Patogeneza przewlekłej choroby trofoblastycznej i raka kosmówki

Patogeneza przewlekłej choroby trofoblastycznej i raka kosmówki stanowi złożony proces, w którym normalne komórki trofoblastu ulegają złośliwej transformacji¹. Choroba trofoblastyczna ciążowa charakteryzuje się unikalnym mechanizmem rozwoju, gdyż nowotwory powstają z tkanki płodowej, a nie z tkanek macierzyńskich, co czyni je genetycznie odmiennymi od organizmu gospodarza².

Podstawowe mechanizmy patogenetyczne obejmują nieprawidłową proliferację komórek trofoblastu, które w warunkach fizjologicznych są odpowiedzialne za tworzenie łożyska. W przypadku choroby trofoblastycznej dochodzi do utraty normalnych mechanizmów regulacyjnych kontrolujących proliferację i inwazyjność tkanki trofoblastycznej³. Ten proces może prowadzić do rozwoju różnych form choroby, od łagodnych do wysoce złośliwych nowotworów.

Transformacja komórek trofoblastu

Kluczowym elementem patogenezy raka kosmówki jest transformacja komórek cytotrofoblastu, które funkcjonują jako komórki macierzyste i mogą ulegać złośliwej transformacji¹⁴. Po transformacji nowotworowej komórki te mogą różnicować się w kierunku trofoblastu pośredniego oraz syncytiotrofoblastu, zachowując jednocześnie swoje właściwości inwazyjne.

Choriocarcinoma rozwija się najczęściej po ciąży zaśniądowej, chociaż może również powstać po normalnej ciąży, poronieniu samoistnym lub ciąży ektopowej¹. Istnieją dwie główne formy raka kosmówki: ciążowa i nieciążowa, przy czym pierwsza z nich powstaje po ciąży zaśniądowej, normalnej ciąży lub poronieniu, natomiast druga rozwija się z pluripotencjalnych komórek zarodkowych.

Zaburzenia genetyczne i molekularne

Chociaż dokładna patogeneza raka kosmówki nie została w pełni wyjaśniona, badania wykazały istotne zaburzenia w ekspresji genów regulatorowych. Obserwuje się nadekspresję białek p53 i MDM2 w raku kosmówki, przy czym nie stwierdza się mutacji somatycznych¹. Inne geny zaangażowane w patogenezę obejmują NECC1, receptor naskórkowego czynnika wzrostu, DOC-2/hDab2, białko aktywujące Ras GTPazę, E-kadherinę, HIC-1, p16 oraz TIMP3.

Szczególną rolę w patogenezie odgrywa HLA-G, które występuje w bardzo wysokich stężeniach w raku kosmówki i funkcjonuje poprzez zmianę mikrośrodowiska nowotworowego poprzez inaktywację lokalnego układu immunologicznego¹. Ten mechanizm może pomagać komórkom nowotworowym w unikaniu rozpoznania przez układ immunologiczny gospodarza i promować wzrost guza⁵.

Rola zaburzeń chromosomalnych

Patogeneza choroby trofoblastycznej ciążowej jest ściśle związana z zaburzeniami chromosomalnymi powstającymi podczas nieprawidłowego zapłodnienia. Nadmiar chromosomów pochodzenia ojcowskiego w zaśniadach prawdopodobnie przyczynia się do indukcji hiperplazji trofoblastycznej⁶. Ta nierównowaga genomowa może powodować zmiany w ekspresji czynników wzrostu zlokalizowanych na allelu ojcowskim.

W przypadku zaśniadu całkowitego chromosomy jądrowe pochodzą wyłącznie od ojca, podczas gdy DNA mitochondrialne pochodzi od matki⁷. Zaśniad częściowy powstaje z nieprawidłowego połączenia dwóch plemników z jedną komórką jajową z nieuszkodzonymi chromosomami, co prowadzi do kariotypu triploidalnego. Te zaburzenia chromosomalne są fundamentalne dla rozwoju choroby trofoblastycznej Zobacz więcej: Zaburzenia chromosomalne w chorobie trofoblastycznej.

Mechanizmy inwazji i przerzutowania

Rak kosmówki charakteryzuje się wyjątkową zdolnością do inwazji i przerzutowania. Komórki nowotworowe mogą inwadować tkankę mięśniową macicy oraz naczynia krwionośne, a następnie rozprzestrzeniać się do odległych narządów, takich jak płuca, wątroba, mózg, nerki oraz przewód pokarmowy⁴⁸.

Choriocarcinoma może również rozwijać się jako choriocarcinoma wewnątrzłożyskowa, która prawdopodobnie jest odpowiedzialna za chorobę przerzutową po ciążach donoszonych⁹. Większość przypadków raka kosmówki u noworodków wynika z przerzutowego rozprzestrzenienia się z choriocarcinoma wewnątrzłożyskowej.

Czynniki molekularne w progresji nowotworowej

Wzrost raka kosmówki może być związany z obfitą ekspresją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGF)⁶⁷. Badania wykazały również udział kilku onkogenów w złośliwej transformacji choroby trofoblastycznej. Regulacja wzrostu w trofoblaście została niedawno powiązana z ekspresją czynnika transkrypcyjnego Mash-2.

W raku kosmówki obserwuje się zwiększoną ekspresję c-myc i ras RNA¹⁰. Progresja niektórych nowotworów została powiązana z inaktywacją genów supresorowych nowotworów. Ekspresja p53 w zaśniadach była zwiększona w porównaniu z normalnym trofoblastem, chociaż nie znaleziono mutacji p53 Zobacz więcej: Molekularne mechanizmy transformacji nowotworowej.

Nowoczesne aspekty patogenezy

Ostatnie badania nad rolą długich niekodujących RNA (lncRNA) w rozwoju raka kosmówki przynoszą nadzieję w tej dziedzinie¹¹. Długie niekodujące RNA to grupy RNA, które nie kodują ekspresji białek i zazwyczaj mają ponad 200 nukleotydów długości. Są one coraz częściej uznawane za mające istotną rolę w wielu aspektach funkcji komórkowej, takich jak regulacja transkrypcyjna, lokalizacja białek podkomórkowych oraz przebudowa epigenetyczna.

Do tej pory kilka typów lncRNA zostało zgłoszonych jako mających rolę w patogenezie raka kosmówki, w tym transkrypt 1 związany z gruczolakorakiem płuc związanym z przerzutami (MALAT1), H19, gen 3 ekspresjonowany matczynym (MEG3), antygen raka prostaty 3 (PCA3) oraz długie międzygenowe niekodujące RNA 00261 (LINC00261).

Znaczenie kliniczne mechanizmów patogenetycznych

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych przewlekłej choroby trofoblastycznej i raka kosmówki ma fundamentalne znaczenie dla diagnostyki, rokowania oraz postępowania klinicznego². Unikalne pochodzenie tych nowotworów z tkanki płodowej sprawia, że są one genetycznie odmienne od organizmu gospodarza, co ma istotne implikacje terapeutyczne.

Badania nad patogenezą choroby trofoblastycznej ciążowej przyczyniły się do znacznego zwiększenia naszego zrozumienia etiologii i patogenezy zaśniadu oraz nowotworów trofoblastycznych¹². Obecnie wiemy, że zaśniad rozwija się z powodu nieprawidłowej gametogenezy i zapłodnienia, co prowadzi do charakterystycznych nieprawidłości genetycznych i odrębnych cech patologicznych.