Czynniki genetyczne i środowiskowe w patogenezie stopy końsko-szpotawej

Etiologia stopy końsko-szpotawej pozostaje słabo poznana i często opisywana jako oparta na wieloczynnikowej genezie¹. Czynniki genetyczne i środowiskowe wydają się odgrywać główną rolę w rozwoju tej choroby. Mimo intensywnych badań, nie zidentyfikowano jeszcze głównego genu kandydata, a dziedziczenie ma charakter złożony i wieloczynnikowy.

Genetyczne podstawy stopy końsko-szpotawej

Genetyka odgrywa kluczową rolę w rozwoju stopy końsko-szpotawej, chociaż nie zidentyfikowano głównego genu kandydata². Istnieją dowody na wywiad rodzinny stopy końsko-szpotawej u 24-50% przypadków. Wiele różnych rodzin genów zostało zidentyfikowanych jako odgrywających rolę w chorobie i potencjalną rolę w rozwoju spersonalizowanych podejść zachowawczych i chirurgicznych.

Składnik genetyczny jest silnie sugerowany przez dane epidemiologiczne: rodzice niezatknięci z chorym dzieckiem mają 2,5%-6,5% szansy na urodzenie kolejnego dziecka ze stopą końsko-szpotawą, występowanie rodzinne wynosi 25%³. Ostatnie badania bliźniąt potwierdziły główną rolę genetyki i środowiska w patogenezie choroby¹.

Szlak genowy PITX1-TBX4

Najsilniejsze dowody na rolę genetyki dotyczą szlaku PITX1-TBX4, niezbędnego do prawidłowego rozwoju kończyny tylnej⁵. W izolowanych fenotypach stopy końsko-szpotawej opisano dominujące mutacje segregujące w PITX1, dziedziczne mikroduplikacje TBX i warianty liczby kopii. Odkrycie mutacji w szlaku transkrypcyjnym PITX1-TBX4-HOXC powodujących rodzinną stopę końsko-szpotawą i pionową kość skokową w niewielkiej liczbie rodzin dostarczyło nowych wglądów w patogenezę⁶.

Mutacja missense w PITX1 ujawniła pojedynczą zmianę nukleotydu c.388G/A, która powoduje substytucję lizyny dla kwasu glutaminowego (E130K) w wysoce konserwatywnej domenie homeobox⁷. Badania obrazowe u pacjentów ze stopą końsko-szpotawą mających mutacje PITX1/defekty genetyczne TBX4 oraz u myszy ze stopą końsko-szpotawą z niedoborem PITX1 pokazują anomalie mięśniowe i naczyniowe, sugerując, że defekty w szlaku PITX1-TBX4 powodują defekt pola rozwojowego⁸.

Rola genów HOX

Geny homeobox reprezentują rodzinę czynników transkrypcyjnych, które odgrywają centralną rolę w procesach morfogenezy rozwoju embrionalnego². Kilka badań genów kandydatów znalazło locus genetycznej podatności związanej ze stopą końsko-szpotawą w domenie HOX i domenie kaspazy. Wykazano także wyższą aktywność promotora w wyniku wariacji promotora.

Na podstawie pojawiających się dowodów można założyć, że perturbacje w klastrach genów HOXA, HOXC i HOXD mogą odgrywać rolę w etiologii i patogenezie stopy końsko-szpotawej⁹. Polimorfizmy pojedynczych nukleotydów HOXD12 i HOXD13 były związane z idiopatyczną stopą końsko-szpotawą⁵. Ostatnie badania zidentyfikowały HOXD12 jako nowy gen chorobowy dla stopy końsko-szpotawej¹⁰.

Inne geny związane ze stopą końsko-szpotawą

Proteazy zależne od cysteiny kierowane na asparaginian (kaspazy) to rodzina proteaz cysteinowych, które odgrywają istotną rolę w procesach apoptozy, nekrozy i zapalenia⁹. Ta rodzina była badana, ponieważ aktywność kaspazy wydaje się być związana z prawidłowym rozwojem kończyn.

Geny rodziny kolagenu były także powiązane ze stopą końsko-szpotawą⁹. Skojarzenia wielu SNP w genie TPM1 ze stopą końsko-szpotawą sugerują potencjalną rolę genów kodujących białka kurczliwe włókien mięśniowych szkieletowych w etiologii. Noworodki z idiopatyczną stopą końsko-szpotawą wykazują hipoplazję mięśni łydki przy urodzeniu, sugerując udział genów związanych z rozwojem mięśni¹¹.

Czynniki środowiskowe

Chociaż wiele badań koncentruje się na tle genetycznym choroby, brakuje konsensusu co do jednego lub wielu celów¹². Genetyka i palenie wydają się być silnie związane z etiologią stopy końsko-szpotawej, ale potrzeba więcej badań, aby zrozumieć złożoną i wieloczynnikową genezę tej częstej wrodzonej choroby kończyny dolnej.

Badanie Honein i współpracowników wykazało związek między paleniem a stopą końsko-szpotawą ze skorygowanym ilorazem szans 1,34 dla samego palenia, 6,52 dla samego wywiadu rodzinnego i 20,30 dla połączonego narażenia na palenie i wywiad rodzinny⁶. Czynniki środowiskowe, takie jak palenie matki i cukrzyca matki, mają najsilniejszy związek ze stopą końsko-szpotawą¹³.

Współczesne rozumienie patogenezy genetycznej

W przeciwieństwie do przypadków rodzinnych, większość przypadków nierodzinych stopy końsko-szpotawej i pionowej kości skokowej ma prawdopodobnie pochodzenie oligogeniczne lub poligeniczne i odzwierciedla złożone wzorce dziedziczenia¹⁴. Obecnie rutynowe badania genetyczne u pacjentów z izolowaną stopą końsko-szpotawą lub pionową kością skokową prawdopodobnie będą miały niską wydajność, nawet w przypadkach rodzinnych.

Potrzeba dalszych badań w celu zidentyfikowania dodatkowych mechanizmów patofizjologicznych, szczególnie w odniesieniu do oligogenicznych kombinacji rzadkich wariantów genetycznych¹⁴. Rozważenie wyników badania klinicznego i podstawowych nieprawidłości morfologicznych, a także wpływu wariantów genowych, gdy są znane, jest istotne dla dostosowania planów diagnostycznych i leczniczych do specyficznych potrzeb osób ze stopą końsko-szpotawą.

Interakcje gen-środowisko

Etiologia stopy końsko-szpotawej jest prawdopodobnie wieloczynnikowa i związana z wieloma alteracjami genów¹⁵. Potrzebne są duże badania wieloośrodkowe w celu ich zbadania. Dostępna literatura na temat etiologii stopy końsko-szpotawej przedstawia główne ograniczenia pod względem dużej heterogeniczności i braku badań wysokiego profilu.

Ostatnie dowody wskazują na główną rolę zarówno czynników genetycznych, jak i środowiskowych. Do tej pory palenie jest głównym czynnikiem środowiskowym popieranym przez ostatnie dowody. Zanieczyszczenie powietrza może również odgrywać rolę w etiologii, jak sugerują badania z regionów przemysłowych¹⁶.