Chemioterapia w leczeniu mięsaka Ewinga – protokoły i skuteczność

Chemioterapia jest nieodłączną częścią leczenia prawie wszystkich pacjentów z mięsakiem Ewinga¹. Jest to zazwyczaj pierwsze podawane leczenie, po którym następuje chirurgia i/lub radioterapia¹. Chemioterapia wykorzystuje leki podawane zwykle do żyły, które mogą wpływać na komórki nowotworowe we wszystkich częściach ciała, co czyni to leczenie użytecznym w przypadku nowotworów, które prawdopodobnie się rozprzestrzeniły¹.

Standardowe protokoły chemioterapii

W Stanach Zjednoczonych pacjenci otrzymują schemat chemioterapii znany jako VDC/IE, który jest kombinacją winkrystyny, doksorubicyny (adriamycyny) i cyklofosfamidu naprzemiennie z ifosfamidem i etopozudem². Wielolekowa chemioterapia dla mięsaka Ewinga zawsze zawiera winkretonę, doksorubicynę, ifosfamid i etopozyd³.

Najczęstszą kombinacją stosowaną w USA jest winkrystyna, doksorubicyna i cyklofosfamid, naprzemiennie z ifosfamidem i etopozudem⁴. Leczenie składa się z naprzemiennych kursów dwóch schematów chemioterapeutycznych: winkrystyna, doksorubicyna i cyklofosfamid oraz ifosfamid i etopozyd⁵.

Czas trwania i intensywność leczenia

Leczenie trwa 6-9 miesięcy⁵. Większość pacjentów otrzyma chemioterapię przez co najmniej 9 tygodni przed chirurgią lub radioterapią, a następnie będzie otrzymywać więcej chemioterapii¹. Zwykle podaje się łącznie około 14-15 cykli chemioterapii, co może zająć od około 6 miesięcy do blisko roku, w zależności od harmonogramu¹.

Intensywność dawki jest krytyczna w leczeniu tych guzów⁶. Aby ułatwić maksymalne dawkowanie leków chemioterapeutycznych, konieczna jest antycypacyjna opieka wspomagająca⁶. Neutrofile są stymulowane G-CSF, a gorączka jest agresywnie leczona⁶.

Kompresja interwałów czasowych

Kompresja interwałów chemioterapii ze standardowej 3-tygodniowej terapii do 2 tygodni poprawia wyniki w zlokalizowanym mięsaku Ewinga, bez zwiększonej toksyczności⁵. Według badaczy pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię z kompresją interwałów co 2 tygodnie, mieli 5-letni wskaźnik przeżycia wolnego od zdarzeń wynoszący 73%, w porównaniu z 65% u pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię co 3 tygodnie⁵.

Alternatywny schemat z 17 cyklami interwałowo skompresowanego VDC/IE, składający się z 9 cykli VDC naprzemiennie z 8 cyklami IE, może być rozważany u wybranych pacjentów⁷. Na podstawie danych pacjenci z pozakostnymi guzami pierwotnymi mieli najwyższe 5-letnie wskaźniki przeżycia przy 17 cyklach interwałowo skompresowanego VDC/IE⁸.

Mechanizmy działania leków

Leki przeciwnowotworowe interferują z reprodukcją komórkową⁶. Niektóre leki są specyficzne dla cyklu komórkowego, podczas gdy inne (np. leki alkilujące, antracykliny, cisplatyna) nie są⁶. Apoptoza komórkowa (programowana śmierć komórki) jest również potencjalnym mechanizmem działania wielu leków przeciwnowotworowych⁶.

Ifosfamid wywiera swój cytotoksyczny efekt poprzez alkilację DNA, prowadząc do międzyniciowych i wewnątrzniciowych połączeń krzyżowych DNA, połączeń krzyżowych DNA-białko i inhibicji replikacji DNA⁹. Winkrystyna jest alkaloidem vinca pochodzenia roślinnego, który działa jako inhibitor mitozy przez wiązanie tubuliny⁹.

Chemioterapia neoadjuwantowa i adjuwantowa

Chemioterapia jest czasami stosowana jako pierwsze leczenie mięsaka Ewinga¹⁰. Leki mogą zmniejszyć nowotwór, co ułatwia usunięcie nowotworu chirurgicznie lub ukierunkowanie radioterapią¹⁰. Po chirurgii lub radioterapii leczenie chemioterapią może być stosowane w celu zabicia komórek nowotworowych, które mogą pozostać¹⁰.

Chemioterapia neoadjuwantowa jest podawana przez około 12 tygodni¹¹. Po chirurgii podaje się więcej chemioterapii, a radioterapia może być podana lub nie¹¹. Kiedy chemioterapia jest podawana po chirurgii, nazywa się chemioterapią adjuwantową¹¹.

Monitorowanie i opieka wspomagająca

Większość pacjentów wymaga wsparcia krwinkami czerwonymi i płytkami podczas terapii¹². Pełne badanie fizykalne jest wymagane przed każdym cyklem chemioterapii i za każdym razem, gdy podejrzane objawy lub symptomy pojawiają się między cyklami¹².

Miejsca pierwotne i przerzutowe są oceniane około co 10-12 tygodni podczas terapii i co 3-4 miesiące w pierwszym roku po terapii¹². Ponowne oceny są stopniowo rozłożone przez 5-6 lat po zakończeniu terapii¹².

Leczenie chorób przerzutowych i nawrotowych

Jeśli guz rozprzestrzenił się na inne części ciała, te same leki mogą być podawane w wyższych dawkach¹. Pacjenci z nawrotową lub oporną chorobą mają słabe wyniki z medianą całkowitego przeżycia około 12 miesięcy¹³.

Nie ma standaryzowanych planów leczenia drugiej linii dla nawrotowego lub opornego mięsaka Ewinga¹⁴. Kombinacje chemioterapii takie jak winkrystyna/irynoteken/temozolomid lub gemcytabina/docetaksel były rozważane w nawrotowym mięsaku Ewinga¹⁴.

Nowe podejścia w chemioterapii

Identyfikacja i rozwój terapii celowanych dla mięsaka Ewinga są w toku we wczesnych fazach badań klinicznych¹⁴. Kombinacja gemcytabiny i docetakselu była oceniana w wielu badaniach, z wskaźnikami odpowiedzi od 14% przy niższych dawkach każdego leku do 66% w badaniu wykorzystującym wyższe dawki¹⁵.

Sukces terapeutyczny chemioterapii w mięsaku Ewinga był niezwykły, jeśli porówna się dzisiejsze przeżycie z tym z lat 70.¹⁶. Jednak żadne nowe leki nie zostały pomyślnie wprowadzone do pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą przez prawie 40 lat¹⁶.