Rola interferonów w patogenezie zapalenia skórno-mięśniowego

Interferony typu I, obejmujące głównie interferon alfa i beta, stanowią jeden z najważniejszych elementów patogenezy zapalenia skórno-mięśniowego. Ich nadekspresja została stwierdzona konsekwentnie w kluczowych tkankach – krwi, mięśniach i skórze pacjentów z tą chorobą¹². Zrozumienie mechanizmów działania interferonów ma fundamentalne znaczenie dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych.

Nadekspresja interferonów i sygnatura interferonowa

Badania transkryptomiczne i białkowe w różnych tkankach oraz ocena interferonu w krwi obwodowej wykazały znaczenie zaburzonej ścieżki interferonowej w młodzieńczym zapaleniu skórno-mięśniowym. Sygnatura interferonowa w krwi obwodowej koreluje z aktywnością choroby i pokrywa się z tą obserwowaną w monogeicznych interferonopatach, takich jak SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy)³⁴.

Ekspresja genów i białek regulowanych przez interferony została wykryta konsekwentnie w krwi przez liczne badania, korelując również z aktywnością choroby. Ta konsekwentność obserwacji potwierdza centralną rolę interferonów w procesie patofizjologicznym zapalenia skórno-mięśniowego¹.

Mechanizmy uszkodzenia komórkowego

Interferony typu I wywierają swoje patogenne działanie poprzez różnorodne mechanizmy komórkowe i molekularne. Gdy interferon alfa jest dodawany do komórek mięśni szkieletowych in vitro, obserwuje się zwiększenie produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) w mitochondriach. Ten proces może prowadzić do bezpośredniego uszkodzenia mitochondrialnego i zaburzeń funkcji komórkowych¹.

Nadprodukcja białek interferonu alfa/beta może prowadzić do uszkodzenia śródbłonka i włókien mięśniowych. Mechanizm ten obejmuje indukcję stanu prozapalnego, nadekspresję kompleksu zgodności tkankowej MHC klasy I oraz toksyczność nieimmunologiczną poprzez uszkodzenie mitochondrialne i stres retikulum endoplazmatycznego⁵.

Wpływ na funkcje mitochondrialne

Interferony są ściśle powiązane z zaburzeniami funkcji mitochondrialnych w zapaleniu skórno-mięśniowym. Analiza danych ekspresji genów z mięśni pacjentów z młodzieńczą postacią choroby wykazała dysfunkcję mitochondrialną w analizie wzbogacenia funkcjonalnego. Ponadto, dysfunkcja mitochondrialna została zidentyfikowana poprzez zwiększone krążące mitochondrialne DNA oraz białko MT-ND6 (mitochondrial NADH dehydrogenase 6) u pacjentów w porównaniu ze zdrowymi kontrolami⁶.

Badania z wykorzystaniem mikroskopii elektronowej wykazały znaczne nieprawidłowości mitochondrialne w tkance mięśniowej pacjentów z młodzieńczym zapaleniem skórno-mięśniowym, w tym wewnątrzmitochondrialne zwapnienia związane z degenerującymi włóknami mięśniowymi oraz wyrzucanie mitochondriów⁷.

Aktywacja neutrofili i tworzenie pułapek neutrofilowych

Interferony wpływają również na funkcjonowanie neutrofili i tworzenie zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofilowych (NETs). Neutrofile o niskiej gęstości (LDG) były związane ze słabością w młodzieńczym zapaleniu skórno-mięśniowym, jak również z aktywnością w skórze i angiopatią, podczas gdy zwiększone markery NET były związane z aktywnością choroby w mięśniach i płucach⁶.

Rola komórek dendrytycznych plazmacytoidalnych

Komórki dendrytyczne plazmacytoidalne (pDC) odgrywają kluczową rolę w produkcji interferonów w zapaleniu skórno-mięśniowym. Komórki te są zaangażowane w wrodzony układ immunologiczny i produkują duże ilości interferonu alfa i beta in vivo po stymulacji wirusowej. Zostały one wykryte w mięśniach, krwi obwodowej oraz naskórku zmian skórnych u pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym².

W przypadku osób z genetyczną predyspozycją do zapalenia skórno-mięśniowego, aktywacja receptora MDA5 podczas infekcji wirusowej może prowadzić do nadekspresji interferonu typu I przez komórki pDC, skutkując wzmożoną prezentacją antygenów przez komórki prezentujące antygen (APC) oraz produkcją przeciwciał przez komórki plazmatyczne⁸.

Pętla dodatniego sprzężenia zwrotnego

Interferon typu I stymuluje dojrzewanie komórek B w komórki plazmatyczne, które z kolei produkują autoprzeciwciała anti-MDA5. Te autoprzeciwciała uczestniczą w tworzeniu kompleksów immunologicznych (IC), które promują produkcję interferonu poprzez stymulację receptora Toll-like 7 (TLR7). Interakcja między autoprzeciwciałami anti-MDA5 a interferonem typu I tworzy błędne koło, które podtrzymuje i nasila proces chorobowy⁸.

Implikacje terapeutyczne

Zrozumienie roli interferonów w patogenezie zapalenia skórno-mięśniowego otworzyło nowe możliwości terapeutyczne. Inhibitory kinaz JAK (jakinibs) mogą skutecznie leczyć młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe poprzez blokowanie ścieżki sygnałowej interferonu. Baricitinib, inhibitor JAK, był badany w małym, 12-osobowym, otwartym badaniu z klinicznie istotną poprawą obserwowaną już w 4. tygodniu badania⁹¹⁰.

Innym przykładem jest sifalimumab, monoklonalne przeciwciało przeciwko interferonowi alfa, które w badaniu fazy 1b wykazało neutralizację sygnatury interferonu typu I we krwi pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym i polimiositis¹¹.

Znaczenie w diagnostyce i monitorowaniu

Sygnatura interferonowa może służyć jako biomarker aktywności choroby i odpowiedzi na leczenie. Ekspresja genów regulowanych przez interferony w krwi obwodowej koreluje z aktywnością choroby, co może być wykorzystane w monitorowaniu postępu terapii oraz dostosowywaniu intensywności leczenia⁴.