Odpowiedź immunologiczna w bakteryjnym zakażeniu nerek

Odpowiedź immunologiczna na bakteryjne zakażenie nerek stanowi złożony i skoordynowany proces obronny organizmu. Komórki odporności wrodzonej odgrywają kluczową rolę obronną przeciwko bakteriom uropatogennym poprzez różne mechanizmy, jednak często nie udaje im się osiągnąć całkowitego oczyszczenia uropatogenów, co wymaga częstego przepisywania antybiotyków pacjentom z zakażeniami dróg moczowych¹.

Wrodzone mechanizmy obronne

U zdrowych osób istnieje kilka mechanizmów, które próbują zapobiec inwazji bakterii do pęcherza lub progresji przez górne drogi moczowe. Jeśli bakterie miałyby skutecznie inwadować, układ odpornościowy rekrutuje receptory Toll-like (TLR4), które rozpoznają patogen i dalej rekrutują neutrofile i makrofagi do wywołania fagocytozy².

Pęcherz moczowy zawiera różnorodną gamę komórek odporności wrodzonej, w tym tkankowe komórki odporności wrodzonej, takie jak makrofagi, wrodzone komórki limfoidalne (ILC), komórki dendrytyczne, mastocyty i komórki T, które odgrywają role obronne. Jednak gdy te komórki odpornościowe są niewystarczające do radzenia sobie z szybko namnażającymi się infekcjami bakteryjnymi, organizm mobilizuje nierezydentalną komórki efektorowe z krwiobiegu, takie jak neutrofile, monocyty i komórki NK, do aktywnego uczestnictwa w obronie gospodarza³.

Rola receptorów Toll-like

Wrodzona odpowiedź immunologiczna zostaje aktywowana przez kaskadę sygnałową receptorów Toll-like (TLR). Głównym TLR wyrażanym przez komórki uroepitelialne jest TLR4, który rozpoznaje LPS, pili P i pili typu 1 na powierzchniach UPEC⁴.

Dowody sugerują, że patogeneza odmiedniczkowego zapalenia nerek przebiega dwuetapowo. Najpierw UPEC przyczepia się do nabłonka i wywołuje odpowiedź zapalną obejmującą co najmniej 2 receptory: glikosfingolipid (GSL) i receptor Toll-like 4 (TLR4)⁵. Stymulacja TLR w komórkach nabłonka pęcherza wywołuje produkcję cytokin, które odgrywają kluczową rolę w inicjowaniu wrodzonej odpowiedzi immunologicznej⁶.

Rekrutacja i aktywacja neutrofilów

Jako wynik odpowiedzi zapalnej uwalniane są chemokiny (np. interleukina-8 [IL-8], która jest chemotaktyczna dla neutrofilów) i przyczepiają się do receptora 1 aktywującego chemokiny neutrofilów (CXCR1), umożliwiając neutrofilom przekraczanie bariery nabłonkowej do moczu⁵.

Po rozpoznaniu UPEC przez TLR na komórkach nabłonka pęcherza, wydzielanie IL-8 indukuje rekrutację neutrofilów do zakażonych komórek nabłonka⁷. Neutrofile mogą wydzielać metaloproteinazę-9, która ułatwia im penetrację błony podstawnej⁸.

Dynamika neutrofilów w odpowiedzi na infekcję bakteryjną w pęcherzu została systematycznie zbadana za pomocą modeli mysich. Infiltracja neutrofilów zwykle osiąga szczyt 6 godzin po infekcji, po czym następuje stopniowy spadek napływu przypisywany redukcji obciążenia bakteryjnego lub odpowiedzi na cytokiny przeciwzapalne⁸.

Infiltrujące neutrofile wywierają działanie przeciwdrobnoustrojowe głównie poprzez fagocytozę, używając reaktywnych form tlenu, takich jak anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru, rodnik hydroksylowy i kwas podchlorowy, a także neutralne proteazy, takie jak elastaza i katepsyna G, do wewnątrzkomórkowego eliminowania bakterii⁸.

Funkcja makrofagów

Makrofagi, które przeważnie rezydują w blaszce właściwej i mięśniu wypieraczu, bezpośrednio angażują się w aktywność fagocytarną przeciwko UPEC obecnym w komórkach nabłonka pęcherza, przy czym te w mięśniu są bardziej aktywne w fagocytozie UPEC⁷. Dlatego, aby skompensować ich ograniczoną funkcję, makrofagi szybko indukują napływ neutrofilów do zakażonej tkanki⁷.

Obronna funkcja makrofagów przeciwko UPEC została wykazana w eksperymentach wyczerpujących monocyty/makrofagi za pomocą liposomów klodronianowych⁹. Makrofagi używają CD14 jako koreceptora dla PRR do rozpoznawania bakterii Gram-ujemnych, regulując w ten sposób ekspresję cytokin związanych z napływem komórek odpornościowych⁹.

Rola mastocytów i innych komórek

Podczas infekcji UPEC mastocyty wydzielają chymaza i tryptaza do komórek nabłonka pęcherza, bezpośrednio przyczyniając się do odłączania komórek nabłonka pęcherza i zakłócenia bariery urotelialnej¹⁰. Ta funkcja obronna mastocytów może być jednak obustronna, ponieważ może również ułatwiać rozprzestrzenianie się infekcji.

Funkcja obronna komórek NK podczas zakażeń dróg moczowych powodowanych przez UPEC jest również znacząca. Podczas infekcji dróg moczowych komórki nabłonka pęcherza wydzielają czynnik pochodzący ze stro my-1, inicjując napływ komórek odpornościowych, w tym rekrutację komórek NK¹⁰.

Proces zapalny i jego konsekwencje

Gdy infekcja bakteryjna dociera do nerki, wrodzona odpowiedź immunologiczna wywołuje zlokalizowany stan zapalny. Jeśli ten stan zapalny jest szybko leczony i pozostaje przejściowy, miąższ nerkowy może w pełni się zregenerować⁴.

Nerki zakażone E. coli rozwijają ostrą odpowiedź poprzez uwalnianie chemokin i innych czynników zapalnych. Oprócz lokalnej odpowiedzi zapalnej może to ostatecznie prowadzić do bliznowacenia miąższu nerkowego¹¹. Modele zwierzęce pokazują odkładanie kolagenu w obszarach w pobliżu ropni nerkowych, sugerując, że tkanka łączna zastępuje funkcjonalną tkankę nerkową w celu powstrzymania rozprzestrzeniania się bakterii¹¹.

Prawdopodobnie kombinacja zaburzonej bariery komórek nerkowych i zlokalizowanego stanu zapalnego, uwalniania cytokin, krzepnięcia i niedotlenienia przyczyniają się do bliznowacenia nerek¹¹. Cytokiny zapalne, toksyny bakteryjne i inne procesy reaktywne prowadzą do całkowitego zajęcia nerek (odmiedniczkowe zapalenie nerek) i mogą postępować do sepsy i wstrząsu septycznego¹¹.

Mechanizmy obronne na poziomie komórek nabłonka

Ekspresja uroplakin przez komórki parasola pęcherza ułatwia przyczepianie pili UPEC, promując w ten sposób infekcję, przy czym przyczepiające się UPEC służą jako rezerwuar dla utrzymującej się infekcji w komórkach nabłonka⁶. Jednak komórki nabłonka pęcherza odgrywają rolę w hamowaniu tworzenia wewnątrzkomórkowych społeczności bakteryjnych (IBC) i ostatecznie przyczyniają się do bezpośredniego oczyszczania UPEC⁶.

Inwazja nabłonka nerkowego i następujące po niej lokalne uszkodzenie tkanek przez UPEC wywołuje kaskadę zdarzeń, które rozwijają się w ciągu 3-4 godzin. Komórki nabłonka kanalików przechodzą znaczące przebudowy cytoszkieletu, co prowadzi do nieprawidłowego funkcjonowania połączeń międzykomórkowych, złuszczania nabłonka i zakłócenia bariery nabłonkowej¹².

Długoterminowe konsekwencje odpowiedzi zapalnej

Odpowiedź zapalna odgrywa kluczową rolę w oczyszczaniu infekcji. Jednak gdy stan zapalny staje się niekontrolowany, funkcjonalny miąższ nerkowy może zostać zastąpiony przez macierz zewnątrzkomórkową, prowadząc do bliznowacenia nerek⁴. Ryzyko bliznowacenia nerek znacząco wzrasta po drugiej gorączkowej infekcji dróg moczowych, podkreślając znaczenie strategii identyfikacji dzieci z wyższym ryzykiem nawracających infekcji⁴.

Pomimo znaczącego wkładu w obronę gospodarza, komórki te często nie osiągają całkowitego oczyszczania uropatogenów, co wymaga częstego przepisywania antybiotyków pacjentom z zakażeniami dróg moczowych. Jednak utrzymywanie się infekcji i związanych z nimi objawów patologicznych w przypadku braku komórek odporności wrodzonej w modelach zwierzęcych podkreśla znaczenie odporności wrodzonej w zakażeniach dróg moczowych¹.