Mutacje genów podocytów i ich konsekwencje funkcjonalne

Genetyczne podstawy ogniskowego segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych stanowią jeden z najlepiej poznanych aspektów patogenezy tej choroby. FSGS, jako podocytopatia, może być spowodowana mutacjami w kilku genach, które są ważne dla utrzymania morfologii i funkcji podocytów1. Badania genetyczne człowieka w ciągu ostatnich dwóch dekad wykazały, że FSGS jest przede wszystkim podocytopatią z ponad 20 zmutowanymi genami podocytów pewnie zaangażowanymi w patogenezę zespołu nerczycowego/FSGS2.

Kategorie genów związanych z FSGS

Mutowane geny mogą być podzielone na następujące kategorie2:

  • Cząsteczki związane z przeponą szczelinową (SD)
  • Cząsteczki związane z cytoszkieletem podocytów
  • Czynniki transkrypcyjne podocytów
  • Cząsteczki adhezji i macierzy pozakomórkowej

Większość tych genów można podzielić na kategorie związane ze strukturą przepony szczelinowej, cytoszkieletem aktynowym podocytów lub interakcją podocyt-błona podstawna kłębuszka przez wyrostki stópkowe3. Ponadto zidentyfikowano także specyficzną mutację kanału jako przyczynę FSGS. Zmiana tych genów skutkuje autosomalnie dominującym lub recesywnym wrodzonym, niemowlęcym lub późno rozpoczynającym się zespołem nerczycowym, z których niektóre histologicznie prezentują się jako FSGS.

Odkrycie przełomowe: Zmutowany NPHS1 był pierwszym genem podocytu zidentyfikowanym w wrodzonym zespole nerczycowym (CNS) typu fińskiego4. To odkrycie zrewolucjonizowało nasze zrozumienie patogenezy zespołu nerczycowego/FSGS.

Kluczowe geny przepony szczelinowej

Jasne jest, że liczne produkty genów podocytów są wymagane do zbudowania ciała podocytu i wyrostków stópkowych2. NPHS1, który koduje białko nefrynę przyczyniające się do bariery filtracyjnej, oraz NPHS2, który koduje białko podocinę znajdujące się w podocytach, to jedne z najważniejszych genów w tej kategorii5.

Inne białka, które są częścią kompleksu przepony szczelinowej, obejmują: podocinę, białko związane z CD2 (CD2AP), FAT, ZO-1, P-kadherynę, białko LAP (leucine rich repeat and PDZ domain) oraz MAGI-16. Rola pozostałych składników przepony szczelinowej w patofizjologii FSGS nie jest jeszcze jasna.

Geny cytoszkieletu aktynowego

INF2, który koduje białko wiążące aktynę – forminę, jest najczęstszą przyczyną autosomalnie dominującego (AD) FSGS45. Mutacje w genach strukturalnych podocytów powodują FSGS u ludzi. Istnieje szeroka lista genów kodujących ważne regulatory cytoszkieletu aktynowego podocytów7.

Inne geny związane z cytoszkieletem obejmują ACTN4 (alfa-aktynina-4), który odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu integralności strukturalnej wyrostków stópkowych podocytów8. Mutacje w tych genach prowadzą do zaburzeń organizacji cytoszkieletu aktynowego, co skutkuje utratą normalnej morfologii podocytów i funkcji bariery filtracyjnej.

Warianty ryzyka APOL1

Szczególnie ważne są warianty ryzyka G1 (S342G:I384M) i G2 (del.N388/Y389) w genie APOL1 na chromosomie 22q134. Te warianty są szczególnie rozpowszechnione u Afroamerykanów i są związane nie tylko z FSGS o początku u dorosłych, ale także z progresją niektórych innych chorób nerek9.

Zmutowane allele zapewniają ochronę przed infekcjami trypanosomalnymi u Afroamerykanów kosztem zwiększonego ryzyka choroby nerek4. Identyfikacja wariantów genetycznych w APOL1 u pacjentów z FSGS była ważnym odkryciem dla FSGS i powiązanych chorób10. W przeciwieństwie do niektórych genów, które nie wykazały pewnej przyczynowości dla FSGS, gromadzą się dane na rzecz roli APOL1.

Mechanizm działania APOL1: Chociaż wymagane są dane potwierdzające, siła i spójność związku genetycznego, wykluczenie innych wariantów genetycznych w tym regionie genomowym oraz wykazanie, że ekspresja wariantów ryzyka nerkowego (ale nie wspólnego allelu) powoduje FSGS u myszy transgenicznych, silnie wspierają rolę wariantów genetycznych APOL1 jako przyczynowych dla FSGS10.

Mechanizmy dziedziczenia

Tryb dziedziczenia i wiek wystąpienia różnią się w zależności od zaangażowanego genu11. Formy monogeniczne FSGS są w dużej mierze spowodowane zmianami w genach strukturalnych podocytu, z których wiele skutkuje wczesnym wystąpieniem choroby9.

Zmiana tych genów skutkuje autosomalnie dominującym lub recesywnym wrodzonym, niemowlęcym lub późno rozpoczynającym się zespołem nerczycowym, z których niektóre histologicznie prezentują się jako FSGS3. W rodzinnych FSGS odkryto kilka defektów genetycznych, które stanowią 8% przyczyn FSGS7.

Przykłady konkretnych genów

Badania wykazały, że u proteinurycznych psów rasy Soft-coated Wheaten Terrier mutacje w NPHS1 i KIRREL2, które kodują odpowiednio nefrynę i filtrynę, zostały zaproponowane jako prowadzące do FSGS12. Te białka są częścią bariery filtracji kłębuszkowej, jednak dokładna patogeneza efektów mutacji nie została wyjaśniona.

Inne geny zidentyfikowane jako przyczyny rodzinnego FSGS obejmują TRPC6, ANLN, WT1, PLCE1, COQ6, ARHGAP24 oraz ostatnio RCAN113. Grupa badawcza wykazała również, że rzadkie warianty patogenne w genie RCAN1 mogą powodować rodzinne FSGS i inne przewlekłe choroby nerek.

Konsekwencje funkcjonalne mutacji

Mutacje w genach strukturalnych podocytów powodują zakłócenie bariery filtracji kłębuszkowej14. W formach genetycznych mutacja genów kodujących białka o funkcji strukturalnej i sygnalizacyjnej podocytu lub błon podstawnych kłębuszków (GBM) powoduje zakłócenie bariery filtracji kłębuszkowej.

Nie jest jasne, jak zmiana przepony szczelinowej skutkuje utratą podocytów6. Jednak wiadomo, że te zmiany prowadzą do zaburzeń morfologii podocytów, utraty wyrostków stópkowych oraz ostatecznie do rozwoju charakterystycznych zmian histopatologicznych obserwowanych w FSGS.

Znaczenie kliniczne

W erze medycyny personalizowanej identyfikacja mutacji genów powodujących FSGS i badanie ich podstawowych mechanizmów molekularnych ma ogromny potencjał dla rozwoju wysoce ukierunkowanej terapii15. Testowanie genetyczne odgrywa kluczową rolę w diagnozowaniu monogenicznych form FSGS i dostosowywaniu strategii leczenia16.

Zarządzanie FSGS zmierza w kierunku spersonalizowanych podejść, kierowanych testami genetycznymi i identyfikacją biomarkerów16. Przyszłość zarządzania FSGS wydaje się zatem ukierunkowana na terapie wielocelowe i spersonalizowane, mające na celu osiągnięcie stabilnych remisji i poprawę jakości życia pacjentów.

Pytania i odpowiedzi

Ile genów może być związanych z rozwojem FSGS?

Obecnie zidentyfikowano ponad 20 genów podocytów, które są pewnie zaangażowane w patogenezę FSGS. Lista ta ciągle się wydłuża wraz z postępem badań genetycznych i może obejmować ponad 60 genów związanych z zespołem nerczycowym i FSGS.

Co to są warianty ryzyka APOL1 i kogo dotyczą?

Warianty ryzyka APOL1 (G1 i G2) to mutacje genu na chromosomie 22q13, które są szczególnie rozpowszechnione u osób pochodzenia afrykańskiego. Zapewniają one ochronę przed infekcjami trypanosomalnymi, ale znacząco zwiększają ryzyko rozwoju FSGS i innych chorób nerek.

Jakie są główne kategorie genów związanych z FSGS?

Geny związane z FSGS można podzielić na cztery główne kategorie: cząsteczki związane z przeponą szczelinową, cząsteczki związane z cytoszkieletem podocytów, czynniki transkrypcyjne podocytów oraz cząsteczki adhezji i macierzy pozakomórkowej.

Czy genetyczne formy FSGS dziedziczą się w określony sposób?

Tak, genetyczne formy FSGS mogą być dziedziczone autosomalnie dominująco lub recesywnie. Tryb dziedziczenia i wiek wystąpienia choroby różnią się w zależności od konkretnego zaangażowanego genu, od form wrodzonych po późno rozpoczynające się.

Jakie znaczenie ma testowanie genetyczne w FSGS?

Testowanie genetyczne pozwala na identyfikację monogenicznych form FSGS, dostosowanie strategii leczenia, lepsze rokowanie oraz rozwój spersonalizowanej medycyny. Ma szczególne znaczenie w przypadkach rodzinnych i może pomóc w opracowaniu ukierunkowanych terapii.

Reklama
Reklama