Mechanizmy aksonalne w chorobie Charcota-Mariego-Tootha typu 2

Choroba Charcota-Mariego-Tootha typu 2 (CMT2) stanowi grupę aksonalnych neuropatii dziedzicznych, w których pierwotny defekt dotyczy aksonów, a nie osłonki mielinowej. W przeciwieństwie do CMT1, w CMT2 prędkość przewodnictwa nerwowego pozostaje względnie zachowana, ale dochodzi do bezpośredniej degeneracji aksonalnej i degeneracji wallerowskiej¹. Ten typ neuropatii charakteryzuje się unikalną wrażliwością obwodowych neuronów na specyficzne uszkodzenia molekularne i komórkowe².

Transport aksonalny jako kluczowy mechanizm

Transport aksonalny jest procesem zależnym od energii i wysoce regulowanym, obejmującym kierunkowy ruch różnych organelli i niezbędnych ładunków, w tym transkryptów mRNA, aparatu translacyjnego i kompleksów sygnalizacyjnych czynników troficznych, wzdłuż mikrotubul aksonalnych³. Geny bezpośrednio zaangażowane w transport mikrotubularny obejmują BICD2, RAB7, DCTN1, DYNC1H1, KIF1A i KIF5A³. Zaburzenia w tym procesie mają szczególnie dramatyczne konsekwencje dla najdłuższych nerwów obwodowych, które są najbardziej narażone na deficyty transportowe.

Dysfunkcja mitochondrialna w CMT2A

Najczęstszą przyczyną CMT2 są mutacje w genie MFN2, które stanowią około 20% przypadków⁴. Mutacje w mitofuzynie-2 (MFN2) prawdopodobnie wpływają na transport mitochondrialny w aksonach, wśród innych aspektów biologii mitochondrialnej³. Prawidłowa funkcja mitochondrialna wymaga precyzyjnej regulacji dynamiki mitochondrialnej – złożonych i dynamicznych procesów rozszczepienia i fuzji mitochondrialnej oraz transportu wzdłuż mikrotubul³.

Zmutowane MFN2 powoduje, że mitochondria tworzą skupiska lub agregaty, ograniczając ich ruch wzdłuż aksonów w kierunku synaps, co prowadzi do upośledzenia funkcji synaptycznej⁵. Najnowsze badania wykazały, że SARM1, centralny wykonawca degeneracji aksonów, może być aktywowany przez dysfunkcyjne mitochondria i odgrywa kluczową rolę w patogenezie CMT2A⁶. Usunięcie Sarm1 u szczurów z mutacją Mfn2 ratowało fenotypy aksonalne, synaptyczne, mięśniowe i funkcjonalne⁶.

Zaburzenia w syntezach aminoacylo-tRNA

Patogeneza CMT2 związana z syntazami aminoacylo-tRNA (ARS) pozostaje nierozstrzygnięta, z wieloma potencjalnymi mechanizmami patologicznymi⁷. Odkrycie, że mutacje powodujące CMT2 w różnych syntazach aminoacylo-tRNA prowadzą do supresji globalnej translacji, która jest szczególnie szkodliwa dla homeostazy neuronalnej, wskazuje na wspólny mechanizm patologiczny⁷. Ten wzorzec sugeruje, że wiele różnych form CMT może mieć wspólne uszkodzenie patologiczne w postaci upośledzonej aksonalnej translacji białek.

Defekty w białkach małych szoku cieplnego

Mutacje w małym białku szoku cieplnego Hsp27, kodowanym przez gen HSPB1, powodują CMT typu 2 lub dystalną dziedziczną neuropatię ruchową (dHMN)⁸. Agregacja białek i deficyty transportu aksonalnego zostały zaangażowane w patogenezę choroby⁸. Badania wykazały znacznie wolniejszy transport wsteczny mitochondriów w neuronach ruchowych wyrażających mutantowe Hsp27 (Ser135Phe, Pro39Leu i Arg140Gly) niż w neuronach z dzikim typem Hsp27⁸.

Badanie funkcji mitochondrialnej ujawniło spadek potencjału błony mitochondrialnej w aksonach ruchowych wyrażających mutantowe Hsp27, a także redukcję aktywności kompleksu 1 mitochondrialnego, zwiększoną podatność mitochondriów na stresory mitochondrialne, prowadząc do podwyższonego uwalniania ponadtlenku i zmniejszonych poziomów mitochondrialnego glutationu⁸. Ta mitochondrialna nierównowaga redoks w mutantowych neuronach ruchowych Hsp27 prawdopodobnie powoduje niski poziom stresu oksydacyjnego, który z kolei przyczynia się do deficytów w mitochondrialnym transporcie aksonalnym⁹.

Rola białka RAB7 w CMT2B

Choroba Charcota-Mariego-Tootha typu 2B jest specyficznie spowodowana mutacjami w białku GTPazy zwanym Rab7, co prowadzi do degeneracji aksonów obwodowych neuronów czuciowych¹⁰. Najnowsze badania ujawniły wcześniej niezidentyfikowane mechanizmy wewnątrzkomórkowe w obwodowym układzie nerwowym, które powodują tę chorobę¹⁰. W kontekście CMT2B, zmutowany Rab7 zapobiega rozłączaniu miejsc kontaktu mitochondria-lizosom, powodując defekty w dynamice mitochondrialnej¹¹.

Mechanizm degeneracji aksonalnej przez SARM1

SARM1 jest niezbędnym czynnikiem napędzającym neuropatologię w CMT2A. Analiza patologii w niedawno opisanym modelu szczura Mfn2H361Y-KI wykazała dobrą zgodność z chorobą ludzką, tj. progresywną aksonopatię o przewadze dystalnej z atrofią mięśni i defektami połączeń nerwowo-mięśniowych¹². Chociaż upośledzona funkcja mitochondrialna inicjuje chorobę, SARM1 jest ostatecznym czynnikiem napędzającym neuropatologię¹². Powstaje pętla sprzężenia zwrotnego mitochondria-SARM1, która pogarsza dysfunkcję mitochondrialną w CMT2A¹².

Defekty w białkach cytoszkieletu

Genetyczne odkrycia wskazują, że podstawowe mechanizmy głównie zbiegają się do cytoszkieletu aksonalnego¹³. Ostatnie prace z nowymi transgenicznymi modelami myszy doprowadziły do identyfikacji deacetylazy histonowej 6 jako potencjalnego celu terapeutycznego dla dziedzicznych neuropatii obwodowych. Ten enzym deacetyluje mikrotubule i odgrywa kluczową rolę w regulacji transportu aksonalnego¹³. Te odkrycia oferują nowe perspektywy dla potencjalnej terapii leczenia aksonalnej choroby Charcota-Mariego-Tootha i innych chorób neurodegeneracyjnych charakteryzujących się defektami transportu aksonalnego.

Pętla sprzężenia zwrotnego mitochondria-SARM1

Zaskakujące odkrycie wskazuje, że dysfunkcyjne mitochondria aktywowały SARM1, a aktywowany SARM1 oddziaływał zwrotnie na mitochondria, pogłębiając patologię mitochondrialną⁶. Ta idea pętli sprzężenia zwrotnego mitochondria-SARM1 jest zgodna z demonstracją, że SARM1 jest aktywowany przez dysfunkcję mitochondrialną i że aktywacja SARM1 powoduje dysfunkcję mitochondrialną¹². Razem te odkrycia sugerują, że chociaż morfologia mitochondrialna była z pewnością wpływana przez bezpośrednią utratę funkcji MFN2, wszystkie inne fenotypy mitochondrialne wynikały głównie z działania SARM1¹².