Progresja nowotworowa w FAP – od polipa do raka

Progresja nowotworowa w rodzinnej polipowatości gruczolakowatej stanowi klasyczny przykład sekwencji adenoma-carcinoma, gdzie łagodny polip gruczolakowaty stopniowo przekształca się w złośliwy nowotwór jelita grubego. Proces ten jest dobrze poznany molekularnie i stanowi model dla zrozumienia rozwoju nowotworów jelitowych również w przypadkach sporadycznych¹.

Etapy progresji molekularnej

Progresja nowotworowa w FAP rozpoczyna się od inaktywacji genu APC, która stanowi zdarzenie inicjujące proces nowotworowy. Po utracie funkcji obu kopii genu APC komórki nabywają przewagę selektywną związaną z zaburzeniami replikacji DNA, segregacji chromosomów podczas mitozy oraz zwiększoną przeżywalnością¹. Ta przewaga selektywna inicjuje i napędza proces nowotworowy, umożliwiając klonalną ekspansję zmienionych komórek.

Kolejnym krokiem w progresji jest akumulacja dodatkowych mutacji somatycznych w innych kluczowych genach. Najczęściej mutacjom ulegają onkogeny takie jak KRAS oraz geny supresorowe jak TP53. Te mutacje następują w sposób stopniowy jako konsekwencja niestabilności genomowej spowodowanej utratą funkcji APC¹. Proces ten przyspiesza transformację nowotworową wzdłuż sekwencji adenoma-carcinoma.

Badania molekularne wykazały, że utrata alleiczna na chromosomie 5q (gdzie zlokalizowany jest gen APC) następuje gwałtownie podczas przejścia od prawidłowego nabłonka jelitowego do łagodnego gruczolaka. Z kolei zmiany na chromosomie 17p (gdzie znajduje się gen TP53) występują podczas przejścia od gruczolaka do raka, wskazując na kluczową rolę tych utrat w progresji nowotworowej².

Rozwój niestabilności chromosomowej

Charakterystyczną cechą nowotworów powstających w wyniku mutacji APC jest rozwój niestabilności chromosomowej (CIN). W przeciwieństwie do innych dziedzicznych zespołów predysponujących do raka jelita grubego, takich jak zespół Lyncha z niestabilnością mikrosatelitarną, FAP charakteryzuje się aberracjami chromosomowymi³.

Niestabilność chromosomowa wynika z zaburzeń kontroli cyklu komórkowego spowodowanych brakiem funkcjonalnego białka APC. Prowadzi to do nieprawidłowego podziału chromosomów podczas mitozy, powstawania aneuploidii oraz akumulacji aberracji chromosomowych w rozwijających się polipach³. Te zmiany cytogenetyczne dodatkowo zwiększają ryzyko transformacji nowotworowej i przyczyniają się do agresywności nowotworów.

Germinalna mutacja APC, wraz z progresywną akumulacją mutacji w innych onkogenach i genach supresorowych, współpracuje w zaburzeniu stabilności genomowej. Takie zaburzenia prowadzą do niestabilności chromosomowej, która jest cechą charakterystyczną nowotworów powstających z mutacji APC³.

Zmiany w ekspresji genów podczas progresji

Współczesne badania transkryptomiczne i proteomiczne ujawniły szczegółowe zmiany w ekspresji genów podczas progresji od normalnego nabłonka przez łagodny polip do dysplazji. Przejście polipów do dysplazji charakteryzuje się zmianami w proteomie i transkryptomie, które są przeważnie regulowane w dół. Wzbogacenie funkcjonalne składa się niemal wyłącznie ze szlaków regulowanych w dół⁴.

Już na wczesnych etapach formowania polipów obserwuje się aktywację sygnalizacji kwasu arachidonowego, która przyczynia się do rozwoju stanu zapalnego. Ten stan zapalny może sprzyjać dalszej progresji nowotworowej poprzez stymulację proliferacji komórek i angiogenezy⁴. Badania te dostarczają cennych informacji o mechanizmach działania leków przeciwzapalnych w chemioprewencji FAP.

Mechanizm „top-down” w rozwoju polipów

Badania nad mechanizmem rozwoju polipów w FAP wykazały, że proces ten przebiega według modelu „top-down” (z góry na dół). Dysplastyczne komórki na szczycie krypt małych gruczolaków jelitowych zawierają alteracje APC, podczas gdy komórki u podstawy tych samych krypt nie zawierają zmian w APC i nie są klonalnie spokrewnione z przekształconymi komórkami powyżej⁵.

Ten mechanizm oznacza, że rozwój polipów gruczolakowatych przebiega poprzez rozprzestrzenianie się genetycznie zmienionych komórek z powierzchniowych części błony śluzowej w kierunku bocznym i w dół, tworząc nowe krypty, które początkowo łączą się z istniejącymi normalnymi kryptami, a ostatecznie je zastępują⁵.

Różnice między FAP a sporadycznymi nowotworami

Chociaż sekwencja adenoma-carcinoma w FAP jest podobna do tej obserwowanej w sporadycznych nowotworach jelita grubego, istnieją pewne różnice w przebiegu procesu. Raki jelita grubego w FAP rozwijają się w podobny sposób jak sporadyczne nowotwory jelita grubego, z mutacjami w genach KRAS i TP53⁶. Jednak obfitość polipów gruczolakowatych w FAP skutkuje niemal pewnym rozwojem raka jelita grubego.

Mutacje somatyczne APC występują również w sporadycznych przypadkach raka jelita grubego, co podkreśla centralną rolę tego genu w kancerogenezie jelitowej niezależnie od charakteru dziedzicznego czy sporadycznego choroby¹. To sprawia, że APC jest uważane za gen „bramkarza” nowotworów jelitowych.

Badania nad różnorodnością fenotypową modeli myszy ApcMin/+ ujawniły między różnymi szczepami inbrednymi znaczenie alleli modyfikujących. Istnieją dowody sugerujące, że te różnice fenotypowe są spowodowane segregującymi allelami modyfikującymi, które wpływają na liczbę gruczolaków⁷. Podobne mechanizmy mogą działać również u ludzi, tłumacząc różnice w ciężkości przebiegu FAP między pacjentami.

Czynniki wpływające na tempo progresji

Tempo progresji nowotworowej w FAP może być modyfikowane przez różne czynniki. Badania wskazują na rolę mikrobioty jelitowej w progresji polipów w kierunku raka. Niektóre gatunki bakterii mogą przyczyniać się na wiele sposobów do progresji polipowatości⁸. Sekwencja adenoma-carcinoma może być głęboko wpływana przez niektóre gatunki bakterii.

Ochronny mechanizm estrogenów w sekwencji adenoma-carcinoma był badany z wykorzystaniem modeli myszy ApcMin/+, które symulują dziedziczną ścieżkę raka jelita grubego. Wyniki badań zarówno na ludziach, jak i myszach wskazały na możliwą rolę estrogenów w zapobieganiu nowotworom, zarówno u osób sporadycznych, jak i u osób wysokiego ryzyka z dziedziczną predyspozycją do raka jelita grubego⁹.