Mechanizmy immunologiczne w patogenezie PSC

Dysregulacja układu immunologicznego stanowi centralny element patogenezy pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Mechanizmy immunologiczne w PSC charakteryzują się złożoną interakcją między wrodzonym a nabytym układem immunologicznym, prowadzącą do przewlekłego stanu zapalnego i progresywnego uszkodzenia dróg żółciowych¹.

Aktywacja wrodzonego układu immunologicznego

Aktywacja wrodzonego układu immunologicznego prawdopodobnie stanowi pierwotne zdarzenie w patogenezie PSC². Proces ten jest inicjowany przez wzorce molekularne związane z patogenami (PAMPs), takie jak lipopolisacharydy, kwas lipotejchoowy, peptydoglikany oraz niemetylowane bakteryjne motywy dinukleotydowe, które przedostają się do krążenia wrotnego przez przepuszczalną, zapalnie zmienioną błonę śluzową jelit³.

Kluczową rolę w tym procesie odgrywają receptory Toll-like (TLR), które są ekspresjonowane zarówno na błonie śluzowej jelit, jak i w drogach żółciowych. Podobnie jak błona śluzowa jelit, błona śluzowa dróg żółciowych wykazuje ekspresję wielu TLR, a ich ekspresja jest indukowana w różnych chorobach wątroby³. Po aktywacji TLR dochodzi do uruchomienia kaskady sygnałowej prowadzącej do produkcji cytokin prozapalnych i chemokyn.

Rola komórek wrodzonego układu immunologicznego

W patogenezie PSC uczestniczą różne typy komórek wrodzonego układu immunologicznego. Komórki zapalne, takie jak makrofagi, komórki dendrytyczne i komórki NK, zostają aktywowane przez receptory rozpoznające wzorce molekularne, wydzielając cytokiny i podtrzymując reakcję zapalną poprzez aktywację komórek NK za pośrednictwem IL-12 oraz rekrutację limfocytów poprzez TNF-α, IL-1 i CXCL8⁴.

Neutrofile stanowią ważny element odpowiedzi zapalnej w PSC. Podwyższone poziomy neutrofili w drogach żółciowych pacjentów z PSC, zarówno we wczesnych, jak i późniejszych stadiach choroby, reprezentują istotną cechę immunologiczną patologii choroby⁵. System fagocytów mononuklearnych, obejmujący monocyty krążące we krwi, makrofagi/komórki Kupffera rezydujące w tkankach oraz komórki dendrytyczne, wykazuje heterogenność fenotypową i funkcjonalną, odgrywając kluczową rolę w kształtowaniu procesów cholestatycznych i fibrotycznych⁵.

Dysregulacja nabytego układu immunologicznego

Nabyta odpowiedź immunologiczna w PSC charakteryzuje się znaczącymi zaburzeniami równowagi między różnymi populacjami limfocytów T. Szczególnie istotne jest zaburzenie równowagi między komórkami Th17 a regulatorowymi komórkami T (Treg)⁶. Patogenne sygnalizowanie IL-17 zostało zidentyfikowane jako czynnik propagujący zapalenie dróg żółciowych w PSC⁵.

Pacjenci z PSC wykazują zwiększoną dyferencjację komórek Th17, co może być wpływane przez mikrobiotę⁷. Jednocześnie obserwuje się dysfunkcję komórek Treg, które normalnie pełnią funkcję immunosupresyjną i utrzymują homeostazę immunologiczną. Dysfunkcja Treg może odgrywać kluczową rolę w patogenezie PSC⁷. Dysregulowana oś Th17 została powiązana z cytokinami prozapalnymi i zmniejszoną funkcją regulatorowych komórek T⁶.

Mechanizmy homing limfocytów

Silne skojarzenia HLA znalezione w badaniach genetycznych sugerują udział adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych⁸. Molekuły HLA klasy I i II prezentują potencjalnie antygenowe peptydy, pochodzące odpowiednio ze źródeł wewnątrzkomórkowych i zewnątrzkomórkowych, receptorowi komórek T na komórkach T CD8+ i CD4+⁸.

Kluczowym mechanizmem w patogenezie PSC jest aberrantny homing limfocytów z jelit do wątroby. Ekspresja molekuł adhezyjnych MAdCAM-1 i białka adhezji naczyniowej 1 (VAP-1) wraz z sekrecją CCL25 jest wspólna w układach trawiennym i wątrobowym pacjentów z PSC, co umożliwia aktywowanym komórkom T wiązanie się zarówno z błoną śluzową jelit, jak i śródbłonkiem wątrobowym⁹.

Antygeny pochodzące z jelit prezentowane przez warianty HLA związane z PSC receptorowi komórek T są potencjalnymi wyzwalaczami tych odpowiedzi, a aktywowane komórki T mogą migrować zarówno do wątroby, jak i jelit po ekspansji klonalnej z powodu nakładającej się ekspresji w jelitach i wątrobie odpowiednich składników homing limfocytów⁸.

Rola cholangiocytów w odpowiedzi immunologicznej

Komórki nabłonka dróg żółciowych (cholangiocyty) odgrywają aktywną rolę w propagacji odpowiedzi prozapalnej i profibrotycznej⁴. Cholangiocyty są wyjątkowo wrażliwe na systemowe warunki immunologiczne i aktywnie uczestniczą w kultywowaniu odpowiedzi prozapalnej i profibrotycznej¹⁰.

Biorąc pod uwagę silne powiązanie między PSC a IBD, cholangiocyty w PSC mogą być narażone na zwiększoną ilość LPS lub innych antygenów uwolnionych z zapalnie zmienionego jelita, co następnie wyzwala sygnalizację mediowaną przez TLR¹⁰. Badania in vitro wykazały, że komórki nabłonka dróg żółciowych izolowane od pacjentów z PSC mają aberrantne odpowiedzi immunologiczne TLR-NF-κB na endotoksyny jelitowe ze zwiększoną produkcją cytokin prozapalnych, takich jak IL-8 i TNF-α¹¹.

Autoantygeny i autoprzeciwciała

W przeciwieństwie do innych autoimmunologicznych chorób wątroby, takich jak autoimmunologiczne zapalenie wątroby i pierwotne żółciowe zapalenie wątroby, rola i natura celów antygenowych w PSC jest słabo poznana¹². Wysoką częstość występowania atypowych przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofili (ANCA) stwierdza się w surowicy w PSC (33-88%)¹³.

Szczególną uwagę zwraca utrata tolerancji wobec GP2 modulującej wrodzoną i nabytą odporność jelitową oraz jej potencjalną rolę w patogenezie PSC¹⁴. Pierwsze doniesienie z 2015 roku o związku między autoprzeciwciałami GP2 a współistniejącym PSC u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego wywołało kilka badań nad rolą utraty tolerancji wobec GP2 w PSC¹⁴.