOX2 (związany z zespołem anoftalmia-przełyk-narządy płciowe) oraz CHD7 (odpowiedzialny za zespół CHARGE)¹³.

Czynniki środowiskowe

Różne czynniki środowiskowe zostały zasugerowane jako potencjalne czynniki ryzyka rozwoju anomalii tchawiczo-przełykowych. Wśród nich wymienia się narażenie matki na metimazol, egzogenne hormony płciowe, alkohol i palenie tytoniu, choroby zakaźne oraz pracę w rolnictwie lub ogrodnictwie¹. Zobacz więcej: Czynniki środowiskowe w atrezji przełyku i przetoki tchawiczo-przełykowej

Badania na zwierzętach dostarczyły pewnych wskazówek dotyczących potencjalnych czynników teratogennych. Podawanie antybiotyku antracyklinowego adriamycyny ciężarnym szczurom powoduje atrezję przełyku i przetokę tchawiczo-przełykową oraz inne poważne wady wrodzone u potomstwa¹. Jednak nie zidentyfikowano żadnych ludzkich teratogenów, które powodowałyby atrezję przełyku⁷.

Współwystępujące anomalie i zespoły

Ponad 50% pacjentów z atrezją przełyku i przetoka tchawiczo-przełykową ma współistniejące anomalie¹⁴¹⁵. To współwystępowanie może dostarczać wskazówek dotyczących możliwej etiologii tych wad¹⁶. Anomalie serca występują u około jednej czwartej dzieci z atrezją przełyku¹⁷, podczas gdy anomalie przewodu pokarmowego stanowią około 16% wszystkich współistniejących wad¹⁷.

Szczególnie często atrezja przełyku i przetoka tchawiczo-przełykowa występują w ramach zespołu VACTERL (wady kręgosłupa, odbytu, serca, tchawicy, przełyku, nerek i kończyn)²¹⁵. W badaniach z Erasmus MC-Sophia Children’s Hospital ponad 30% przypadków atrezji przełyku i przetoki tchawiczo-przełykowej (z wyłączeniem przypadków zespołowych) było związanych z zespołem VACTERL¹⁴.

Aberracje chromosomowe

Aberracje chromosomowe, takie jak trisomie chromosomów 18 i 21, stanowią znaczący czynnik ryzyka dla atrezji przełyku i przetoki tchawiczo-przełykowej¹³. Około 25% osób z aberracją chromosomową trisomią 18 rodzi się z tymi wadami². Znane są również inne przykłady specyficznych nierównowag chromosomowych, które predysponują do wystąpienia tej wady¹³.

Anomalie chromosomowe, takie jak trisomie (18 i 21) oraz delecje (22q11 i 17q22q23.3), są znane jako związane z atrezją przełyku i zostały zgłoszone u nawet 6% pacjentów, którzy mają współistniejące wady w innych układach¹⁶. W badaniu z Erasmus MC-Sophia Children’s Hospital u 29 z ponad 300 pacjentów z atrezją przełyku i przetoka tchawiczo-przełykową stwierdzono aberrację chromosomową lub zaburzenie pojedynczego genu jako przyczynę fenotypu¹⁴.

Współczesne teorie patogenezy

Współczesne badania wskazują na zaangażowanie wielu szlaków genetycznych w rozwój atrezji przełyku i przetoki tchawiczo-przełykowej¹⁴. Szczególną uwagę poświęca się zaburzeniom w sygnalizacji genów, takich jak Sonic hedgehog (Shh), które mogą odgrywać kluczową rolę w prawidłowym rozwoju jelita pierwotnego¹⁶¹⁸.

Badania sugerują również rolę zaburzeń w szlakach sygnałowych Wnt i Bmp w łańcuchu rozwojowym prowadzącym do powstania tych wad¹¹. Teoria ta pozostaje jednak kontrowersyjna, a dokładna natura defektu nie została jeszcze w pełni wyjaśniona¹¹.

Luka w wiedzy i kierunki badań

Istnieje znacząca luka w naszej wiedzy na temat tego, jak czynniki środowiskowe w połączeniu z czynnikami genetycznymi mogą zakłócać rozwój jelita pierwotnego¹⁴. Współczesne wysiłki badawcze koncentrują się na zrozumieniu etiologii tych wad¹, jednak wciąż pozostaje wiele pytań bez odpowiedzi.

Lepsze zrozumienie prawidłowego i nieprawidłowego rozwoju jelita pierwotnego można osiągnąć poprzez skupienie się na nakładających się efektorach sygnalizacji Shh, opisanych u pacjentów i w modelach zwierzęcych¹⁸. Badacze z konsorcjum CLEAR pracują nad lepszym zrozumieniem genetycznych przyczyn wad tchawiczo-przełykowych, gdyż obecnie znane są specyficzne mutacje genetyczne tylko dla 12% przypadków na świecie¹⁹.