Rzadkie przyczyny genetyczne polipowatości jelitowej – geny MUTYH, NTHL1 i inne

Chociaż mutacje w genie APC są odpowiedzialne za większość przypadków rodzinnej polipowatości gruczolakowatej, istnieją również inne przyczyny genetyczne tego schorzenia. Poznanie alternatywnych mechanizmów genetycznych jest kluczowe dla kompleksowej diagnostyki i właściwego postępowania z pacjentami, u których nie stwierdzono mutacji APC.

Polipowatość związana z genem MUTYH

Polipowatość związana z genem MUTYH (MUTYH-associated polyposis, MAP) jest drugą najczęstszą genetyczną przyczyną mnogich polipów jelitowych¹². Gen MUTYH znajduje się na chromosomie 1 (pozycja 1p34.3-p32.1) i koduje białko zaangażowane w naprawę uszkodzeń DNA spowodowanych przez stres oksydacyjny.

W przeciwieństwie do FAP spowodowanej mutacjami APC, MAP dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny²³. Oznacza to, że choroba rozwija się tylko wtedy, gdy osoba odziedziczy mutacje w obu kopiach genu MUTYH – jedną od matki i jedną od ojca. Jeśli oba rodzice są nosicielami mutacji MUTYH, każde ich dziecko ma 25% prawdopodobieństwo rozwoju MAP.

Klinicznie MAP charakteryzuje się mniejszą liczbą polipów niż klasyczna FAP – zazwyczaj od kilkudziesięciu do kilkuset, co może przypominać osłabioną postać FAP⁴. Pacjenci z MAP również mają zwiększone ryzyko rozwoju raka jelita grubego, choć jest ono nieco mniejsze niż w klasycznej FAP.

Mutacje w genie NTHL1

Gen NTHL1 (NTHL1 DNA glycosylase) koduje kolejne białko zaangażowane w naprawę oksydacyjnych uszkodzeń DNA⁵⁶. Podobnie jak MUTYH, mutacje w NTHL1 dziedziczą się w sposób autosomalny recesywny i mogą prowadzić do rozwoju polipowatości jelitowej przypominającej MAP.

Pacjenci z mutacjami NTHL1 mogą rozwijać nie tylko polipy jelitowe, ale także inne nowotwory, w tym guzy skóry i innych narządów. Ta forma polipowatości jest bardzo rzadka, ale jej rozpoznanie ma znaczenie dla planowania opieki medycznej i poradnictwa genetycznego dla rodzin.

Polipowatość związana z polimerazami DNA

Mutacje w genach kodujących polimerazy DNA – POLE i POLD1 – mogą również prowadzić do rozwoju polipowatości jelitowej⁵⁷. Te białka są odpowiedzialne za replikację DNA, a ich defekty mogą powodować nagromadzenie błędów genetycznych w komórkach jelitowych.

Polipowatość związana z mutacjami POLE/POLD1 dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, podobnie jak FAP spowodowana mutacjami APC. Pacjenci z tymi mutacjami mogą rozwijać dziesiątki do setek polipów gruczolakowatych oraz mieć zwiększone ryzyko innych nowotworów, w tym raka endometrium u kobiet.

Mutacje w genach naprawy błędnego sparowania DNA

Rzadkie mutacje w genie MSH3, który jest częścią systemu naprawy błędnego sparowania DNA (mismatch repair), mogą prowadzić do polipowatości jelitowej dziedziczonej w sposób autosomalny recesywny⁵⁶. Ta forma jest bardzo rzadka, ale jej identyfikacja ma znaczenie dla zrozumienia różnorodności genetycznej zespołów polipowatości.

Podobnie, konstytucyjne defekty w systemie naprawy błędnego sparowania DNA (constitutional mismatch repair deficiency, CMMR-D) mogą manifestować się polipowatością jelitową przypominającą MAP, ale z dodatkowymi objawami pozajelitowymi⁵.

Polipowatość związana z genem GREM1

Mutacje w genie GREM1 są szczególnie częste u osób pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego i mogą powodować zwiększone ryzyko różnych typów polipów jelitowych oraz raka jelita grubego⁷. Gen GREM1 koduje białko zaangażowane w regulację rozwoju tkanek i może wpływać na wzrost nabłonka jelitowego.

Mechanizmy molekularne alternatywnych form polipowatości

Większość alternatywnych przyczyn genetycznych polipowatości związana jest z defektami w systemach naprawy DNA⁸. Gdy komórki nie mogą skutecznie naprawiać uszkodzeń genetycznych, dochodzi do nagromadzenia mutacji w genach kontrolujących wzrost komórek, co ostatecznie prowadzi do powstawania polipów.

W przypadku MAP i polipowatości związanej z NTHL1, głównym problemem jest niezdolność do naprawy uszkodzeń DNA spowodowanych przez reaktywne formy tlenu. Te uszkodzenia, jeśli nie są naprawione, mogą prowadzić do mutacji w kluczowych genach supresorowych nowotworów, takich jak APC.

Diagnostyka molekularna alternatywnych form

U pacjentów z polipowatością jelitową, u których nie stwierdzono mutacji APC, zaleca się rozszerzenie diagnostyki genetycznej o badanie innych genów⁹. Nowoczesne techniki sekwencjonowania nowej generacji (NGS) umożliwiają jednoczesne badanie wielu genów związanych z polipowatością.

Szczególnie istotne jest badanie genu MUTYH u pacjentów z polipowatością przypominającą osłabioną FAP, zwłaszcza jeśli nie ma wyraźnego rodzinnego wzoru dziedziczenia. Wykrycie mutacji w alternatywnych genach może wyjaśnić przyczynę choroby u pacjentów z „polipowatością nieznanej etiologii”.

Identyfikacja konkretnej przyczyny genetycznej ma również znaczenie prognostyczne – różne formy polipowatości mogą mieć odmienne ryzyko progresji do raka jelita grubego oraz różne spektrum nowotworów pozajelitowych, co wpływa na strategię długoterminowej opieki nad pacjentem.