Częstość występowania poszczególnych podtypów genetycznych HSP

SPG4 – najczęstszy podtyp globalnie

SPG4, spowodowany mutacjami w genie SPAST, stanowi najczęstszy podtyp dziedzicznej paraplegii spastycznej na świecie. W populacjach Ameryki Północnej i Europy Północnej odpowiada za około 40% wszystkich przypadków autosomalnie dominujących¹². Globalna częstość występowania SPG4 szacowana jest na 0,90 przypadków na 100 000 mieszkańców, co przekłada się na szacunkową globalną pulę około 70 320 pacjentów³.

Rozkład geograficzny pacjentów z SPG4 pokazuje, że około 33% wszystkich przypadków na świecie znajduje się w regionie Azji Wschodniej i Południowo-Wschodniej, 11% w Europie, a 5% w Ameryce Północnej⁴. W samych Stanach Zjednoczonych szacuje się około 3365 objawowych pacjentów z SPG4³. Średni wiek zachorowania dla SPG4 wynosi 31,7 lat, chociaż przypadki mogą wystąpić w wieku nawet do 70 lat⁵.

Charakterystyczną cechą SPG4 jest powolna progresja choroby. Badania brazylijskie potwierdzają powolną progresję do niepełnosprawności dla tego podtypu⁶, co ma istotne znaczenie dla prognozowania przebiegu choroby i planowania opieki długoterminowej.

SPG3A – dominujący podtyp o wczesnym początku

SPG3A, związany z mutacjami w genie ATL1, charakteryzuje się szczególnie wczesnym początkiem objawów. Dziedziczna paraplegia spastyczna w rodzinach z tym podtypem rozpoczyna się zwykle przed 10. rokiem życia, a najczęściej przed 5. rokiem życia⁷⁸. W populacjach północnoamerykańskich i północnoeuropejskich SPG3A odpowiada za około 10% przypadków autosomalnie dominujących¹².

W kontekście pediatrycznym SPG3A odgrywa jeszcze większą rolę. Badanie brazylijskiej kohorty dzieci wykazało, że SPG3A był drugim najczęstszym podtypem o początku w dzieciństwie, reprezentując 16% przypadków z potwierdzonym rozpoznaniem genetycznym, zaraz po SPG4 z 22%⁶⁹. Podobnie jak SPG4, SPG3A charakteryzuje się powolną progresją do niepełnosprawności.

SPG3A dziedziczy się w sposób autosomalnie dominujący i może wykazywać niepełną penetrację¹⁰. Interesujące przypadki obejmują rodziny, w których analiza rodowodu sugerowała różne wzorce dziedziczenia, ale sekwencjonowanie całego eksoma zidentyfikowało patogenne mutacje w genie ATL1, potwierdzając rozpoznanie SPG3A¹⁰.

SPG11 i SPG15 – przewodnie podtypy autosomalnie recesywne

SPG11 i SPG15 stanowią najważniejsze podtypy wśród form autosomalnie recesywnych dziedzicznej paraplegii spastycznej¹². Globalna częstość występowania SPG11 szacowana jest na 0,34 przypadków na 100 000 mieszkańców, co przekłada się na szacunkową globalną pulę około 26 839 pacjentów³. W Stanach Zjednoczonych szacuje się około 872 objawowych pacjentów z SPG11³.

Rozkład geograficzny SPG11 pokazuje wyraźną koncentrację w określonych regionach. Około 29% wszystkich pacjentów z SPG11 na świecie znajduje się w regionie północnej Afryki i zachodniej Azji, 9% w Europie, a tylko 3% w Ameryce Północnej⁴. Ten rozkład odzwierciedla wyższą częstość małżeństw spokrewnionych w regionach Bliskiego Wschodu i północnej Afryki.

SPG15, związany z mutacjami w genie ZFYVE26, wykazuje podobny wzorzec geograficzny. Globalna częstość występowania wynosi 0,13 przypadków na 100 000 mieszkańców z szacunkową globalną pulą 10 318 pacjentów³. Około 28% pacjentów z SPG15 znajduje się w północnej Afryce i zachodniej Azji⁴. SPG15 stanowi od 3% do 15% przypadków autosomalnie recesywnych dziedzicznych paraplegii spastycznych, w zależności od regionu¹¹.

Inne znaczące podtypy autosomalnie dominujące

Poza SPG4 i SPG3A, kilka innych podtypów autosomalnie dominujących ma istotne znaczenie epidemiologiczne. SPG31, spowodowany mutacjami w genie REEP1, odpowiada za około 10% przypadków autosomalnie dominujących w populacjach północnoamerykańskich i północnoeuropejskich¹². SPG10, związany z mutacjami w genie KIF5A, stanowi około 3% przypadków autosomalnie dominujących².

Obecnie zidentyfikowano ponad 80 różnych genów związanych z dziedziczną paraplegią spastyczną¹²¹³, co czyni ją jedną z najbardziej heterogenicznych genetycznie grup schorzeń neurodegeneracyjnych. Baza danych Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) wymienia 81 odrębnych form genetycznych HSP¹⁴, a nowe geny są identyfikowane w regularnych odstępach czasu ze względu na szybkie tempo postępu badań nad HSP.

SPG7 i rzadsze podtypy

SPG7 reprezentuje jeden z ważniejszych podtypów o średniej częstości występowania. Globalna częstość występowania SPG7 szacowana jest na 0,22 przypadków na 100 000 mieszkańców, z szacunkową globalną pulą 16 793 pacjentów³. Podobnie jak inne formy recesywne, SPG7 wykazuje koncentrację w określonych regionach geograficznych – około 28% pacjentów znajduje się w północnej Afryce i zachodniej Azji, 10% w Europie, a 4% w Ameryce Północnej⁴.

Wśród najrzadszych podtypów należy wymienić SPG56, który jest jednym z najmniej częstych podtypów HSP z szacunkową częstością występowania 1 na milion mieszkańców¹⁵. SPG56 szacunkowo dotyka 1,5% wszystkich pacjentów z HSP¹⁵. SPG76, spowodowany mutacjami w genie CAPN1, jest również niezwykle rzadki – na całym świecie opisano około 50 przypadków¹⁶.

Formy sprzężone z chromosomem X i mitochondrialne

Formy dziedzicznej paraplegii spastycznej sprzężone z chromosomem X są stosunkowo rzadkie i wykazują złożone fenotypy. Obecnie znane są trzy główne geny związane z formami sprzężonymi z chromosomem X: SPG22/SLC16A2, SPG1/L1CAM i SPG2/PLP1¹¹⁷. Formy sprzężone z chromosomem X stanowią około 1-2% wszystkich przypadków HSP²⁵.

Formy mitochondrialne są również rzadkie, a cztery geny mitochondrialne powodują HSP z częstością występowania około 12% w zarejestrowanych przypadkach HSP¹⁸. Inne źródła podają niższą częstość – około 1-2% przypadków wykazuje mutacje chromosomów X i mitochondrialnych².

Implikacje kliniczne różnorodności genetycznej

Ogromna różnorodność genetyczna dziedzicznej paraplegii spastycznej ma istotne implikacje kliniczne. Obecność różnorodnych markerów genetycznych implikuje istnienie szerokiego zakresu manifestacji klinicznych – od wyraźnych objawów piramidowych w nogach, dotykających głównie górnych neuronów ruchowych, do grupy innych neuronów ruchowych wywołujących inne manifestacje neurologiczne, takie jak neuropatia obwodowa, niepełnosprawność poznawcza i ataksje móżdżkowe¹⁸.

Korelacja między klasyfikacją kliniczną (czysta lub skomplikowana) a klasyfikacją genetyczną (typ SPG) jest niedoskonała, a niektóre typy genetyczne HSP są związane zarówno z czystymi, jak i skomplikowanymi fenotypami¹⁹. To sprawia, że dokładne prognozowanie na podstawie samego rozpoznania genetycznego może być trudne i wymaga indywidualnego podejścia do każdego pacjenta.