Mikrobiota jelitowa i czynniki środowiskowe w reaktywnym zapaleniu stawów

Najnowsze badania dotyczące patofizjologii reaktywnego zapalenia stawów podkreśliły znaczący wkład mikrobioty w patogenezę tego typu zapalenia stawów¹. Patogeneza reaktywnego zapalenia stawów jest złożona, wieloczynnikowa, z udziałem środowiska, czynników genetycznych i układu odpornościowego². Czynniki środowiskowe są reprezentowane przez czynniki zakaźne, szczególnie organizmy gram-ujemne².

Rola flory bakteryjnej w rozwoju choroby

Fundamentalne znaczenie flory bakteryjnej w patogenezie reaktywnego zapalenia stawów zostało jasno ustalone w badaniach na szczurach transgenicznych dla HLA-B27 i ludzkiej β2-mikroglobuliny². Udział środowiska został również wyraźnie ustalony w drugiej części badania – jeśli szczury były utrzymywane od urodzenia w sterylnym środowisku, nie rozwijały procesu zapalnego, co wskazuje, że flora współżyjąca jest ważna w wyzwalaniu procesu zapalnego². Te ustalenia wskazują na rolę flory współżyjącej i są wspierane przez wykrywanie organizmów współżyjących za pomocą PCR w płynie stawowym pacjentów z reaktywnym zapaleniem stawów².

Zwiększona przepuszczalność błony śluzowej w jelicie lub drogach moczowych jest uważana za możliwy czynnik w patogenezie zapalenia stawów³. Wynikające z tego zwiększone narażenie na bakteryjne lub inne antygeny prowadzi do reakcji immunologicznych w stawie³. Utrata tolerancji na własną florę bakteryjną jelita również może odgrywać rolę³.

Dysbioza jelitowa i jej mechanizmy

Zmieniona mikrobiota może prowadzić do nieprawidłowych odpowiedzi immunologicznych na florę jelitową, dysbiozę jelitowej, zapalenia, a tym samym do spondyloartropatii⁴. Oś jelito-mikrobiota oparta na podstawowych interakcjach gospodarz-mikrob wykonuje imperatywną rolę w rozpoznawaniu etiopatogenezy reaktywnego zapalenia stawów i zapalnych chorób jelit⁵. Genetyczna cząsteczka histokompatybilności gospodarza HLA (HLA-B27, HLA-B51 i HLA-DRB1), odpowiedzialna za regulację układu odpornościowego, została zgłoszona jako związana z współewoluującą autoimmunologiczną dysbiozą⁵.

Jednak w badaniu, które porównało pacjentów z reaktywnym zapaleniem stawów z tymi, którzy przeszli poprzednie zakażenia, ale nie rozwinęli zapalenia stawów, nie zaobserwowano istotnych różnic w różnorodności bakterii jelitowych między grupami⁴. Udział dysbiozę mikrobioty jelitowej w patogenezie choroby pozostaje niejasny, dlatego potrzebne są dalsze produktywne badania, aby zamknąć te luki wiedzy w tej dziedzinie⁶.

Interakcje gospodarz-mikrob na poziomie molekularnym

Reaktywne zapalenie stawów po dysenteryjne jest spekulowane jako mechanizm mimikry molekularnej (reaktywność krzyżowa sekwencji antygenu mikrobowego pochodzącego z jelita z białkiem HLA gospodarza), prowadząc do rozwoju autoprzeciwciał, odpowiedzi zapalnej i uszkodzenia tkanek u gospodarza⁵. Wspólne przejawy zapalne w zapalnych chorobach jelit i reaktywnym zapaleniu stawów pokazują skumulowany wkład HLA-B27, drobnoustrojów, cytokin prozapalnych (TLR, np. TLR-4) i czynników immunogennych jak CRP, IL-6, IL-13, IFN-γ i TNF w odpowiedziach mediowanych przez Th2 i Th1 w patogenności⁵.

Najściślej związanym wspólnym białkiem obserwowanym we wszystkich wybranych wspólnych gatunkach drobnoustrojów zaangażowanych zarówno w zapalne choroby jelit, jak i reaktywne zapalenie stawów jest antyporter Na(+)/H(+) (NHAA), integralny białko błonowe drobnoustroju, katalizujące wymianę 2 H(+) na Na(+) i zaangażowane w procesy kluczowe dla żywotności komórki⁷. Podobnie wspólnym białkiem gospodarza oddziałującym z NHAA jest kynureninaza (KYNU), zaangażowana w metabolizm tryptofanu⁷.

Transport antygenów bakteryjnych

Zakażenie w obu kohortach pacjentów z reaktywnym zapaleniem stawów i zapalnymi chorobami jelit następuje po epizodzie zapalenia żołądka i jelit poprzez salmonellozę, shigellozę, jersiniozę, kampylobakteriozę lub enterokolitidę lub zakażenia urogenitalne przez gatunki drobnoustrojów Chlamydia, gdzie albo sam drobnoustrój, specyficzne przeciwciała lub ich składniki genetyczne zostały zgłoszone w płynie stawowym po zakażeniu⁸. Rozwój pozakażenny i dysregulacja z powodu drobnoustrojów lub ich związanych metabolitów może służyć jako potencjalne cele artrytopochodne w zapaleniu stawów po jelitowym, gdzie immunologiczna reaktywność krzyżowa prowadzi do generacji autoprzeciwciałomu⁸.

Sugeruje się, że w interakcjach gospodarz-mikrob, białka bakteryjne wchodzące do komórek gospodarza oddziałują z białkami gospodarza i wstrzykują swoje składniki efektorowe, ale nie zostało to udowodnione w reaktywnym zapaleniu stawów i zapalnych chorobach jelit⁷. Ten mechanizm został zaobserwowany w reaktywnym zapaleniu stawów, gdzie raporty przewidziały peptydy mikroorganizmów, takie jak białka chlamydii i peptydy Yersinia pseudotuberculosis wykazujące homologię z ludzkim HLA-B27 poprzez analizę bioinformatyczną⁹.

Znaczenie mikrobioty w różnych fazach choroby

Dowody wskazują, że zmiany w mikrobiocie jelitowej zmieniają patogenezę chorób mediowanych immunologicznie, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, ale także innych zaburzeń, takich jak miażdżyca i choroba zwyrodnieniowa stawów¹⁰. Temat paradygmatów jelito-mikrobiom kontempluje zatem istotne wskazówki w wyzwalaniu autoimmunologii z pośrednimi powiązaniami z dietą i wyzwalaczami środowiskowymi⁹.

Perspektywy terapeutyczne związane z mikrobiotą

Dowody omówione wspierają pogląd, że przedłużone stosowanie kombinacji antybiotyków i aktywności przeciwdrobnoustrojowej w celu hamowania zdolności produkcyjnej Chlamydia HSP-60 może wyleczyć przewlekłe reaktywne zapalenie stawów indukowane przez Chlamydia, nieco podobnie do tego, co dzieje się z innymi przewlekłymi organizmami wewnątrzkomórkowymi, takimi jak Mycoplasma tuberculosis¹¹. Zarządzanie rzadkim złożonym nakładającym się zaburzeniem autoimmunologicznym reaktywnego zapalenia stawów, aby zapobiec jego postępowi i nawrotom, zależy od szczegółowych badań asocjacji mikrobiotu z genetyką gospodarza strukturyzującą trendy immunogenne⁸.

Podstawowe komunikowanie międzygatunkowe gospodarz-mikrob i mikrob-mikrob pochodzące z jelita wzmocniłoby istniejącą wiedzę o takich współistniejących zaburzeniach jak zapalne choroby jelit i reaktywne zapalenie stawów⁷. Może to pomóc w zrozumieniu bardzo nielicznych raportów wskazanych w rzadkim autoimmunologicznym reaktywnym zapaleniu stawów, gdzie zestawy danych ekspresji genów współewoluującego zaburzenia zapalnych chorób jelit mogą służyć do włączenia większego tematu asocjacji jelito-mikrobiom⁹.