Terapie celowane w szpiczaku mnogim – inhibitory i immunomodulatory

Terapie celowane stanowią fundament współczesnego leczenia szpiczaka mnogiego, zastępując tradycyjną chemioterapię jako podstawę terapii¹. W ciągu ostatnich dwóch dekad wprowadzono ponad 10 terapii celowanych zatwierdzonych przez FDA do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim¹. Te precyzyjne metody leczenia atakują specyficzne molekuły i mechanizmy komórek nowotworowych, minimalizując uszkodzenie zdrowych tkanek².

Inhibitory proteasomu

Inhibitory proteasomu należą do najważniejszych klas leków w leczeniu szpiczaka mnogiego i są stosowane na wszystkich etapach choroby³. Proteasomy to kompleksy enzymatyczne, które komórki nowotworowe potrzebują do wzrostu, a blokowanie ich działania pomaga zatrzymać wzrost komórek nowotworowych lub je niszczy⁴. Leki te wpływają na komórki nowotworowe bardziej niż na komórki zdrowe⁵.

Bortezomib (Velcade) to pierwszy i najczęściej stosowany inhibitor proteasomu⁴. Wykazuje uderzającą aktywność przeciwko szpiczakowi mnogim i znacznie poprawia wyniki leczenia⁶. Badanie III fazy u 525 pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim wykazało, że dodanie bortezomibu do lenalidomidu i deksametazonu poprawiło medianę czasu wolnego od progresji z 30 do 43 miesięcy⁶.

Karfilzomib (Kyprolis) to inhibitor proteasomu drugiej generacji, zatwierdzony przez FDA w 2012 roku do leczenia pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej dwie wcześniejsze terapie⁷. W 2015 roku FDA rozszerzyło wskazania dla karfilzomibu na podstawie danych z badania ASPIRE⁸. Ixazomib (Ninlaro) to pierwszy doustny inhibitor proteasomu, który może być stosowany w leczeniu nawrotowego lub opornego szpiczaka mnogiego⁹.

Leki immunomodulujące (IMiDs)

Leki immunomodulujące stanowią ważną klasę standardowych terapii stosowanych w leczeniu szpiczaka mnogiego¹⁰. Wpływają one na system odpornościowy, choć dokładny mechanizm ich działania nie jest w pełni poznany¹¹. Leki te są często pomocne w leczeniu szpiczaka mnogiego i są przyjmowane codziennie w postaci tabletek, z przerwami w leczeniu w określone dni każdego miesiąca¹¹.

Talidomid był pierwszym lekiem z tej klasy wprowadzonym do leczenia szpiczaka mnogiego w 1999 roku¹². Obecnie jego stosowanie jest generalnie ograniczone do włączenia w schematy kombinowane dla agresywnego szpiczaka mnogiego⁶. Lenalidomid (Revlimid), analog talidomidu, stał się standardowym składnikiem terapii szpiczaka mnogiego⁶. Jest obecnie stosowany samodzielnie jako terapia podtrzymująca po autologicznej transplantacji komórek macierzystych u pacjentów ze standardowym ryzykiem¹².

Pomalidomid (Pomalyst) to trzeci IMiD, który w połączeniu z deksametazonem jest aktywny u pacjentów z nawrotowym lub opornym szpiczakiem mnogim¹². Jest wskazany dla pacjentów, którzy mają progresję choroby podczas lub w ciągu 60 dni po zakończeniu terapii lenalidomiddem i bortezomibem¹³. Ponieważ leki te mogą zwiększać ryzyko poważnych zakrzepów krwi, często są podawane wraz z aspiryną lub lekiem przeciwzakrzepowym¹¹.

Przeciwciała monoklonalne

Przeciwciała monoklonalne to czynniki, które zwalczają chorobę poprzez aktywację systemu odpornościowego¹⁰. Od 2010 roku obserwujemy rozwój przeciwciał monoklonalnych do leczenia szpiczaka mnogiego¹⁴. Najważniejszym przeciwciałem monoklonalnym jest daratumumab (Darzalex), które celuje w białko CD38 na powierzchni komórek szpiczakowych¹⁴.

Daratumumab zostało zatwierdzone przez FDA w 2015 roku dla pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej trzy wcześniejsze leczenia⁸. W 2019 roku FDA zatwierdziło daratumumab z bortezomibem, talidomiddem i deksametazonem (VTD) dla nowo zdiagnozowanych pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do transplantacji¹⁵. Przeciwciała monoklonalne celujące w to białko wydają się działać zarówno poprzez bezpośrednie zabijanie komórek nowotworowych, jak i pomagając systemowi odpornościowemu w ich ataku⁵.

Isatuximab (Sarclisa) to kolejne przeciwciało monoklonalne celujące w CD38, które może być stosowane w leczeniu nawrotowego lub opornego szpiczaka mnogiego¹⁶. Elotuzumab to przeciwciało monoklonalne celujące w inne białko powierzchniowe komórek szpiczakowych¹⁷.

Przeciwciała bispecyficzne

Przeciwciała bispecyficzne stanowią kolejny typ immunoterapii opartej na przeciwciałach¹⁰. Działają one jako pośrednicy, rozpoznając i łącząc się z komórkami nowotworowymi oraz łącząc je z komórkami T systemu odpornościowego¹⁸. To połączenie komórka nowotworowa-komórka T powoduje, że komórki T atakują komórki nowotworowe¹⁸.

W 2022 roku FDA przyznało przyspieszoną zgodę na teclistamab (Tecvayli) dla dorosłych z nawrotowym lub opornym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej 4 wcześniejsze linie terapii⁸. W sierpniu 2023 roku FDA przyznało przyspieszoną zgodę na elranatamab (Elrexfio) oraz talquetamab (Talvey) dla pacjentów z opornymi formami szpiczaka mnogiego¹⁴. Terapia przeciwciałami bispecyficznymi jest bardziej dostępna dla pacjentów i wymaga mniej czasu niż terapia CAR-T¹⁹.

Terapia CAR-T

Terapia CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell therapy) wykorzystuje własne białe krwinki pacjenta do walki z szpiczakiem mnogim¹⁰. Jest to forma immunoterapii, która wykorzystuje własny system odpornościowy osoby do celowania w specyficzny antygen znajdujący się na powierzchni komórek nowotworowych²⁰. Proces obejmuje pobranie komórek T pacjenta, ich genetyczną modyfikację w laboratorium w celu zwiększenia zdolności zwalczania nowotworów, a następnie podanie ich z powrotem do organizmu²¹.

Obecnie dostępne są dwie zatwierdzone przez FDA terapie CAR-T do leczenia szpiczaka mnogiego: idecabtagene vicleucel (Abecma) i ciltacabtagene autoleucel (Carvykti)²². Obie terapie celują w antygen dojrzewania komórek B (BCMA) na powierzchni komórek szpiczakowych²¹. Kluczowym przełomem w przypadku cilta-cel jest jej zdolność do indukowania negatywności minimalnej choroby resztkowej (MRD)²³.

Inne terapie celowane

Niektóre z najnowszych leków używanych do leczenia szpiczaka mnogiego nie pasują do klasyfikacji żadnych istniejących leków¹⁰. Selinexor (Xpovio) to inhibitor eksportu jądrowego, który blokuje białko XPO1, zatrzymując cykl komórkowy i powodując śmierć komórki nowotworowej¹⁶. Może być stosowany w połączeniu z bortezomibem i deksametazonem w leczeniu nawrotowego lub opornego szpiczaka mnogiego¹⁶.

Belantamab mafodotin to koniugat przeciwciało-lek, który łączy przeciwciało monoklonalne z lekiem chemioterapeutycznym²⁵. Panobinostat to inhibitor deacetylazy histonowej, który w połączeniu z bortezomibem i deksametazonem był zatwierdzony do leczenia pacjentów z nawrotowym szpiczakiem mnogim²⁶.

Skuteczność i bezpieczeństwo

Wprowadzenie terapii celowanych dramatycznie poprawiło wyniki leczenia pacjentów z szpiczakiem mnogim. Mediana przeżycia wzrosła z 2,5 roku przed 1997 rokiem do ponad 7 lat obecnie²⁷. Pięcioletni wskaźnik przeżycia dla osób z aktywnym szpiczakiem mnogim w Stanach Zjednoczonych stale wzrastał i wynosi obecnie ponad 62%²⁸.

Terapie szpiczaka mnogiego mogą powodować działania niepożądane, które różnią się u poszczególnych osób¹⁰. Działania niepożądane zależą głównie od rodzaju leku lub kombinacji leków, dawki, sposobu podawania oraz ogólnego stanu zdrowia pacjenta⁴. Regularne monitorowanie i odpowiednia modyfikacja dawek pozwalają na minimalizowanie toksyczności przy zachowaniu skuteczności terapii²⁹.