Terapia genowa w leczeniu adrenoleukodystrofii – SKYSONA

Terapia genowa stanowi przełomową metodę leczenia adrenoleukodystrofii, oferując nadzieję pacjentom, którzy wcześniej mieli ograniczone opcje terapeutyczne¹. W 2022 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła pierwszy preparat do terapii genowej ALD – eliwaldogen autotemcel, sprzedawany pod nazwą handlową SKYSONA². Ten przełomowy lek został opracowany przez firmę Bluebird Bio i jest przeznaczony dla chłopców w wieku 4-17 lat z wczesną, aktywną postacią mózgową adrenoleukodystrofii³.

Terapia genowa powstała w wyniku ponad trzydziestu lat badań rozpoczętych we Francji⁴. Pierwszych pacjentów leczono eksperymentalnie już w 2009 roku przez zespoły dr Nathalie Cartier i Patricka Aubourga w szpitalu Saint Vincent de Paul w Paryżu⁵. Badania kliniczne wykazały, że zatrzymanie progresji demielinizacji mózgowej u dzieci było porównywalne z wynikami uzyskiwanymi przy przeszczepie komórek macierzystych⁶.

Mechanizm działania terapii genowej

Terapia genowa SKYSONA działa poprzez wprowadzenie prawidłowej kopii genu ABCD1 do własnych komórek macierzystych pacjenta⁷. Proces rozpoczyna się od pobrania komórek macierzystych CD34+ ze szpiku kostnego lub krwi pacjenta za pomocą procedury zwanej aferezą⁸. Następnie pobrane komórki są genetycznie modyfikowane ex vivo za pomocą wektora lentiwirusowego zawierającego funkcjonalną kopię genu ABCD1⁹.

Po modyfikacji genetycznej komórki są przeszczepiane z powrotem do pacjenta podczas autologicznego przeszczepu komórek macierzystych¹⁰. Zmodyfikowane komórki następnie produkują prawidłowo funkcjonujące białko ALD, którego wcześniej brakowało w organizmie pacjenta¹¹. Ten proces umożliwia komórkom rozkładanie bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, spowalniając progresję uszkodzeń neurologicznych¹².

Kluczową zaletą terapii genowej jest wykorzystanie własnych komórek pacjenta, co eliminuje ryzyko choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi¹³. Ponadto pacjenci nie muszą czekać na znalezienie zgodnego dawcy, co może być czasochłonne i nie zawsze możliwe¹⁴.

Procedura terapii genowej

Terapia genowa SKYSONA to złożony proces składający się z kilku etapów¹⁵. Najpierw pacjent przechodzi mobilizację komórek macierzystych krwiotwórczych, a następnie aferezę w celu pobrania komórek CD34+¹⁶. Pobrane komórki są następnie wysyłane do wyspecjalizowanego laboratorium, gdzie przeprowadza się ich modyfikację genetyczną¹⁷.

Proces od mobilizacji do infuzji komórek macierzystych trwa około 4-6 tygodni¹⁸. Przed infuzją zmodyfikowanych komórek pacjent musi przejść pełne conditioning mieloablacyjne, podobnie jak przy tradycyjnym przeszczepie komórek macierzystych¹⁹. Ten etap jest konieczny, aby stworzyć miejsce w szpiku kostnym dla nowych, genetycznie zmodyfikowanych komórek²⁰.

Sama infuzja zmodyfikowanych komórek jest procedurą jednorazową, podobną do transfuzji krwi²¹. Po infuzji pacjent wymaga intensywnego monitorowania, podobnie jak po tradycyjnym przeszczepie komórek macierzystych²². Proces przyjmowania się zmodyfikowanych komórek może trwać kilka tygodni²³.

Skuteczność i wyniki badań klinicznych

Wyniki badań klinicznych terapii genowej SKYSONA są bardzo obiecujące²⁴. W badaniu Starbeam (ALD-102), które było kluczowe dla zatwierdzenia przez FDA, progresja choroby ustabilizowała się u 88% chłopców uczestniczących w badaniu²⁵. Głównym punktem końcowym badania był brak poważnych dysfunkcji funkcjonalnych (MFD) po 24 miesiącach od przeszczepu²⁶.

W badaniu klinicznym sponsorowanym przez Bluebird Bio, 15 z 17 pacjentów miało stabilne funkcjonowanie neurologiczne ponad dwa lata po otrzymaniu terapii genowej²⁷. Podczas najnowszej kontroli wszyscy pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym, wyrażali funkcjonalne białko ALD, którego ich organizmy nie były w stanie produkować przed terapią genową²⁸.

Badania wykazały, że gdy terapia genowa jest podawana wystarczająco wcześnie, może zapobiegać lub minimalizować uszkodzenia mózgu i niepełnosprawność spowodowaną przez CALD²⁹. Wstępne wyniki sugerują, że terapia genowa z Lenti-D do leczenia mózgowej ALD jest co najmniej tak skuteczna jak konwencjonalny przeszczep allogeniczny³⁰.

Zalety terapii genowej

Terapia genowa oferuje kilka znaczących zalet w porównaniu z tradycyjnym przeszczepieniem allogenicznym³¹. Pierwszą z nich jest brak konieczności czekania na znalezienie zgodnego dawcy, co może być czasochłonne i nie zawsze możliwe³². Druga kluczowa zaleta to brak ryzyka choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, ponieważ wykorzystuje się własne komórki pacjenta³³.

Pacjenci poddani terapii genowej nie wymagają długoterminowych leków immunosupresyjnych, które mogą mieć bardzo poważne, nawet śmiertelne skutki uboczne³⁴. Procedura wiąże się również z mniejszą toksycznością w porównaniu z typowym przeszczepieniem³⁵. Wymaga mniej intensywnej chemioterapii i nie ma ryzyka zakażeń związanych z dawcą³⁶.

Brak choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi sugeruje, że terapia genowa może być bezpieczniejsza niż konwencjonalne przeszczepienie allogeniczne³⁷. Rodziny pacjentów często wyrażają zadowolenie z faktu, że proces niesie ze sobą znacznie mniejsze ryzyko powikłań³⁸.

Ograniczenia i ryzyko

Pomimo obiecujących wyników, terapia genowa SKYSONA ma pewne ograniczenia i wiąże się z ryzykiem³⁹. FDA dołączyła do preparatu ostrzeżenie w czarnej ramce dotyczące zwiększonego ryzyka nowotworów krwi⁴⁰. W badaniach klinicznych zaobserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego (MDS), które mogą być zagrożeniem życia⁴¹.

Podobnie jak przy tradycyjnym przeszczepie, terapia genowa wymaga mieloablacyjnego conditioning, co wiąże się z typowymi ryzykami związanymi z intensywną chemioterapią⁴². Istnieją również ryzyka związane z mobilizacją i aferezą komórek macierzystych⁴³. Długoterminowa trwałość efektów terapii nie jest jeszcze w pełni poznana⁴⁴.

Pozostają nierozwiązane kwestie dotyczące terapii genowej dla CALD⁴⁵. Chociaż eliminuje się czas potrzebny na znalezienie allogenicznego dawcy komórek macierzystych, proces terapii genowej od mobilizacji do infuzji komórek macierzystych trwa około 4-6 tygodni⁴⁶. Ponadto leczenie jest dostępne tylko w ograniczonej liczbie wyspecjalizowanych ośrodków⁴⁷.

Koszt i dostępność

Terapia genowa SKYSONA jest jedną z najdroższych terapii na świecie, kosztując około 3 milionów dolarów⁴⁸. Pomimo wysokiej ceny, ubezpieczenia zdrowotne w USA zgodziły się pokrywać koszt tego leczenia⁴⁹. Leczenie nie jest obecnie dostępne w Europie ze względu na koszty⁵⁰.

W Stanach Zjednoczonych terapia genowa jest dostępna tylko w wybranych ośrodkach medycznych⁵¹. Stanford Medicine jest obecnie jedynym miejscem na zachód od rzeki Missisipi wyposażonym w możliwość podawania tej nowej terapii⁵². Inne ośrodki oferujące terapię genową to Boston Children’s Hospital i Children’s Hospital of Philadelphia⁵³.

Pierwszy pacjent na świecie, który otrzymał komercyjnie dostępną terapię genową poza badaniem klinicznym, to Conner Hess, który został poddany leczeniu w marcu 2023 roku⁵⁴. Ta historyczna procedura oznaczała przełom w leczeniu ALD i oferuje nadzieję dla wielu rodzin dotkniętych tą chorobą⁵⁵.

Kryteria kwalifikacji

Aby kwalifikować się do terapii genowej SKYSONA, pacjenci muszą spełniać ścisłe kryteria medyczne⁵⁶. Kandydaci muszą być chłopcami w wieku 4-17 lat z wczesną, aktywną postacią mózgowej adrenoleukodystrofii⁵⁷. Wymagane jest potwierdzenie podwyższonego poziomu bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych oraz obecności mutacji genu ABCD1⁵⁸.

Pacjenci muszą mieć wskaźnik funkcji neurologicznych specyficzny dla CALD (NFS) wynoszący 0 lub 1 punkt⁵⁹. Wymagane jest również wykazanie aktywnej choroby ośrodkowego układu nerwowego ze zmianami demielinizacyjnymi w badaniu MRI mózgu z kontrastem gadolinu, z wskaźnikiem Loes między 0,5 a 9,0 na 34-punktowej skali⁶⁰.

Ważne jest, aby pacjenci nie doświadczali jeszcze objawów lub mieli bardzo łagodne objawy⁶¹. Leczenie jest najbardziej skuteczne, gdy zostanie wdrożone przed wystąpieniem neurologicznych objawów lub gdy są one jeszcze bardzo łagodne⁶².

Przyszłość terapii genowej

Terapia genowa dla ALD znajduje się nadal w fazie rozwoju, a naukowcy pracują nad dalszymi ulepszeniami⁶³. Chociaż obecne wyniki są obiecujące, konieczne są dodatkowe badania w celu oceny długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa⁶⁴. Jeśli długoterminowa obserwacja autologicznej terapii genowej pokaże korzystne wyniki, można rozważyć rozszerzenie leczenia na dzieci, które mają spokrewnionych dawców⁶⁵.

Badacze pracują nad modyfikacjami wektorów, które mogą uczynić proces mniej genotoksycznym w przyszłości⁶⁶. Celem jest stworzenie jeszcze bezpieczniejszej i skuteczniejszej terapii genowej, która będzie dostępna dla większej liczby pacjentów⁶⁷. Sukces terapii genowej SKYSONA otwiera również drogę dla podobnych terapii w innych chorobach genetycznych⁶⁸.

Wprowadzenie przesiewowych badań noworodków w kierunku ALD może znacząco zwiększyć liczbę pacjentów kwalifikujących się do terapii genowej, ponieważ umożliwia bardzo wczesne rozpoznanie choroby⁶⁹. Jak zauważył dr Adang, „tak długo, jak można znaleźć dzieci przed wystąpieniem objawów, terapia genowa ma potencjał być transformacyjną, a nasze dzieci mogą żyć długo i zdrowo”⁷⁰.