Geny SPG4, SPG3A, SPG11 – główne przyczyny dziedzicznej paraplegii spastycznej

Wśród ponad 80 genów związanych z dziedziczną paraplegią spastyczną, kilka z nich występuje znacznie częściej niż pozostałe i ma szczególne znaczenie kliniczne. Znajomość najczęstszych genów przyczynowych jest kluczowa dla diagnostyki molekularnej i poradnictwa genetycznego12.

SPG4 – najczęstsza przyczyna dziedzicznej paraplegii spastycznej

Gen SPG4, znany również jako gen SPAST, jest pojedynczą najczęstszą przyczyną dominująco dziedziczonej dziedzicznej paraplegii spastycznej, reprezentując około 40-50% takich przypadków134. Stanowi to około 25% wszystkich przypadków dziedzicznej paraplegii spastycznej3.

Gen SPAST dostarcza instrukcji do produkcji białka zwanego spastyną45. Spastyna prawdopodobnie pomaga ograniczać długość mikrotubul i rozmontowywać struktury mikrotubul, gdy nie są już potrzebne. Mutacje w spastynie upośledzają zdolność mikrotubul do transportu kompartmentów komórkowych (organelli), szczególnie w komórkach nerwowych; badacze uważają, że przyczynia się to do głównych objawów paraplegii spastycznej typu 45.

Choroba ta jest dziedziczona w sposób autosomalnie dominujący, co oznacza, że jedna kopia zmutowanego genu w każdej komórce wystarcza do wywołania zaburzenia5. SPG4 może być dziedziczone od dotkniętego rodzica, jednak mutacja może również wystąpić „de novo”, co oznacza, że gen losowo mutuje podczas rozwoju embrionalnego i nie jest dziedziczony od rodzica6.

Istotne: W genie SPAST zidentyfikowano ponad 150 różnych mutacji, z których każda może powodować dziedziczną paraplegię spastyczną. Mutacje te prowadzą do produkcji zbyt dużej lub zbyt małej ilości normalnego białka lub innego białka, które powoduje uszkodzenie nerwów poprzez degenerację szlaków korowo-rdzeniowych7.

SPG3A – wczesnopoczątkowa forma choroby

Gen SPG3A (gen ATL1) jest drugim co do częstości genem odpowiedzialnym za autosomalnie dominującą dziedziczną paraplegię spastyczną. Wykazuje powiązanie z chromosomem 14q11-q21 i odpowiada za około 10% dominujących przypadków dziedziczonych1. SPG3A koduje atlastynę, co skutkuje wczesnopoczątkową, ale wolno postępującą formą dziedzicznej paraplegii spastycznej8.

Interesujące jest to, że mutacje w genie ATL1 (atlastyną) są znane z powodowania autosomalnie dominującej dziedzicznej paraplegii spastycznej, jednak badania wykazały, że mutacje atlastyny mogą również powodować autosomalnie recesywnie dziedziczoną paraplegię z podstawowym mechanizmem utraty funkcji910. To odkrycie pokazuje, że pacjenci z recesywnymi formami dziedzicznej paraplegii spastycznej powinni być również testowani pod kątem genu atlastyny9.

SPG11 – główna przyczyna recesywnych form skomplikowanych

SPG11 jest najczęstszą przyczyną autosomalnie recesywnej dziedzicznej paraplegii spastycznej, stanowiąc 8% wszystkich przypadków dziedzicznej paraplegii spastycznej11. Mutacje w genie SPG11, kodującym spastaksynę, są najczęstszą przyczyną autosomalnie recesywnej dziedzicznej paraplegii spastycznej, odpowiadając za do 20% takich przypadków12. Proporcja ta wzrasta do 60-80% przy rozważeniu pacjentów z ścieńczeniem ciała modzelowatego i upośledzeniem umysłowym12.

Białko kodowane przez SPG11, zwane spataksyną, odgrywa rolę w transporcie wewnątrzkomórkowym13. Warianty SPG11 są powszechnie opisywane jako przyczyna autosomalnie recesywnej dziedzicznej paraplegii spastycznej w niektórych badaniach. Cienkie ciało modzelowate obserwuje się w 41-77% zgłaszanych przypadków spowodowanych wariantami SPG1113.

Autosomalnie recesywne podtypy często prezentują się ze sztywnością kończyn dolnych w drugiej dekadzie życia i są związane z trudnościami w nauce, ataksją, dyzartrią, aksonalnymi neuropatiami ruchowymi i deficytami wzrokowymi11. SPG11 jest również najczęściej związane z charakterystycznymi zmianami w obrazowaniu neuroradiologicznym, takimi jak cienkie ciało modzelowate i znaki „uszu rysia”14.

Inne ważne geny autosomalnie dominujące

Oprócz SPG4 i SPG3A, istnieją inne ważne geny odpowiedzialne za autosomalnie dominującą dziedziczną paraplegię spastyczną. REEP1 (dla SPG31) i KIF5A (dla SPG10) należą do najczęstszych genów autosomalnie dominujących12.

Zidentyfikowano co najmniej 19 genów autosomalnej dominującej paraplegii spastycznej (SPG), z autosomalnie dominującą dziedziczną paraplegią spastyczną odpowiadającą za 75-80% zarejestrowanych przypadków dziedzicznej paraplegii spastycznej15. Jak dotąd, genetycznie różnorodne typy autosomalnie dominującej dziedzicznej paraplegii spastycznej (te związane z 2p, 14q i 15q) wydają się być klinicznie i elektrofizjologicznie podobne1.

Najczęstsze geny autosomalnie recesywne

Oprócz SPG11, istnieją inne ważne geny odpowiedzialne za autosomalnie recesywną dziedziczną paraplegię spastyczną. SPG7 (gen kodujący plegginę) jest drugą najczęstszą przyczyną autosomalnie recesywnej dziedzicznej paraplegii spastycznej1617.

Inne najczęstsze geny autosomalnie recesywne to CYP7B1 (dla SPG5A) i SPG15 (ZFYVE26)118. Mutacje w genie CYP7B1 (SPG5), SPG7 (SPG7), SPG11 (SPG11) i ZFYVE26 (SPG15) są opisywane jako najczęstsze przyczyny autosomalnie recesywnej dziedzicznej paraplegii spastycznej18.

Różnorodność genetyczna: Istnieje co najmniej 52 geny autosomalnie recesywne, powiązane z 57 loci. Niektóre geny są znacznie rzadsze od innych i nie można wykluczyć, że pewne mutacje mogą być prywatne dla poszczególnych rodzin. Ta różnorodność genetyczna sprawia, że diagnostyka molekularna dziedzicznej paraplegii spastycznej jest wyzwaniem119.

Geny o różnych wzorcach dziedziczenia

Warto zauważyć, że niektóre geny mogą wykazywać różne wzorce dziedziczenia, co dodatkowo komplikuje genetykę dziedzicznej paraplegii spastycznej. Na przykład, jak wspomniano wcześniej, mutacje w genie ATL1 mogą powodować zarówno autosomalnie dominującą, jak i autosomalnie recesywną dziedziczną paraplegię spastyczną10.

Dodatkowo, pojedynczy pacjent z dziedziczną paraplegią spastyczną może mieć współistniejące niezależne diagnozy genetyczne20. Ta złożoność genetyczna wymaga kompleksowego podejścia diagnostycznego i starannej interpretacji wyników testów genetycznych.

Znaczenie kliniczne znajomości genów

Znajomość najczęstszych genów odpowiedzialnych za dziedziczną paraplegię spastyczną ma kluczowe znaczenie dla praktyki klinicznej. Pozwala na ukierunkowanie testów genetycznych, szczególnie w przypadkach o określonym obrazie klinicznym. Na przykład, pacjenci z czystą formą choroby o wczesnym początku powinni być przede wszystkim testowani pod kątem mutacji w genach SPG4 i SPG3A21.

Z drugiej strony, skomplikowane formy z charakterystycznymi zmianami w obrazowaniu, takimi jak cienkie ciało modzelowate, powinny skierować uwagę na geny takie jak SPG11 i SPG15. Takie ukierunkowane podejście może znacznie zwiększyć efektywność diagnostyki molekularnej i zmniejszyć koszty badań genetycznych.

Pytania i odpowiedzi

Który gen najczęściej powoduje dziedziczną paraplegię spastyczną?

SPG4 (gen SPAST) jest najczęstszą przyczyną, odpowiadając za około 40-50% wszystkich genetycznie rozwiązanych przypadków lub około 25% wszystkich przypadków dziedzicznej paraplegii spastycznej.

Czym różni się SPG3A od SPG4?

SPG3A (gen ATL1) powoduje wczesnopoczątkową, ale wolno postępującą formę choroby i odpowiada za około 10% dominujących przypadków. SPG4 jest częstszy i może mieć różny wiek początku objawów.

Który gen jest najczęstszą przyczyną skomplikowanych form choroby?

SPG11 jest najczęstszą przyczyną autosomalnie recesywnej dziedzicznej paraplegii spastycznej, odpowiadając za do 20% przypadków recesywnych, a nawet 60-80% przypadków z ścieńczeniem ciała modzelowatego.

Czy jeden gen może powodować różne typy dziedziczenia?

Tak, niektóre geny mogą wykazywać różne wzorce dziedziczenia. Na przykład mutacje w genie ATL1 mogą powodować zarówno autosomalnie dominującą, jak i autosomalnie recesywną dziedziczną paraplegię spastyczną.

Reklama
Reklama