Molekularne mechanizmy i czynniki genetyczne w owrzodzeniu żylnym

Molekularne aspekty patogenezy owrzodzeń żylnych podudzia obejmują złożone zaburzenia na poziomie ekspresji genów, aktywności enzymów proteolitycznych oraz wpływu czynników genetycznych¹. Badania nad profilem genetycznym niegojących się owrzodzeń żylnych dostarczają istotnych informacji o mechanizmach molekularnych leżących u podstaw zaburzonego procesu gojenia.

Profile ekspresji genów w owrzodzeniach żylnych

W porównaniu z gojącymi się owrzodzeniami żylnymi, profil ekspresji genów niegojących się owrzodzeń wykazywał wzmożoną regulację białka 4 związanego z wydzielanym frizzled, aminotransferazy 1 łańcucha rozgałęzionego, dermatopontyny, cytochromu P450 i genów 17 B dehydrogenazy hydroksysteroidowej¹. Geny te są zaangażowane w kontrolę stanu zapalnego, sygnalizację Wnt, wzrost komórkowy, składanie macierzy pozakomórkowej i steroidogenezę¹.

Badanie ekspresji genów wykazało, że owrzodzenia żylne leczone za pomocą bioinżynieryjnego dwuwarstwowego żywego komórkowego substytutu skóry wykazywały przesunięcie z przewlekłego niegojącego się profilu zapalnego do ostrego gojącego się stanu zapalnego¹. Podkreśla to negatywny wpływ przewlekłego stanu zapalnego na gojenie ran¹.

Rola metaloproteinaz macierzy

W złożonej sieci procesów hemodynamicznych, komórkowych i molekularnych enzymy proteolityczne, w szczególności członkowie rodziny metaloproteinaz macierzy (MMP), uwalniane przez naciekające leukocyty oraz przez miejscowe fibroblasty, komórki mięśni gładkich naczyń i keratynocyty, regulują zarówno patologiczną przebudowę macierzy pozakomórkowej, jak i dostępność cząsteczek sygnalizacyjnych².

Owrzodzenia uwięzione w fazie zapalnej prawdopodobnie nie będą się goić³. Może to być spowodowane brakiem równowagi między metaloproteinazami macierzy i elastazą a inhibitorami metaloproteinaz macierzy³. Pewne opatrunki mogą uwięzić metaloproteinazy macierzy w postaci utlenionej zregenerowanej celulozy i kolagenu i mogą pomóc w promowaniu gojenia ran³.

Czynniki genetyczne predysponujące

Mutacja genetyczna może być czynnikiem predysponującym do rozwoju owrzodzeń żylnych⁴. Kilka czynników demograficznych, genetycznych i środowiskowych może wywołać przewlekłą chorobę żylną z poszerzeniem żył, niewydolnymi zastawkami, refluksem żylnym i nadciśnieniem żylnym⁵.

Udowodniono, że mutacje te zwiększają ryzyko owrzodzeń i przyspieszają wiek wystąpienia owrzodzeń⁶. Zapalna łańcuchowa reakcja zależna od żelaza w przewlekłej chorobie żylnej toruje drogę nowej strategii terapeutycznej, w tym celowego wywoływania niedoboru żelaza jako modalności leczenia niegojących się i/lub nawracających owrzodzeń żylnych⁶.

Aberracje chromosomów płciowych

Patofizjologia leżąca u podstaw występowania owrzodzeń żylnych u pacjentów z liczbowymi aberracjami chromosomów płciowych nie jest w pełni zrozumiana⁷. Udział podwyższonych poziomów inhibitora aktywatora plazminogenu-1 w patogenezie owrzodzeń żylnych został zgłoszony u pacjentów z zespołem Klinefeltera⁷.

Inhibitor serynowej proteazy PAI-1 jest głównym fizjologicznym inhibitorem aktywatora plazminogenu tkankowego i urokinazy, aktywatorów plazminogenu, a tym samym fibrynolizy⁸. Zwiększona aktywność PAI-1 wydaje się wskazywać na zmniejszoną fibrinolizę w zespole Klinefeltera, a ta odwrotna zależność wspiera korzystną rolę terapii androgenowej u pacjentów XXY z owrzodzeniami żylnymi⁸.

Biomarkery molekularne

Pomimo sprzecznych wyników, które były czasami zgłaszane, wpływ mediatorów zapalnych i proteolitycznych został szeroko udokumentowany przez wiele badań przedklinicznych i in vitro². W tym aspekcie biomarkery krążące zostały znalezione zarówno w próbkach krwi, jak i w wysięku z owrzodzeń żylnych².

Badania wykazały, że białka zaangażowane w stan zapalny są produkowane w różny sposób u pacjentów z owrzodzeniami żylnymi⁹. Praca ta ma na celu analizę informacji spektralnych generowanych z analizy próbek tkankowych w celu identyfikacji i zrozumienia różnic chemicznych między gojącymi się a niegojącymi się owrzodzeniami żylnymi⁹.

Mikrośrodowisko rany na poziomie molekularnym

Składniki mikrośrodowiska rany prawdopodobnie odgrywają kluczową rolę w degradacji i losie macierzy polimerowej oraz związków rozpuszczonych w macierzy opatrunku¹⁰. Owrzodzenia żylne mają złożoną, wieloczynnikową patofizjologię z trwałym stanem zapalnym, który przyczynia się do wystąpienia owrzodzeń i opóźnia gojenie ran¹⁰.

Mechanizmy opisane powyżej przyczyniają się do opóźnionego gojenia owrzodzeń żylnych poprzez tworzenie niekorzystnego mikrośrodowiska rany od momentu jej powstania¹¹. Na poziomie komórkowym mastocyty, leukocyty, inhibitory metaloproteinaz macierzy, prostacykliny i miofibroblasty tworzą prozapalne mikrośrodowisko z ostateczną przebudową ścian naczyń¹².

Terapie celowane molekularnie

Lepsze zrozumienie zmian degeneracyjnych w skórze nogi u osób z owrzodzeniami żylnymi i procesu przewlekłego stanu zapalnego w nich występującego doprowadziło badaczy do testowania różnych leków, które mogłyby poprawić leczenie tego stanu¹³. Pentoksyfilina może hamować syntezę mediatorów zapalnych, zmniejszać uwalnianie cytokin i tłumić funkcję leukocytów¹⁴.

Przeciwzapalny efekt pentoksyfiliny może oferować obiecującą drogę leczenia owrzodzeń żylnych¹⁴. Pentoksyfilina może zwiększać poziomy cAMP w mięśniach gładkich naczyń, zwiększać elastyczność erytrocytów, a następnie poprawiać mikrokrążenie i dostarczanie tlenu¹⁴. Właściwości fibrynolityczne mogą degradować fibrynę mikrokrążenia, poprawić odżywianie skóry i tkanek podskórnych, a następnie poprawić gojenie ran¹⁴.

Perspektywy terapii komórkowej

Lek badawczy zawiera mezenchymalne komórki macierzyste dodatnie dla ABCB5 (MSC) uzyskane z darowizny tkanki skórnej i namnożone¹⁵. Ta wysoce oczyszczona populacja komórek jest aplikowana jednorazowo na powierzchnię dotkniętej rany¹⁵. Aplikacja przekształca zapalne środowisko tkanki rany w środowisko przeciwzapalne, co ma stworzyć lepsze warunki do gojenia ran¹⁵.