Mechanizmy molekularne i genetyczne częstoskurczu komorowego

Mechanizmy molekularne i genetyczne częstoskurczu komorowego stanowią fundament zrozumienia patogenezy tej arytmii na poziomie komórkowym. Zaburzenia funkcji kanałów jonowych, homeostazy wapnia oraz mutacje genetyczne odgrywają kluczową rolę w inicjacji i podtrzymywaniu różnych form VT¹.

Molekularne podstawy wyzwalanej aktywności

Wyzwalana aktywność może być spowodowana wczesnymi postdepolaryzacjami (EAD) lub opóźnionymi postdepolaryzacjami (DAD)². Wczesne postdepolaryzacje występują podczas późnej fazy 2 lub wczesnej fazy 3 potencjału czynnościowego, w wyniku jego przedłużonego czasu trwania spowodowanego nieprawidłowością w jednym z następujących mechanizmów: zwiększonym późnym prądem sodowym, prądem wapniowym do wewnątrz, prądem wymiany sód-wapń lub zmniejszonym prądem potasowym na zewnątrz².

Opóźniona postdepolaryzacja występuje po całkowitej repolaryzacji błony komórkowej i jest spowodowana przeciążeniem komórki wapniem². Wyzwalana aktywność może być podstawową przyczyną podtrzymywanego VT w przypadku kardiomiopatii niedokrwiennej, rozstrzeniowej i przerostowej, szczególnie gdy arytmia powstaje z dobrze określonego obszaru mięśnia sercowego².

Genetyczne podstawy katecholaminergicznego polimorficznego VT

Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) to zespół genetyczny wpływający na regulację wapnia wewnątrzkomórkowego w tkance sercowej³. Rytmiczny skurcz serca opiera się na ściśle regulowanym uwalnianiu wapnia z kanału uwalniającego wapń retikulum sarkoplazmatycznego, jakim jest receptor ryanodynowy (RyR2)⁴.

Mutacje genetyczne w składnikach jednostki uwalniającej wapń, takich jak RyR2, kalsequestryna sercowa i inne białka, powodują genetyczny zespół arytmogenny znany jako katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy⁴. CPVT to arytmia wywołana stresem, która jest wyzwalana przez podwyższone poziomy katecholamin⁴.

Rola kalmoduliny i innych regulatorów wapnia

Kalmodulina (CaM) to białko wiążące wapń z motywami EF-hand, które wiąże się z RyR2 od strony cytozolowej w celu regulacji uwalniania wapnia⁵. Pomimo różnic w szczegółach molekularnych dotyczących tego, jak różne mutacje CPVT kompleksu kanału RyR2 powodują chorobę, wszystkie wydają się czynić kanał bardziej podatnym na arytmogenne rozkurczowe uwalnianie wapnia⁵.

Jeśli refrakcyjność sygnalizacji wapniowej jest upośledzona, oczekuje się, że kanał RyR2 będzie wcześniej powracał ze stanu funkcjonalnie stłumionego, tym samym promując generowanie rozkurczowego uwalniania wapnia, powodując w ten sposób arytmogenezę komórkową⁵.

Mechanizmy molekularne w idiopatycznym VT

W przypadku idiopatycznych częstoskurczów komorowych z dróg odpływu mechanizm molekularny związany jest z przeciążeniem cytozolowym wapniem mediowanym przez zwiększone poziomy cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP)⁶. Prowadzi to do opóźnionych postdepolaryzacji, które po osiągnięciu progu kardiomiocytu mogą wywołać kolejny potencjał czynnościowy i zainicjować tachykardię⁶.

Charakter zależny od adrenergików tej arytmii został dobrze udokumentowany⁷. Większość pacjentów doświadcza epizodów podczas lub po wysiłku fizycznym⁷. Skuteczność adenozyny, która poprzez zmniejszenie poziomów cAMP często kończy te tachykardie, potwierdza rolę opóźnionych postdepolaryzacji mediowanych przez cykliczny AMP jako głównego mechanizmu⁶.

Molekularne podstawy reentry w bliznach poinfarcyjnych

Badania wykazały, że pomocnicze podjednostki kanałów potasowych sterowanych napięciem KCNE3 i KCNE4 są zwiększone unikalnie w obwodach VT w zagojonych bliznach poinfarcyjnych⁸. Obwody VT w zagojonych bliznach powtarzalnie występują w regionach granicy blizny poinfarcyjnej, gdzie żyjący trakt tkanki mięśniowej serca z krótszymi czasami trwania potencjału czynnościowego łączy się z traktem tkanki mięśniowej o dłuższych czasach trwania potencjału czynnościowego⁸.

Trakt z krótkimi czasami trwania potencjału czynnościowego adaptuje się do nagłych zmian częstości aktywacji, umożliwiając kontynuację przewodzenia przy szybszych częstościach, podczas gdy trakt z długimi czasami trwania potencjału czynnościowego ma przejściowy blok przewodzenia przy nagłych zmianach częstości aktywacji⁸. Heterogenność czasu trwania potencjału czynnościowego w obwodach VT koreluje ze zmiennością gęstości prądu IKs, spowodowaną regulacją w górę podjednostek kanałów potasowych KCNE3 i KCNE4⁹.

Zaburzenia homeostazy wapnia w arytmogennych mechanizmach

Arytmie u pacjentów z CPVT są spowodowane nieprawidłowościami w sposobie, w jaki komórki mięśnia sercowego kontrolują swoje poziomy wapnia¹⁰. Wapń wchodzi w interakcje z włóknami białkowymi lub miofibrylami wewnątrz komórki, które umożliwiają komórce skurcz, a stężenie wapnia w każdej komórce musi być ściśle regulowane¹⁰.

Podczas gdy wapń jest generalnie uwalniany z retikulum sarkoplazmatycznego w odpowiedzi na potencjał czynnościowy, iskry wapniowe mogą również wystąpić spontanicznie¹¹. Te fale wapniowe są znacznie bardziej prawdopodobne, gdy komórki mięśnia sercowego są stymulowane przez katecholaminy takie jak adrenalina, które zwiększają stężenie wapnia w retikulum sarkoplazmatycznym i uwrażliwiają receptory ryanodynowe¹¹. Niekontrolowana fala wapnia może być wymuszona na zewnątrz przez błonę komórkową poprzez wymiennik sód-wapń, powodując prąd elektryczny znany jako opóźniona postdepolaryzacja¹¹.