Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczneWprowadzenie nowych leków przeciwwirusowych o odmiennych mechanizmach działania stanowi przełom w terapii cytomegalii. Maribawir i letermowir reprezentują nową generację preparatów charakteryzujących się wysoką skutecznością i lepszym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z tradycyjnymi lekami przeciw CMV1. Te innowacyjne terapie oferują nadzieję dla pacjentów z infekcjami opornymi na standardowe leczenie oraz umożliwiają skuteczniejszą profilaktykę u osób wysokiego ryzyka.
Maribawir – lek dla infekcji opornych
Maribawir to doustny benzimidazolowy środek przeciwwirusowy, który był rozwijany przez wiele lat, ale dopiero niedawno stał się dostępny jako terapia dla opornej lub refrakcyjnej cytomegalii2. Lek ten hamuje wirusową kinazę UL97 i w ten sposób interferuje z wieloma szlakami, w tym z jądrowym uwolnieniem kapsydów wirusa CMV2. Istotną zaletą maribawiru jest brak znaczącej toksyczności nerkowej, hematologicznej lub wątrobowej, a jego najczęstszym działaniem niepożądanym jest dysgeuzja (zaburzenia smaku)2.
Wczesne badania profilaktyczne u biorców przeszczepu szpiku kostnego i wątroby nie wykazały skuteczności, prawdopodobnie z powodu zbyt niskiej wybranej dawki 100 mg dwa razy dziennie2. Jednak seria przypadków sześciu pacjentów z oporną cytomegalią leczonych maribawiem w dawkach 400-800 mg dwa razy dziennie w ramach compassionate use wykazała uderzające odpowiedzi u kilku pacjentów2. To, wraz z toksycznością innych dostępnych leków, skłoniło do przeprowadzenia badania II fazy z trzema schematami dawkowania maribawiru (400, 800 i 1200 mg dwa razy dziennie)2.
Skuteczność kliniczna maribawiru
Wieloośrodkowe badanie III fazy maribawiru w porównaniu z terapią wybraną przez badacza obejmowało 352 biorców przeszczepów w randomizacji 2:13. Pierwszorzędowy punkt końcowy, potwierdzony klirens CMV-DNA na końcu 8. tygodnia, został osiągnięty przez 55,7% w grupie maribawiru w porównaniu z 23,9% w grupie terapii wybranej przez badacza (p < 0,001)3. Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy, złożony z klirensu CMV-DNA i kontroli objawów na końcu 8. tygodnia utrzymany przez 16. tydzień, został osiągnięty przez 18,7% w porównaniu z 10,3% (p = 0,01)3.
Dysgeuzja była najczęstszym działaniem niepożądanym w grupie maribawiru (37,2%), a grupa ta miała również znacznie mniej neutropenii niż grupa otrzymująca wal/gancyklowir i mniej ostrych uszkodzeń nerek niż grupa otrzymująca foskarnet3. Te wyniki doprowadziły do zatwierdzenia maribawiru przez FDA w 2021 roku do leczenia infekcji/choroby CMV po przeszczepieniu u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, która jest oporna (z opornostią genotypową lub bez niej) na leczenie gancyklowirem, walgancyklowirem, cidofowirem lub foskarnetem3.
Letermowir – nowy standard profilaktyki
Letermowir jest pochodną 3,4-dihydrochinazoliny i inhibitorem kompleksu terminazy wirusa, głównie w podjednostce pUL564. Hamowanie terminazy prowadzi do zaburzeń replikacji wirusowej poprzez inhibicję cięcia cząsteczek genomu do jednostek odpowiedniej długości i akumulację niedojrzałego DNA wirusa4. Ze względu na mechanizm działania letermowir jest selektywnie aktywny tylko przeciwko CMV, a działania niepożądane wynikające z mechanizmu są mało prawdopodobne4.
Letermowir został zatwierdzony w 2017 roku do profilaktycznego stosowania u dorosłych CMV-seropozytywnych biorców allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych4. Dodatkowo, 6 czerwca 2023 roku FDA zatwierdził letermowir do nowego wskazania profilaktyki choroby CMV u dorosłych biorców przeszczepu nerki z wysokim ryzykiem (dawca CMV-seropozytywny/biorca CMV-seronegatywny)4. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości lub ciężkości działań niepożądanych między letermovirem a placebo, chociaż działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były nieco częstsze w grupie letermowiru4.
Badania kliniczne i skuteczność letermowiru
W badaniu III fazy 601 dorosłych biorców przeszczepu nerki CMV D+/R- zostało randomizowanych do otrzymywania profilaktyki walgancyklowirem lub letermovirem 480 mg raz dziennie (240 mg w przypadku stosowania z cyklosporyną) do 28. tygodnia po transplantacji5. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności badania został osiągnięty, ponieważ letermowir był nie gorszy od walgancyklowiru w zapobieganiu chorobie CMV (częstość 10,4% w grupie letermowiru w porównaniu z 11,8% w grupie walgancyklowiru)5.
Co ważne, letermowir skutkował niższą toksycznością w porównaniu z walgancyklowirem, szczególnie niższą częstością leukopenii (11,3% w porównaniu z 37%) lub neutropenii (2,7% w porównaniu z 16,5%), oraz niższą częstością przerwania leku z powodu działań niepożądanych (4,1% w porównaniu z 13,5%)5. Wyniki badania są bardzo przekonujące dla dobrej skuteczności letermowiru również w transplantacji narządów litych, gdy stosowany jest jako profilaktyka5.
Dawkowanie i interakcje lekowe
Letermowir jest dostępny zarówno w postaci doustnej, jak i dożylnej. Standardowa dawka to 480 mg dziennie (dożylnie/doustnie) w przypadku stosowania jako profilaktyka4. Jednak ze względu na interakcję poprzez wątrobowy transporter lekowy (OATP), cyklosporyna zwiększa biodostępność letermowiru, dlatego zaleca się zmniejszenie dawki do 240 mg dziennie4. Lek charakteryzuje się doskonałą biodostępnością doustną, nawet u pacjentów z ciężką chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi przewodu pokarmowego6.
Przyszłość terapii przeciwwirusowej
Oprócz maribawiru i letermowiru, badane są inne innowacyjne podejścia terapeutyczne. CMX001 (heksadecyloksypropylo-cidofowir) to doustnie dostępny lipidowy acykliczny nukleotydowy fosfonian, który dostarcza wysokie wewnątrzkomórkowe poziomy CDV-difosforanu78. Wczesne badania na ludziach nie wykazały istotnego wpływu na biochemię krwi ani hematologię7. Biorcy przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych randomizowani do profilaktyki CMX001 mieli znacznie mniej zdarzeń CMV niż ci randomizowani do placebo7.
Inne molekuły z działaniem przeciw CMV obejmują brincidofowir, cyklopropawir i analogi benzimidazolu przeciw terminazie1. Molekuły działające poprzez hamowanie szlaków komórkowych to pochodne artemizyny, flawonoidy, leflunomid, ewerolimus czy inhibitory COX1. Obciążenie długotrwałymi terapiami dla pacjentów z obniżoną odpornością oraz pojawienie się nowych mechanizmów oporności sprawiają, że konieczne jest znalezienie nowych celów przeciwwirusowych i opracowanie nowych terapii9.
