Rola cytokin i inflammasomu w zapaleniu osierdzia

Mechanizmy molekularne zapalenia osierdzia w znacznej mierze opierają się na aktywacji złożonych szlaków cytokinowych i inflammasomu, które inicjują i podtrzymują proces zapalny w osierdziu. Zrozumienie tych mechanizmów ma kluczowe znaczenie dla rozwoju ukierunkowanych terapii¹.

Inflammasom NLRP3 jako kluczowy regulator

Inflammasom, szczególnie powszechnie występujący inflammasom NLRP3 (NACHT, leucine-rich repeat, and pyrin domain-containing protein 3), znany również jako kryopiryna, stanowi centralny element patogenezy zapalenia osierdzia². W kontekście ostrego zapalenia osierdzia początkowy bodziec prowadzi do uwolnienia wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem (DAMPs) lub wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMPs), które wiążą się z komórkowymi receptorami rozpoznającymi wzorce (PRRs), aktywując w ten sposób kilka wewnątrzkomórkowych szlaków, które ostatecznie prowadzą do zwiększenia transkrypcji inflammasomu NLRP3².

Uszkodzenie osierdzia lub infekcja wirusowa skutkuje aberracyjną ekspresją i aktywacją składników białkowych inflammasomu NLRP3, które indukują uwolnienie cytokin prozapalnych (np. IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-18)³. To uwolnienie cytokin prozapalnych utrwala dysfunkcję śródbłonka, upośledza rozszerzanie naczyń i aktywuje leukocyty, prowadząc tym samym do uszkodzenia osierdzia, zwiększenia przestrzeni i grubości osierdzia oraz cyklicznego uwolnienia IL-1³.

Interleukina-1β jako główna cytokina prozapalna

Interleukina-1β jest główną cytokiną prozapalną występującą w dwóch izoformach, IL-1α i IL-1β, przy czym ta ostatnia jest najbardziej zbadana i zaangażowana w kilka chorób autozapalnych, autoimmunologicznych, zespołów metabolicznych oraz chorób sercowo-naczyniowych, w tym ostre zapalenie osierdzia⁵. IL-1β jest produkowana jako prekursorowe białko składające się z 269 aminokwasów i jest przetwarzana przez kaspazę-1 aktywowaną w inflammasomach do swojej dojrzałej, aktywnej formy⁶.

Produkcja i wydzielanie IL-1β jest stymulowane przez inflammasom NLRP3, wzorce molekularne związane z patogenami (PAMPs), wzorce molekularne związane z uszkodzeniem (DAMPs) oraz inne cytokiny zapalne, takie jak TNF-β, IL-8, oraz w sposób autokrynny przez samą IL-1β⁵. Sygnalizacja IL-1β odbywa się poprzez dwa receptory powierzchniowe: IL-1R1 oraz receptor typu 2 IL-1 (IL-1R2), który jest receptorem pozornym⁶.

Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α)

Początkowa odpowiedź zapalna charakteryzuje się uwolnieniem różnych cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α)⁷. TNF-α odgrywa kluczową rolę w inicjacji i podtrzymywaniu procesu zapalnego w osierdziu. Mechanizmy molekularne zaciskania osierdzia prawdopodobnie następują według klasycznego wzorca zapalenia osierdzia mediowanego przez różne cytokiny, w tym TNF-α, po którym następuje nieprawidłowe gojenie z przesadną odpowiedzią profibrotyczną mediowaną przez TGF-β prowadzącą do włóknienia osierdzia⁷.

Mechanizmy autozapalne w nawracającym zapaleniu osierdzia

Nawracające zapalenie osierdzia wykazuje wyraźne podobieństwa do chorób autozapalnych, charakteryzujących się nieprowokowanymi atakami wieloukładowego zapalenia z zapaleniem surowicy, objawami ogólnoustrojowymi i uderzająco podwyższonym poziomem CRP, które są wywoływane przez zaburzenia odporności wrodzonej przy braku swoistych komórek T czy autoprzeciwciał⁴. Większość przypadków nawracającego zapalenia osierdzia z typowym przebiegiem klinicznym ciężkich ataków ze znacznie podwyższonym CRP, po którym następuje długotrwały okres spokoju z normalizacją CRP, prawdopodobnie ma patogenezę autozapalną z nieprowokowaną aktywacją inflammasomu i produkcją IL-1⁸.

Istnieje związek między wrodzoną i adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną, a zatem kontinuum między chorobami autoimmunologicznymi i autozapalnymi⁹. Patofizjologia idiopatycznego nawracającego ostrego zapalenia osierdzia (IRAP) pozostaje kontrowersyjna i może obejmować zarówno przyczyny infekcyjne (zwykle wirusowe lub bakteryjne) jako czynnik wyzwalający, jak i przyczynę autoimmunologiczną i autozapalną u podatnych pacjentów⁹.

Biomarkery i predyktory nawrotów

Obecność IL-8 w osoczu może być czynnikiem predykcyjnym nawrotu podczas ostrego zapalenia osierdzia¹⁰. Ponadto, obecność cytokin prozapalnych (interleukiny-6, IL-8 i interferonu-γ) w płynie osierdziowym, ale nie w osoczu, wskazuje na miejscowe zapalenie¹¹.

Rola autoimmunizacji jest sugerowana przez kilka elementów, w tym obecność przeciwciał przeciwjądrowych, które są częstsze u pacjentów cierpiących na IRAP (43,4%) niż w grupie kontrolnej (9,8%), oraz obecność przeciwciał przeciwsercowych i przeciwko dyskom wstawkowym u 67,5% pacjentów z IRAP, prawdopodobnie indukowanych przez nadmierną ekspozycję na autoantygeny wtórną do choroby mięśnia sercowego lub osierdzia¹¹.

Implikacje terapeutyczne mechanizmów cytokinowych

Zrozumienie roli cytokin w patogenezie zapalenia osierdzia ma bezpośrednie przełożenie na możliwości terapeutyczne. Antagoniści receptora IL-1 wykazali obiecujące wyniki w leczeniu nawracającego zapalenia osierdzia¹². Wiele badań retrospektywnych, jedno niedawne randomizowane badanie kontrolowane placebo oraz dane z dużego międzynarodowego rejestru z rzeczywistej praktyki klinicznej wykazały dobrą skuteczność anakinry z dobrym profilem bezpieczeństwa¹².

Kolchicyna również może hamować inflammasom, podczas gdy leki przeciw IL-1 mogą specyficznie blokować IL-1⁸. Przeciwzapalne działanie kolchicyny różni się od konwencjonalnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i steroidów tym, że nie działa na szlak kwasu arachidonowego, ale celuje w białe krwinki i powoduje depolimeryzację mikrotubul, co z kolei hamuje ruchliwość, fagocytozę i degranulację białych krwinek¹³.