Leczenie cytomegalii opornej na standardową terapię

Oporność cytomegalowirusa na standardowe leki przeciwwirusowe stanowi rosnący problem kliniczny, szczególnie u pacjentów po przeszczepach narządów i krwiotwórczych komórek macierzystych. Oporność na gancyklowir została odnotowana u wielu pacjentów po transplantacjach i sprawia, że leczenie staje się trudne¹. Oporność na CMV należy podejrzewać u każdego pacjenta po przeszczepieniu, który nie odpowiada na dawki terapeutyczne gancyklowiru lub u którego stan zdrowia szybko się pogarsza¹.

Mechanizmy i częstość występowania oporności

Doniesienia o opornej na leki cytomegalii u pacjentów po przeszczepach wzrastają, a czynniki ryzyka zostały szczegółowo opisane²³. Ogólnie podejrzewa się oporność, gdy wiremię CMV wzrasta lub nie spada podczas terapii². Oporność może rozwijać się na różnych poziomach molekularnych – najczęściej poprzez mutacje w genach UL97 (kinaza virusa) i UL54 (polimeraza DNA)⁴. Te mutacje mogą konferować oporność krzyżową między różnymi lekami z tej samej klasy.

Częstość występowania opornej cytomegalii wynosi do 18% u biorców przeszczepów narządów leczonych z powodu CMV⁵. Bez zapobiegawczej terapii przeciw CMV 30-75% biorców przeszczepów rozwija infekcję CMV, a 8-30% rozwija chorobę CMV⁶. Oporność jest szczególnie problematyczna u osób z głęboką immunosupresją, gdzie długotrwałe leczenie sprzyja selekcji opornych szczepów wirusa.

Foskarnet jako lek drugiego rzutu

Foskarnet jest inhibitorem łańcucha DNA i uważany za lek z wyboru w infekcjach CMV opornych na gancyklowir⁷. Jest to alternatywa dla pacjentów, którzy nie tolerują gancyklowiru lub u których rozwinęła się oporność na ten lek⁸. Chociaż intuicyjne wydaje się stosowanie foskarnet w przypadku CMV opornego na gancyklowir, publikowane wyniki są mieszane⁹. Niektórzy autorzy stosowali foskarnet (z gancyklowirem lub bez) u biorców przeszczepów płuc z mutacjami UL97 i odnotowali spadek wiremii u wszystkich⁹.

Foskarnet jest toksyczny dla nerek i może powodować drgawki z powodu zaburzeń równowagi mineralnej i elektrolitowej⁸. Jest ograniczony przez poważną toksyczność szpiku kostnego i nerek, co czyni go mniej optymalnym wyborem¹⁰. Pomimo tych ograniczeń, foskarnet pozostaje najczęstszym wyborem w przypadkach oporności na gancyklowir, choć jest używany off-label w tym zastosowaniu¹⁰.

Cidofowir i inne alternatywy

Cidofowir stanowi alternatywę terapeutyczną dla pacjentów, u których zawiodło leczenie gancyklowirem i foskarnetem⁸. Jego zastosowanie jest ograniczone ze względu na toksyczność nerkową i jest używany głównie w leczeniu infekcji CMV oka (zapalenie siatkówki) u pacjentów z AIDS⁸. Cidofowir ma dłuższy okres półtrwania i może być podawany tygodniowo podczas indukcji, a następnie co dwa tygodnie jako terapia podtrzymująca¹¹.

Inne środki, które były próbowane w literaturze, to artesuntan, maribawir i leflunomid³⁹. Leflunomid, antymetabolit stosowany jako lek modyfikujący przebieg choroby w reumatoidalnym zapaleniu stawów, był z powodzeniem używany off-label zarówno w leczeniu choroby CMV, jak i profilaktyce¹²¹³. Niestety, odnotowano niepowodzenia leflunomidu u biorców przeszczepów krwiotwórczych komórek macierzystych¹⁴.

Maribawir w terapii opornej cytomegalii

Maribawir reprezentuje przełom w leczeniu opornej cytomegalii. Ten benzimidazolowy środek przeciwwirusowy był opracowywany przez wiele lat, ale dopiero niedawno stał się dostępny jako terapia dla opornej lub refrakcyjnej CMV¹⁵. Wieloośrodkowe badanie III fazy wykazało, że maribawir jest znacznie skuteczniejszy niż terapia wybrana przez badacza – 55,7% pacjentów osiągnęło klirens CMV-DNA w porównaniu z 23,9% w grupie kontrolnej¹⁶.

Istotną zaletą maribawiru jest brak znaczącej toksyczności nerkowej, hematologicznej lub wątrobowej¹⁵. Grupa otrzymująca maribawir miała znacznie mniej neutropenii niż grupa otrzymująca wal/gancyklowir i mniej ostrych uszkodzeń nerek niż grupa otrzymująca foskarnet¹⁶. Te wyniki doprowadziły do zatwierdzenia maribawiru przez FDA w 2021 roku do leczenia opornej lub refrakcyjnej cytomegalii u pacjentów po przeszczepach¹⁶.

Terapie kombinowane

W przypadkach opornej cytomegalii często konieczne jest zastosowanie terapii kombinowanej. Kombinacja gancyklowiru i foskarnet może być próbowana w przypadku CMV opornego na leki¹⁷¹⁸. Niektórzy eksperci zalecają leczenie kombinowane gancyklowirem i foskarnetem, szczególnie w progresywnych lub nawrotowych przypadkach, pomimo znacznej toksyczności związanej z takim podejściem¹⁹.

W leczeniu zapalenia mózgu/rdzenia kręgowego CMV eksperci preferują kombinację dożylnego gancyklowiru i foskarnet²²⁰. Badanie otwarte wykazało 94-dniowe mediany przeżycia w porównaniu z 42-dniową kontrolą historyczną przy stosowaniu monoterapii z schematem kombinowanym, choć był słabo tolerowany²⁰. Po osiągnięciu stabilizacji objawów neurologicznych można przejść na monoterapię²¹.

Immunoterapia i redukcja immunosupresji

Ważnym elementem leczenia opornej cytomegalii jest próba odbudowy immunologicznej poprzez zmniejszenie immunosupresji lub wprowadzenie terapii antyretrowirusowej¹⁷¹⁸. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zmniejszenie immunosupresji²². Immunoglobulina przeciw CMV może być odpowiednim dodatkiem lub alternatywą w określonych okolicznościach²³.

Specyficzna terapia adoptywna limfocytami T przeciwko CMV to obiecująca opcja dla opornej cytomegalii u biorców przeszczepów narządów²⁴. Jednak bezpieczeństwo i skuteczność muszą być potwierdzone w kontrolowanych badaniach²⁴. Użycie specyficznych limfocytów T cytotoksycznych przeciwko CMV wykazało zalety w kontrolowaniu opornej i późnej infekcji CMV w połączeniu z konwencjonalnym leczeniem przeciwwirusowym u biorców przeszczepów krwiotwórczych komórek macierzystych²⁵.

Nowe opcje terapeutyczne

CMX001 (heksadecyloksypropylo-cidofowir) jest nowym środkiem aktywnym przeciwko wirusom dwuniciowym DNA¹⁷. Jak dotąd oporność na CMX001 nie konferuje oporności na gancyklowir lub foskarnet, co sprawia, że profilaktyka lub terapia wyprzedzająca CMX001 może umożliwić stosowanie gancyklowiru lub foskarnet do leczenia¹⁷¹⁸. Wczesne badania na ludziach nie wykazały istotnego wpływu na biochemię krwi ani hematologię⁹.

Oporność i refrakcyjna cytomegalia pozostaje głównym wyzwaniem i potrzebne są nowe, skuteczne i bezpieczne opcje leczenia¹⁵. Wprowadzenie nowych leków przeciw CMV, w tym maribawiru i letermowiru, oraz zastosowanie adoptywnej terapii komórkami T może poprawić wyniki leczenia tych trudnych do leczenia infekcji u biorców przeszczepów narządów⁵.