Receptor limfocytu B i jego rola w patogenezie CLL

Sygnalizacja receptora limfocytu B (BCR) stanowi fundamentalny mechanizm w patogenezie przewlekłej białaczki limfocytowej, będąc konstytutywnie aktywowana i stanowiąc ważną cechę biologiczną komórek nowotworowych1. Przewlekła białaczka limfocytowa jest uważana za chorobę zależną od BCR, ponieważ sygnalizacja BCR jest konstytutywnie aktywowana i stanowi ważną cechę biologiczną komórek przewlekłej białaczki limfocytowej, w tym przeżycia komórek1.

Struktura i funkcja receptora limfocytu B

Receptor limfocytu B składa się z cząsteczek immunoglobulin oraz podjednostek CD79a/b2. BCR jest połączony z siecią kinaz i białek szkieletowych przyczepionych do błony plazmatycznej w celu regulacji aktywacji BCR, tworząc signalosom po związaniu antygenu1. Komórki przewlekłej białaczki limfocytowej wyrażają bardzo niskie poziomy powierzchniowej immunoglobuliny błonowej, najczęściej immunoglobulinę M (IgM) lub IgM/IgD oraz IgD3.

Z immunogenetycznego punktu widzenia zidentyfikowano dwie główne podgrupy molekularne: te z niemutowanymi genami zmiennej części ciężkiego łańcucha immunoglobuliny (IGHV) (U-CLL, 98% identyczności z linią zarodkową) oraz te z mutowanymi genami IGHV (M-CLL)2. U-CLL wywodzi się z limfocytów B, które nie przeszły przez centrum germinacyjne, podczas gdy M-CLL wywodzi się z limfocytów B po centrum germinacyjnym2.

Kluczowe kinazy w sygnalizacji BCR

Kilka białek jest niezbędnych do transdukcji sygnału BCR, w tym kinaza fosfatydyloinozytol 3 (PI3K), kinaza tyrozynowa Brutona (BTK) oraz kinaza tyrozynowa śledziony (SYK)4. Kiedy BCR jest aktywowany przez związanie antygenu, kinazy tyrozynowe białek aktywują BTK, która następnie aktywuje fosfatydyloinozytol 3-kinazę (PI3K), przekształcając fosfatydyloinozytol 4,5-bisfosforan (PIP2) w fosfatydyloinozytol 3,4,5-trisfosforan (PIP3)5.

Ten proces promuje uwalnianie wapnia wewnątrzkomórkowego i uruchamia kluczowe szlaki sygnałowe, które promują proliferację komórek, jednocześnie hamując apoptozę5. Przewlekła białaczka limfocytowa w dużej mierze zależy od sygnalizacji BCR w swojej patogenezie, w tym od unikania apoptozy, promowania proliferacji i aktywacji komórek1.

Mechanizm działania inhibitorów BTK: Ibrutinib, pierwszy inhibitor BTK, wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie z cysteiną 481 w miejscu wiązania ATP w domenie kinazowej BTK. Hamuje to fosforylację kinaz dalszych w szlaku sygnałowym BCR, następnie hamując wzrost, migrację, proliferację i przeżycie złośliwych limfocytów B6.

Różnice w sygnalizacji między podtypami

Efekt sygnalizacji za pośrednictwem BCR różni się w zależności od statusu mutacji IGHV4. Komórki M-CLL są generalnie kierowane w stronę anergii, podczas gdy komórki U-CLL są bardziej ukierunkowane na wzrost i proliferację komórek4. Ta różnica ma fundamentalne znaczenie dla zrozumienia heterogenności klinicznej przewlekłej białaczki limfocytowej i wyjaśnia, dlaczego pacjenci z niemutowanymi genami IGHV mają gorsze rokowanie.

Podwyższone poziomy Zap70 są uważane za zmniejszające próg sygnalizacji przez Bcl2, tym samym ułatwiając antyapoptotyczne efekty Bcl27. Komórki z zarodkową IGHV często mają zwiększoną ekspresję Zap70; jednak badania wykazały wskaźniki niezgodności 10-20% między statusem mutacyjnym IGHV a poziomami ekspresji Zap707.

Repertuar BCR i stereotypia

Wykazanie uderzającego stopnia ograniczenia strukturalnego całego BCR w przewlekłej białaczce limfocytowej sugerowało, że wspólne antygeny mogą być rozpoznawane przez komórki przewlekłej białaczki limfocytowej8. Wszystkie przypadki przewlekłej białaczki limfocytowej mają wspólny profil ekspresji genów, który sugeruje pochodzenie z limfocytów B doświadczonych antygenem, co jest modelem popartym częstym skrzywieniem repertuaru receptora limfocytu B i stereotypią9.

Sekwencje immunoglobulin obecne w przewlekłej białaczce limfocytowej zostały znalezione w bardzo niewielu przebadanych zdrowych osobnikach. Zostały one znalezione tylko w niedojrzałych limfocytach B, co sugeruje, że u zdrowych osobników układ odpornościowy wyklucza te sekwencje w dojrzałych limfocytach B, które mogłyby zagrozić homeostasie10.

Szlaki sygnałowe downstream od BCR

Aktywacja BCR uruchamia kaskadę sygnałową obejmującą szlaki NF-κB, PI3K/AKT oraz ROR1, które wspierają przeżycie komórek przewlekłej białaczki limfocytowej, proliferację i oporność na apoptozę11. Badania ekspresji genów wykazały, że komórki przewlekłej białaczki limfocytowej izolowane z węzłów chłonnych i, w mniejszym stopniu, ze szpiku mają wyższą ekspresję E2F i MYC niż komórki przewlekłej białaczki limfocytowej we krwi12.

W takich tkankach, szczególnie w wtórnych tkankach limfoidalnych, wydaje się, że występuje wzmocniona sygnalizacja BCR komórek białaczki oraz aktywacja receptorów rodziny TNF12. Inhibicja BTK wykazała zmniejszenie prozapalnych cytokin i chemokin odpowiedzialnych za homing do węzłów chłonnych6.

Mechanizm oporności na inhibitory BTK: Mutacje BTK mogą zapobiegać wiązaniu ibrutinibu, co stanowi kluczowy mechanizm oporności. Zmieniona aktywność proteasomu podczas leczenia ibrutinibem sugeruje, że rozkład białek odgrywa rolę w rozwoju oporności. Inhibitory proteasomu, takie jak carfilzomib, mogą stanowić opcję terapeutyczną dla pacjentów, którzy rozwinęli oporność na inhibitory BTK13.

Implikacje terapeutyczne sygnalizacji BCR

Zrozumienie patogenezy przewlekłej białaczki limfocytowej ma bezpośredni związek z leczeniem. Na przykład, inhibitory szlaku sygnałowego BCR są obecnie standardem opieki w pierwszej linii i nawrotowej przewlekłej białaczce limfocytowej14. Zaangażowanie sygnalizacji BCR w przewlekłą białaczkę limfocytową jest poparte dowodami, że komórki przewlekłej białaczki limfocytowej polegają na sygnalizacji BCR w progresji choroby1.

Sukces inhibitorów celujących w kinazy związane z BCR sugeruje kluczową rolę sygnalizacji BCR w progresji przewlekłej białaczki limfocytowej1. Działanie ibrutinibu jest komplementarne do weneklaksu, inhibitora B-cell lymphoma-2 (BCL-2), co pozwala na synergistyczną kombinację leczenia15. Ibrutinib zmniejsza powierzchniowe poziomy CXCR4, co powoduje uwalnianie komórek przewlekłej białaczki limfocytowej ze śledziony i węzłów chłonnych do krwi obwodowej15.

Pytania i odpowiedzi

Co to jest receptor limfocytu B w przewlekłej białaczce limfocytowej?

Receptor limfocytu B (BCR) to kompleks składający się z cząsteczek immunoglobulin i podjednostek CD79a/b. W przewlekłej białaczce limfocytowej BCR jest konstytutywnie aktywowany i stanowi kluczowy element patogenezy, promując przeżycie i proliferację komórek nowotworowych.

Jakie kinazy są najważniejsze w sygnalizacji BCR?

Najważniejszymi kinazami w sygnalizacji BCR są kinaza tyrozynowa Brutona (BTK), kinaza fosfatydyloinozytol 3 (PI3K) oraz kinaza tyrozynowa śledziony (SYK). Te białka są niezbędne do transdukcji sygnału BCR i stanowią cele dla nowoczesnych terapii ukierunkowanych.

Dlaczego różne podtypy białaczki limfocytowej reagują inaczej na sygnalizację BCR?

Komórki M-CLL (z mutowanymi genami IGHV) są kierowane w stronę anergii, podczas gdy komórki U-CLL (z niemutowanymi genami IGHV) są bardziej ukierunkowane na wzrost i proliferację. Ta różnica wynika z różnego pochodzenia komórkowego i ma znaczenie prognostyczne.

Jak działają inhibitory BTK w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej?

Inhibitory BTK, takie jak ibrutinib, wiążą się nieodwracalnie z kinazą BTK, hamując fosforylację dalszych kinaz w szlaku BCR. To prowadzi do zahamowania wzrostu, migracji i przeżycia komórek nowotworowych oraz zmniejszenia sygnałów homing do węzłów chłonnych.

Czy mogą wystąpić oporności na inhibitory BCR?

Tak, mutacje w genie BTK mogą zapobiegać wiązaniu inhibitorów, stanowiąc główny mechanizm oporności. W takich przypadkach rozważane są alternatywne terapie, takie jak inhibitory proteasomu czy kombinacje z innymi lekami ukierunkowanymi.

Reklama
Reklama