Molekularne mechanizmy transformacji nowotworowej

Molekularne mechanizmy odpowiedzialne za transformację nowotworową w chorobie trofoblastycznej ciążowej stanowią złożoną sieć wzajemnie powiązanych zaburzeń w ekspresji genów regulatorowych, onkogenów oraz genów supresorowych¹. Chociaż dokładne mechanizmy molekularne patogenezy nie zostały w pełni określone, badania zidentyfikowały zwiększoną ekspresję kilku czynników wzrostu w nowotworowej chorobie trofoblastycznej.

Rola genów supresorowych nowotworów

Białko p53, znane jako „strażnik genomu”, odgrywa kluczową rolę w patogenezie choroby trofoblastycznej. Obserwuje się nadekspresję p53 i MDM2 w raku kosmówki, przy czym nie stwierdza się mutacji somatycznych²³. Ekspresja p53 w zaśniadach była zwiększona w porównaniu z normalnym trofoblastem, jednak nie znaleziono mutacji p53⁴.

Progresja niektórych nowotworów została powiązana z inaktywacją genów supresorowych nowotworów⁴. W kontekście choroby trofoblastycznej, podejrzewa się, że aktywacja określonych onkogenów (takich jak nadregulacja MDM2, c-ERB2 i BLC2) oraz inaktywacja genów supresorowych nowotworów (takich jak nadregulacja p53, p21) są zaangażowane w procesy zmian genetycznych w tej złośliwej transformacji⁵.

Onkogeny i czynniki wzrostu

Udział kilku onkogenów w złośliwej transformacji choroby trofoblastycznej został szczegółowo zbadany¹. Wzrost raka kosmówki może być związany z obfitą ekspresją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGF). Regulacja wzrostu w trofoblaście została niedawno powiązana z ekspresją czynnika transkrypcyjnego Mash-2.

W raku kosmówki obserwuje się zwiększoną ekspresję c-myc i ras RNA⁴. Zwiększoną ekspresję p53 i c-fms zaobserwowano w zaśniadzie całkowitym, natomiast zwiększone poziomy ras i c-myc RNA zmierzono w raku kosmówki⁶.

Poziom ekspresji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w raku kosmówki oraz syncytiotrofoblaście i cytotrofoblaście zaśniadu całkowitego był znacząco większy niż ekspresja EGFR w syncytiotrofoblaście i cytotrofoblaście łożyska i zaśniadu częściowego⁶. To obserwacja wskazuje na kluczową rolę sygnalizacji EGF w patogenezie agresywnych form choroby trofoblastycznej.

Metaloproteinazy macierzy i inwazyjność

Zewnątrzkomórkowe proteinazy, takie jak metaloproteinazy macierzy (MMP), są uważane za ważne w modulowaniu zarówno interakcji komórka-macierz, jak i degradacji błony podstawnej niezbędnej do inwazji i przerzutów⁷. Rak kosmówki wykazuje znacząco silniejszą ekspresję MMP-1 i MMP-2 oraz zmniejszoną ekspresję inhibitora tkankowego MMP-1 (TIMP-1) niż obserwuje się w syncytiotrofoblaście zaśniadu całkowitego i częściowego oraz normalnego łożyska.

Wysoka ekspresja metaloproteinaz macierzy oraz niska ekspresja ich inhibitorów w raku kosmówki może wyjaśniać jego inwazyjność i potencjał złośliwy⁸. Ten mechanizm jest odpowiedzialny za charakterystyczną zdolność raka kosmówki do inwazji tkanek maciczych i rozprzestrzeniania się do odległych narządów.

Szlaki sygnalizacyjne Wnt

Szlak sygnalizacyjny wingless (rodzina genów Wnt), który reguluje migrację komórek łożyskowych, może być zaangażowany w chorobę trofoblastyczną⁸. Wyciszanie oparte na metylacji inhibitorów sygnalizacji Wnt może umożliwiać hiperaktywację Wnt i ułatwiać inwazję trofoblastu obserwowaną w przypadkach zaśniadu całkowitego i raka kosmówki⁹.

Ten mechanizm epigenetyczny, polegający na hipermetylacji promotorów genów regulatorowych, stanowi dodatkowy poziom kontroli ekspresji genów w patogenezie choroby trofoblastycznej. Zaburzenia w szlaku Wnt mogą być odpowiedzialne za nadmierną inwazyjność komórek trofoblastycznych obserwowaną w złośliwych formach choroby.

Modyfikacje epigenetyczne

Inne geny zaangażowane w patogenezę raka kosmówki, z nadekspresją lub obniżoną regulacją poprzez hipermetylację, obejmują NECC1, receptor naskórkowego czynnika wzrostu, DOC-2/hDab2, białko aktywujące Ras GTPazę, E-kadherinę, HIC-1, p16 oraz TIMP3²³.

Modyfikacja genomowego imprintingu została powiązana z tworzeniem się nowotworów; zarówno zaśniady całkowite, jak i rak kosmówki wykazują rozluźnienie genomowego imprintingu⁷. Te epigenetyczne zmiany mogą prowadzić do zaburzeń w normalnej regulacji ekspresji genów i przyczyniać się do transformacji nowotworowej.

Immunologiczne mechanizmy ucieczki

HLA-G jest wykazywane na bardzo wysokich poziomach w raku kosmówki i funkcjonuje poprzez zmianę mikrośrodowiska nowotworowego przez inaktywację lokalnego układu immunologicznego²³. Prawdopodobną hipotezą jest to, że HLA-G ekspresowane przez raki kosmówki pomaga komórkom nowotworowym w ucieczce przed rozpoznaniem przez układ immunologiczny gospodarza i promuje wzrost guza¹⁰.

Prawie wszystkie komórki nowotworowe choroby trofoblastycznej ekspresują ligand programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1)¹¹. Obecne badania sugerują wysoką ekspresję PD-L1 w normalnym łożysku, jak również w różnych podtypach histologicznych choroby trofoblastycznej, co ma znaczenie dla immunoterapii.

Genetyczne mutacje w nowotworowej chorobie trofoblastycznej

Wiele mutacji genetycznych zostało zidentyfikowanych jako potencjalne przyczyny rozwoju nowotworowej choroby trofoblastycznej¹². Obejmują one mutacje w p53, p21, Rb, c-myc, c-erb-3, MDM-2 oraz nadekspresję EGFR. Te molekularne zmiany przyczyniają się do utraty kontroli nad proliferacją komórkową i nabywania właściwości inwazyjnych przez komórki trofoblastyczne.

Nowotworowa choroba trofoblastyczna wynika z aberracyjnego zapłodnienia, jednak to przede wszystkim nadekspresja genów ojcowskich prowadzi do złośliwego potencjału choroby¹². To podkreśla znaczenie genomowego imprintingu i nierównowagi w ekspresji genów pochodzenia rodzicielskiego w patogenezie tych nowotworów.