Genetyczne aspekty epidemiologii kardiomiopatii rozstrzeniowej

Genetyczne uwarunkowania kardiomiopatii rozstrzeniowej odgrywają kluczową rolę w epidemiologii tego schorzenia. Przez długi czas aspekty dziedziczne były niedoceniane, jednak rozwój metod diagnostycznych i badań genetycznych ujawnił, że znaczna część przypadków ma podłoże rodzinne¹.

Częstość występowania form rodzinnych

Rodzinna kardiomiopatia rozstrzeniowa (FDC) nie była szeroko rozpoznawana przed 1990 rokiem, a genetyczne przyczyny rozwoju choroby rzadko były brane pod uwagę w modelach chorobowych¹. W 1981 roku retrospektywna analiza 104 pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową w Mayo Clinic szacowała, że tylko około 2% przypadków było potencjalnie rodzinnych¹.

Paradygmat zmienił się dramatycznie w 1992 roku, kiedy wykazano, że poprzez staranne zebranie wywiadu rodzinnego i przesiewowe badania krewnych za pomocą badania fizykalnego i echokardiografii, 20% przypadków kardiomiopatii rozstrzeniowej prawdopodobnie miało charakter rodzinny¹. Nowsze badania sugerują, że rodzinna kardiomiopatia rozstrzeniowa może stanowić od 35% do 48% przypadków pozornie rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej¹.

Współczesne szacunki wskazują, że około 20-30% wszystkich przypadków kardiomiopatii rozstrzeniowej ma charakter rodzinny²³. W niektórych populacjach odsetek ten może być jeszcze wyższy – w badaniu indyjskim rodzinna forma stanowiła 40% przypadków idiopatycznej kardiomiopatii⁴.

Genetyczne podstawy choroby

Badania genetyczne ujawniły znaczną heterogenność molekularną kardiomiopatii rozstrzeniowej. Mutacje w ponad 60 genach zostały powiązane z rozwojem choroby⁵. Spośród rodzin z dziedziczną kardiomiopatią rozstrzeniową około 40% ma możliwą do zidentyfikowania przyczynę monogenową⁶.

Wśród dorosłych lub mieszanych populacji (głównie dorośli z niewielką liczbą pacjentów pediatrycznych) z kardiomiopatią rozstrzeniową, mediana częstości występowania genetycznej postaci choroby wynosi 20,2%⁷. Najczęściej występujące warianty genetyczne to:

• Mutacje w genie TTN (tytyna) – 11,4% przypadków⁷
• Mutacje w genie MYH7 (ciężki łańcuch miozyny 7) – 3,2% przypadków⁷

W populacji pediatrycznej globalna częstość występowania genetycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej jest podobna i wynosi 21,3%⁷. Badania wykazały, że gen TTN jest odpowiedzialny za 25% przypadków rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej i 18% przypadków sporadycznych⁸.

Wzorce dziedziczenia

Rodzinna kardiomiopatia rozstrzeniowa jest głównie chorobą o dziedziczeniu autosomalnym dominującym, jednak opisano także formy o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, sprzężone z chromosomem X oraz mitochondrialne⁸⁹. Większość przypadków rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej wykazuje wzorzec dziedziczenia autosomalnego dominującego⁸.

W badaniu indyjskim wzorzec dziedziczenia był autosomalny dominujący, a mutacje w jednej rodzinie zostały znalezione w genach LMNA i MYH7⁴. Gen LMNA kodujący białko lamina A/C oraz gen MYH7 kodujący izoformę beta ciężkiego łańcucha miozyny odpowiadają odpowiednio za 6% i 4% mutacji⁸.

Różnice populacyjne i geograficzne

Badania wykazały zmienną częstość występowania genetycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej w różnych populacjach i lokalizacjach geograficznych⁷. W populacji chińskiej częstość występowania kardiomiopatii rozstrzeniowej wynosi 19 na 100 000, co jest niższe niż w populacjach zachodnich (36,5 na 100 000)¹⁰.

W badaniu chińskich pacjentów poddawanych przeszczepowi serca z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej, geny TTN i FLNC zawierały najwięcej patogennych lub prawdopodobnie patogennych wariantów – odpowiednio 41 (47,7%) i 16 (18,6%) ze 165 rzadkich wariantów w genach o wysokiej wiarygodności dla kardiomiopatii rozstrzeniowej¹⁰.

Znaczenie kliniczne badań genetycznych

Testy genetyczne dla kardiomiopatii rozstrzeniowej mają wydajność diagnostyczną do 40%, jednak istnieje znaczna heterogenność genetyczna oraz inne wyzwania, takie jak zmienna ekspresywność i niepełna penetracja¹¹. Obecne wytyczne zalecają ocenę genetyczną i poradnictwo dla osób z kardiomiopatią rozstrzeniową, wraz z badaniami kaskadowymi u krewnych pierwszego stopnia w przypadkach, gdy zidentyfikowano jeden lub więcej wariantów¹¹.

Amerykańskie Kolegium Genetyki Medycznej i Genomiki zaleca badania genetyczne dla pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową zarówno dla osób dotkniętych chorobą, jak i dla członków rodzin zagrożonych¹². Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne zaleca badania genetyczne dla pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową, gdy członkowie rodziny mogą skorzystać z diagnozy lub w celu postawienia diagnozy konkretnej kardiomiopatii w obecności cech sugerujących określoną etiologię¹².

Ograniczenia i perspektywy

Obecne szacunki częstości występowania genetycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej mogą być niedoszacowane z powodu ograniczeń w diagnostyce choroby i badaniach genetycznych¹³. Tylko niewiele badań donosiło o częstości występowania subklinicznej genetycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej¹⁴.

Badania wykazały, że niewielka część (2,7%) osób z wariantami genetycznymi związanymi z kardiomiopatią rozstrzeniową jest zdrowa i nie wykazuje klinicznych objawów choroby¹³. Obecna literatura może przedstawiać niedoszacowanie ogólnych czynników genetycznych z powodu niedodiagnostyki wczesnych stadiów kardiomiopatii rozstrzeniowej, ograniczonego powszechnego badania genetycznego u pacjentów oraz braku charakterystyki funkcji niekodujących wariantów genetycznych¹⁴.

Potrzebne są badania epidemiologiczne wykorzystujące długoczytelne sekwencjonowanie całego genomu oraz duże zbiory danych kohortowych z analizami korelacji genotyp-fenotyp i uzupełniającymi badaniami funkcjonalnymi¹⁴.