Insulina ludzka – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Insuman Comb 15, 100 j.m./ml zawiesina do wstrzykiwań w fiolce Insuman Comb 15, 100 j.m./ml zawiesina do wstrzykiwań we wkładzie Insuman Comb 15 SoloStar 100 j.m./ml zawiesina do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Insuman Comb 15, 100 j.m./ml w fiolce Jeden ml zawiera 100 j.m. insuliny ludzkiej (co odpowiada 3,5 mg). Każda fiolka zawiera 5 ml zawiesiny do wstrzykiwań, co odpowiada 500 j.m. insuliny. Insuman Comb 15, 100 j.m./ml we wkładzie, Insuman Comb 15 SoloStar 100 j.m./ml we wstrzykiwaczu Jeden ml zawiera 100 j.m. insuliny ludzkiej (co odpowiada 3,5 mg). Każdy wkład lub wstrzykiwacz zawiera 3 ml zawiesiny do wstrzykiwań, co odpowiada 300 j.m. insuliny. Jedna j.m. (jednostka międzynarodowa) odpowiada 0,035 mg bezwodnej insuliny ludzkiej * . Insuman Comb 15 jest dwufazową zawiesiną insuliny izofanowej zawierającą 15% insuliny rozpuszczalnej i 85% krystalicznej insuliny protaminowej.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

* Insulina ludzka jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań. Po odtworzeniu, jednolicie mleczna zawiesina.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca wymagająca leczenia insuliną.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Oczekiwane stężenie glukozy we krwi, rodzaj preparatu i dawkowanie insuliny (wielkość dawki i czas podawania) należy ustalić indywidualnie, z uwzględnieniem stosowanej diety, aktywności fizycznej i trybu życia pacjenta. Dawka dobowa i czas podawania Nie ma ściśle ustalonych zasad dawkowania insuliny. Średnie zapotrzebowanie na insulinę wynosi zwykle 0,5 do 1,0 j.m./kg mc./dobę. Podstawowe zapotrzebowanie metaboliczne stanowi 40% do 60% całkowitej dawki dobowej. Produkt leczniczy Insuman Comb 15 wstrzykuje się podskórnie 30 do 45 minut przed posiłkiem. Insuman Comb 15 SoloStar 100 j.m./ml we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz SoloStar umożliwia podanie insuliny w zakresie od 1 do 80 jednostek, z dokładnością do 1 jednostki. Każdy wstrzykiwacz zawiera dawki wielokrotne. Dalsze dostosowywanie dawek Poprawa kontroli metabolicznej może skutkować zwiększoną wrażliwością na insulinę prowadząc do zmniejszenia zapotrzebowania na nią.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dawkowanie

Zmiana dawki może być potrzebna, np. w przypadku: – zmiany masy ciała pacjenta, – zmiany trybu życia pacjenta, – pojawienia się innych okoliczności, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia hipo- lub hiperglikemii (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) U osób w podeszłym wieku postępujące pogorszenie czynności nerek może prowadzić do zmniejszania zapotrzebowania na insulinę Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone z powodu zmniejszonego metabolizmu insuliny. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone z powodu zmniejszonego procesu glukoneogenezy oraz z powodu zaburzeń metabolizmu insuliny. Sposób podania Produkt Insuman Comb 15 nie może być podawany dożylnie. Produktu Insuman Comb 15 nie należy stosować w pompach infuzyjnych, a także w pompach insulinowych zewnętrznych lub w postaci implantu.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Insuman Comb 15 podaje się podskórnie. Produktu leczniczego Insuman Comb 15 nie należy nigdy podawać dożylnie. Wchłanianie insuliny, a co za tym idzie, jej działanie obniżające stężenie glukozy we krwi różni się w zależności od okolic wstrzyknięcia (np. wchłanianie ze ściany brzucha w porównaniu z wchłanianiem z uda). Miejsce wstrzykiwania insuliny w obrębie danej okolicy należy zmieniać po każdym wstrzyknięciu w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Insuman Comb 15, 100 j.m./ml w fiolce Do wstrzyknięć należy używać strzykawek przeznaczonych wyłącznie do tego stężenia insuliny (100 j.m. w 1 ml). Strzykawki nie mogą zawierać innych leków ani pozostałości po nich (np. śladów heparyny). Insuman Comb 15, 100 j.m./ml we wkładzie Insuman Comb 15, 100 j.m./ml we wkładzie należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciach podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dawkowanie

Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.4). Insuman Comb 15 SoloStar 100 j.m./ml we wstrzykiwaczu Insuman Comb 15 SoloStar 100 j.m./ml we wstrzykiwaczu należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciach podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.4). Przed użyciem wstrzykiwacza SoloStar należy dokładnie przeczytać instrukcję użycia zawartą w ulotce dla pacjenta. W celu uzyskania szczegółów dotyczących przygotowania leku do stosowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci z nadwrażliwością na produkt leczniczy Insuman Comb 15 mogą, w przypadku braku lepiej przez nich tolerowanego preparatu insuliny, kontynuować leczenie wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza i w razie konieczności z jednoczesnym stosowaniem leków przeciwalergicznych. W przypadku pacjentów z nadwrażliwością na insulinę pochodzenia zwierzęcego zaleca się wykonanie testu śródskórnego przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Insuman Comb 15, ze względu na możliwość wystąpienia krzyżowych reakcji alergicznych. W przypadku niedostatecznej kontroli stężenia glukozy we krwi lub tendencji do występowania hiper- lub hipoglikemii, zanim zacznie się rozważać konieczność zmiany dawki, należy sprawdzić czy pacjenci stosują lek zgodnie z zaleceniami, sprawdzić miejsca i sposób wstrzykiwania leku, a także uwzględnić inne czynniki wpływające na skuteczność leczenia.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Specjalne środki ostrozności

Zmiana innego preparatu insuliny na Insuman Comb 15 Zmiana insuliny na inny typ lub markę powinna odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza. Zmiana mocy, marki (wytwórca), typu (zwykła, NPH, lente, długo działająca itp.), pochodzenia (ludzka, zwierzęca, analog insuliny ludzkiej), a także metody wytwarzania może powodować konieczność zmiany dawki. Konieczność skorygowania (np. zmnieszenia) dawki może być wyraźnie widoczna od razu po wprowadzeniu zmiany. Może też pojawiać się stopniowo w ciągu kilku tygodni. Po zmianie z insuliny zwierzęcej na insulinę ludzką zmniejszenie dawek bywa konieczne szczególnie u pacjentów, u których: – wcześniej uzyskano już odpowiednią kontrolę ze stosunkowo małym stężeniem glukozy we krwi, – występuje tendencja do hipoglikemii, – wcześniej niezbędne były duże dawki insuliny z powodu obecności przeciwciał przeciwko insulinie. Ścisłe monitorowanie parametrów metabolicznych jest zalecane w okresie zmiany oraz w ciągu pierwszych kilku tygodni po jej dokonaniu.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, którzy z powodu obecności przeciwciał przeciwko insulinie stosowali duże dawki insuliny należy rozważyć wprowadzenie zmiany pod nadzorem lekarza w szpitalu lub w podobnych warunkach. Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Hipoglikemia Hipoglikemia może wystąpić po podaniu zbyt dużej dawki insuliny w stosunku do zapotrzebowania.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Specjalne środki ostrozności

Szczególnie wnikliwej obserwacji i monitorowania stężenia glukozy wymagają pacjenci, u których wystąpienie hipoglikemii może mieć szczególne znaczenie kliniczne. Należą do nich pacjenci z istotnym zwężeniem naczyń wieńcowych lub mózgowych (ryzyko wystąpienia powikłań kardiologicznych lub mózgowych spowodowanych hipoglikemią), a także pacjenci z retinopatią proliferacyjną, szczególnie jeśli nie stosowano u nich fotokoagulacji (ryzyko przemijającej utraty wzroku spowodowane hipoglikemią). Pacjentów należy poinformować w jakich okolicznościach początkowe objawy hipoglikemii mogą być mniej nasilone. Pierwsze objawy hipoglikemii mogą mieć nietypowy charakter, być mniej wyraźne lub mogą nie wystąpić wcale, jeżeli: – występują u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę glikemii, – hipoglikemia rozwija się stopniowo, – pacjenci są w podeszłym wieku, – zmieniono insulinę pochodzenia zwierzęcego na insulinę ludzką, – występuje neuropatia układu autonomicznego, – cukrzyca trwa od wielu lat, – współistnieje choroba psychiczna, – pacjenci przyjmują inne leki (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Specjalne środki ostrozności

W takich przypadkach może dojść do ciężkiej hipoglikemii (niekiedy z utratą przytomności), zanim pacjent uświadomi sobie jej wystąpienie. Jeżeli wartość stężenia hemoglobiny glikowanej jest prawidłowa lub obniżona, należy rozważyć możliwość występowania w nocy nawracającej, nierozpoznawanej hipoglikemii. Zasadniczy wpływ na zmniejszenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii ma przestrzeganie przez pacjentów zaleceń dotyczących dawkowania i podawania insuliny, ustalonej diety i umiejętność rozpoznawania początkowych objawów hipoglikemii. Wiele czynników, które mogą zwiększyć zagrożenie hipoglikemią wymaga starannego monitorowania i ewentualnego dostosowania dawki. Należą do nich: – zmiana miejsca wstrzyknięcia, – zwiększenie wrażliwości na insulinę (np. poprzez wyeliminowanie czynników wywołujących stres), – inny niż zwykle, intensywniejszy lub dłuższy wysiłek fizyczny, – współistniejące choroby (np.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Specjalne środki ostrozności

biegunka, wymioty), – nieprzestrzeganie diety, – opuszczenie posiłku, – spożycie alkoholu, – niektóre niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np. niedoczynność tarczycy, przedniego płata przysadki lub niewydolność kory nadnerczy), – jednoczesne stosowanie niektórych innych leków (patrz punkt 4.5). Współistniejące choroby Współistniejące choroby wymagają intensywnej kontroli metabolicznej. W wielu przypadkach wskazane jest wykonanie badania moczu na obecność ciał ketonowych i często konieczna jest zmiana dawki insuliny, gdyż zapotrzebowanie na insulinę w takich sytuacjach często wzrasta. Pacjenci z cukrzycą typu 1. powinni przyjmować regularnie chociażby małe ilości węglowodanów, nawet jeśli mogą spożywać tylko niewielkie ilości pokarmów lub w ogóle nie przyjmują pokarmów, np. z powodu wymiotów itp. Nigdy nie należy zaprzestawać podawania insuliny.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Specjalne środki ostrozności

Insuman Comb 15, 100 j.m./ml we wkładzie Wstrzykiwacze do stosowania z wkładami zawierającymi insulinę Insuman Comb 15, 100 j.m./ml Insuman Comb 15, 100 j.m./ml we wkładzie należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciach podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce. Wkłady zawierające insulinę Insuman Comb 15 powinny być stosowane wyłącznie w następujących wstrzykiwaczach: -JuniorSTAR, który dostarcza dawkę insuliny Insuman Comb 15 z dokładnością do 0,5 jednostki; – ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar i AllStar PRO, które dostarczają dawkę insuliny Insuman Comb 15 z dokładnością do 1 jednostki. Wkłady te nie powinny być stosowane w innych wstrzykiwaczach wielokrotnego użytku. Dokładność podawania dawek insuliny została ustalona wyłącznie dla wymienionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie z wymienionych wstrzykiwaczy muszą znajdować się w obrocie w danym kraju (patrz punkt 4.2 i 6.6).

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Specjalne środki ostrozności

Insuman Comb 15 SoloStar 100 j.m./ml we wstrzykiwaczu Sposób postępowania ze wstrzykiwaczem Insuman Comb 15 SoloStar 100 j.m./ml we wstrzykiwaczu należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciach podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.2). Przed użyciem wstrzykiwacza SoloStar należy dokładnie przeczytać instrukcję użycia zawartą w ulotce dla pacjenta. Wstrzykiwacza SoloStar należy używać zgodnie z tą instrukcją użycia (patrz punkt 6.6). Błędy związane ze stosowaniem insulin Odnotowano przypadki błędnego zastosowania insulin, w których inne postacie insuliny Insuman lub inne insuliny zostały przypadkowo podane. Należy zawsze sprawdzić etykietę insuliny przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek w stosowaniu insuliny ludzkiej i innych insulin.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie leku Insuman Comb 15 z pioglitazonem Zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca, w czasie stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z insuliną, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Należy o tym pamiętać, przed jednoczesnym zastosowaniem insuliny Insuman Comb 15 z pioglitazonem. W przypadku jednoczesnego stosowania insuliny Insuman Comb 15 z pioglitazonem, pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia objawów niewydolności serca, przyrostu masy ciała i obrzęków. W przypadku wystąpienia objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego, należy przerwać podawanie pioglitazonu. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele substancji może zmieniać metabolizm glukozy i wpływać na konieczność zmiany dawki insuliny. Do substancji, które mogą nasilać działanie hipoglikemizujące insuliny i zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, powodując konieczność zmiany dawki, należą: doustne środki przeciwcukrzycowe, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i sulfonamidy. Do substancji, które mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące insuliny należą: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, estrogeny i progestageny (np. w doustnych środkach antykoncepcyjnych), pochodne fenotiazyny, somatotropina, leki z grupy sympatykomimetyków np. epinefryna (adrenalina), salbutamol, terbutalina, hormony tarczycy, inhibitory proteazy i atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. olanzapina i klozapina).

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Interakcje

Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu lub alkohol mogą zarówno nasilać jak i osłabiać hipoglikemizujące działanie insuliny. Pentamidyna może spowodować hipoglikemię, po której niekiedy może nastąpić hiperglikemia. Pod wpływem leków sympatykolitycznych, takich jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna lub rezerpina wyrównawcze reakcje adrenergiczne mogą być zmniejszone lub wcale nie występować.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych stosowania insuliny ludzkiej w czasie ciąży.Insulina nie przenika przez barierę łożyskową. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom w ciąży. U pacjentek z cukrzycą istniejącą przed ciążą lub pacjentek z cukrzycą ciężarnych szczególnie ważna jest kontrola glikemii i utrzymania prawidłowych parametrów metabolicznych przez cały okres ciąży. W pierwszym trymestrze ciąży zapotrzebowanie na insulinę ulega na ogół zmniejszeniu, natomiast w drugim i trzecim trymestrze na ogół wzrasta. Bezpośrednio po porodzie zapotrzebowanie na insulinę szybko maleje (wzrasta ryzyko wystąpienia hipoglikemii). Duże znaczenie ma w tym okresie kontrola stężenia glukozy we krwi. Karmienie piersią Nie obserwowano wpływu na karmione piersią dziecko. Insuman Comb 15 może być stosowany w czasie karmienia piersią. Dawkowanie insuliny i dieta kobiet karmiących może wymagać zmian.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych z badań klinicznych i badań na zwierzętach dotyczących wpływu insuliny na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zdolność do koncentracji i szybkość reakcji pacjentów może ulec zaburzeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii, lub np. jako skutek zaburzeń widzenia. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach, gdy zachowanie tej zdolności jest szczególnie istotne (np. prowadzenie samochodu czy obsługiwanie urządzeń mechanicznych). Pacjenta należy poinformować, że podczas prowadzenia samochodu powinien unikać sytuacji mogących powodować hipoglikemię. Ma to szczególne znaczenia dla pacjentów, u których objawy początkowe hipoglikemii są słabe lub nie występują i dla pacjentów, u których często występuje hipoglikemia. W takich przypadkach należy rozważyć czy prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie urządzeń mechanicznych przez pacjenta jest wskazane.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Hipoglikemia, która jest na ogół najczęściej występującym działaniem niepożądanym w leczeniu insuliną, może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę. W badaniach klinicznych oraz podczas obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu stwierdzano różną częstość występowania hipoglikemii w różnych populacjach pacjentów i przy różnych schematach dawkowania. Dlatego nie można przedstawić szczegółowych danych dotyczących częstości występowania tego działania niepożądanego. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych podzielono według układów i narządów oraz zmniejszającej się częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego		Wstrząs	reakcje nadwrażliwości typu wczesnego(hipotonia, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli,uogólnione reakcje skórne), przeciwciałaprzeciwko insulinie
Zaburzenia metabolizmu iodżywania	Obrzęk		Hipoglikemia, zatrzymanie sodu
Zaburzenia oka			Retinopatia proliferacyjna, retinopatia cukrzycowa,zaburzenia widzenia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Lipodystrofia,amyloidoza skórna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia	Pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia	Zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscuwstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscuwstrzyknięcia

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości typu wczesnego na insulinę lub substancje pomocnicze mogą stanowić zagrożenie życia. Podawanie insuliny może być przyczyną powstawania przeciwciał przeciwko insulinie. W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał może stwarzać konieczność zmiany dawki insuliny w celu zmniejszenia tendencji do występowania hiper- lub hipoglikemii. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Ciężka hipoglikemia, zwłaszcza nawracająca, może prowadzić do ciężkich uszkodzeń neurologicznych. Długotrwała ciężka hipoglikemia może stanowić zagrożenie życia. U wielu pacjentów objawy podmiotowe i przedmiotowe neuroglikopenii są poprzedzone przez objawy wyrównawcze ze strony układu adrenergicznego. Na ogół, im większe i szybsze jest obniżenie stężenia glukozy we krwi, tym objawy te są bardziej zaznaczone.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Działania niepożądane

Insulina może powodować zatrzymanie sodu i obrzęki, szczególnie, gdy uprzednio występujące niewłaściwe wyrównanie metaboliczne uległo poprawie po zastosowaniu intensywnej terapii insuliną. Zaburzenia oka Znaczne zmiany stężenia glukozy we krwi mogą powodować przemijające zaburzenia widzenia, spowodowane pogorszeniem turgoru oraz wskaźnika refrakcji soczewki. Długotrwała poprawa wyrównania glikemii zmniejsza ryzyko progresji retinopatii cukrzycowej. Jednakże szybka poprawa kontroli glikemii w przebiegu intensywnej insulinoterapii może wiązać się z przemijającym nasileniem retinopatii cukrzycowej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić lipodystrofia i amyloidoza skórna, która opóźnia miejscowe wchłanianie insuliny. Ciągłe zmiany miejsc wstrzyknięcia, w obrębie ustalonego obszaru, mogą zapobiec lub zmniejszyć częstość występowania takich reakcji (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Większość mniej nasilonych reakcji na insulinę w miejscu wstrzyknięcia ustępuje zwykle w ciągu kilku dni do kilku tygodni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie insuliny może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, niekiedy długotrwałej i zagrażającej życiu. Postępowanie w przedawkowaniu Łagodne objawy hipoglikemii można leczyć podając doustnie węglowodany. Może zajść konieczność zmiany dawkowania insuliny, schematu przyjmowania posiłków lub zmiany aktywności fizycznej. W ciężkiej hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi należy podać domięśniowo lub podskórnie glukagon lub dożylnie stężony roztwór glukozy. Pacjent powinien być monitorowany mimo ustąpienia objawów klinicznych hipoglikemii i otrzymać posiłek zawierający węglowodany, ponieważ hipoglikemia może się powtórzyć.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, insuliny ludzkie i analogi do wstrzykiwań, połączenie umiarkowanie i szybko działających insulin, Kod ATC: A10AD01 Mechanizm działania Insulina – obniża stężenie glukozy, wywiera działanie anaboliczne i zmniejsza katabolizm, – zwiększa transport glukozy do komórek i nasila syntezę glikogenu w tkance mięśniowej i wątrobie, poprawia wykorzystanie pirogronianów. Zmniejsza glikogenolizę i glikoneogenezę, – zwiększa lipogenezę w wątrobie i tkance tłuszczowej, hamuje lipolizę, – zwiększa wychwyt aminokwasów i syntezę białek, – wzmaga wychwyt potasu do komórek. Charakterystyka farmakodynamiki Produkt leczniczy Insuman Comb 15 (dwufazowa zawiesina insuliny izofanowej – 85% insuliny protaminowej i 15% insuliny zwykłej) zawiera insulinę o umiarkowanie szybkim początku i długim czasie działania.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po wstrzyknięciu podskórnym początek działania następuje w ciągu 30 do 60 min, maksymalne działanie występuje w okresie od 2 do 4 godzin. Czas działania wynosi od 11 do 20 godzin.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania insuliny wynosił u zdrowych ochotników około 4 do 6 minut. Jest on dłuższy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Należy jednak pamiętać o tym, że farmakokinetyka insulin nie odzwierciedla ich działania metabolicznego.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej przeprowadzono na szczurach po podaniu insuliny podskórnie. Nie stwierdzono działań toksycznych produktu. Badania właściwości farmakodynamicznych przeprowadzono podając produkt podskórnie królikom i psom i obserwując spodziewane działanie obniżające stężenie glukozy we krwi.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Siarczan protaminy, metakrezol, fenol, chlorek cynku, sodu diwodorofosforan dwuwodny, glicerol, sodu wodorotlenek, kwas solny (do ustalenia pH), woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Produktu Insuman Comb 15 nie należy mieszać z roztworami zawierającymi związki o własnościach redukujących, takie jak siarczyny lub mające w swej budowie grupy tiolowe. Mieszanie insulin Insuman Comb 15, 100 j.m./ml w fiolce Produktu Insuman Comb 15 nie wolno mieszać z preparatami przeznaczonymi do stosowania w pompach insulinowych. Produktu Insuman Comb 15 nie wolno mieszać z preparatami insuliny pochodzenia zwierzęcego lub z analogami insuliny. Insulin o różnym stężeniu (np. 100 j.m./ml i 40 j.m./ml) nie wolno mieszać. Należy zwrócić szczególną uwagę, aby alkohol lub inny środek dezynfekcyjny nie dostał się do roztworu insuliny.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dane farmaceutyczne

Insuman Comb 15, 100 j.m./ml we wkładzie Produktu Insuman Comb 15, 100 j.m./ml we wkładzie nie wolno mieszać z innymi preparatami insuliny lub z analogami insuliny (patrz punkt 4.2, 4.4 i 6.6). Należy zwrócić szczególną uwagę, aby alkohol lub inny środek dezynfekcyjny nie dostał się do roztworu insuliny. Insuman Comb 15 SoloStar 100 j.m./ml we wstrzykiwaczu Produktu Insuman Comb 15 SoloStar 100 j.m./ml we wstrzykiwaczu nie wolno mieszać z innymi preparatami insuliny lub z analogami insuliny (patrz punkt 4.2, 4.4 i 6.6). Należy zwrócić szczególną uwagę, aby alkohol lub inny środek dezynfekcyjny nie dostał się do roztworu insuliny. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym użyciu fiolki Produkt może być przechowywany maksymalnie 4 tygodnie w temperaturze nie przekraczającej 25°C i z daleka od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Zaleca się zanotowanie na opakowaniu daty pierwszego użycia fiolki.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dane farmaceutyczne

Okres ważności po pierwszym użyciu wkładu, wstrzykiwacza Wkład używany (we wstrzykiwaczu do insuliny) lub zapasowy, wstrzykiwacz używany lub zapasowy może być przechowywany maksymalnie 4 tygodnie w temperaturze nie przekraczającej 25°C i z daleka od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Wstrzykiwacza z umieszczonym wkładem lub wstrzykiwacza w użyciu nie wolno przechowywać w lodówce. W celu ochrony przed światłem, po każdej wykonanej iniekcji należy nakładać na wstrzykiwacz nasadkę wstrzykiwacza 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolki zamknięte, wkłady zamknięte, wstrzykiwacze nieużywane Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Unikać bezpośredniego kontaktu produktu Insuman Comb 15 z zamrażalnikiem lub pojemnikiem zawierającym substancję zamrażającą. Przechowywać fiolkę, wkład lub wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dane farmaceutyczne

Fiolki otwarte, wkłady będące w użyciu, wstrzykiwacze będące w użyciu Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu opakowania produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Insuman Comb 15, 100 j.m./ml w fiolce Zawiesina w fiolce o pojemności 5 ml (ze szkła bezbarwnego typu I), zamkniętej korkiem (z gumy chlorobutylowej (typu I)), zdejmowanym wieczkiem (polipropylenowym) i otoczonej nasadką (aluminiową). Dostępne są opakowania z 1 i 5 fiolkami. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. Insuman Comb 15, 100 j.m./ml we wkładzie, Insuman Comb 15, 100 j.m./ml we wstrzykiwaczu Zawiesina we wkładzie o pojemności 3 ml (ze szkła bezbarwnego typu 1), z tłokiem (z gumy bromobutylowej (typu 1)), a z drugiej strony otoczonym nasadką (aluminiową). korkiem (z gumy bromobutylowej lub z gumy bromobutylowej i warstwy poliizoprenu (typu 1)). Każdy wkład zawiera 3 kulki (z nierdzewnej stali).

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dane farmaceutyczne

Wstrzykiwacz Wkłady są umieszczone w jednorazowym wstrzykiwaczu. Igły nie są dołączone do opakowania. Rodzaje opakowań Dostępne są opakowania po 3, 4, 5, 6, 9 lub 10 wkładów. Dostępne są opakowania po 3, 4, 5, 6, 9 lub 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Insuman Comb 15, 100 j.m./ml w fiolce Przed pierwszym pobraniem insuliny należy usunąć wieczko zabezpieczające. Bezpośrednio przed użyciem zawartą w fiolce zawiesinę należy dokładnie wymieszać. Najlepiej uczynić to obracając fiolkę w pozycji ukośnej między dłońmi. Nie należy gwałtownie mieszać zawartości fiolki, ponieważ może to spowodować zmiany w zawiesinie (zmiany takie wyglądają tak, jakby fiolka była oszroniona, patrz poniżej) oraz powstanie piany, która może utrudnić prawidłowe dawkowanie. Po zmieszaniu zawiesina powinna być jednolicie rozproszona, o mlecznobiałej barwie.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować leku Insuman Comb 15, jeżeli po zmieszaniu zawiesina pozostaje przezroczysta lub znajdują się w niej grudki, płatki, cząstki, kłaczki albo osad na ściankach lub na dnie fiolki. Zmiany takie wyglądają czasami tak, jakby fiolka była oszroniona. W takich przypadkach, a także w przypadku, gdy zapotrzebowanie na insulinę zmienia się, należy użyć nowej fiolki, tworzącej prawidłową zawiesinę. Produkt Insuman Comb 15 nie może być podawany dożylnie. Produktu Insuman Comb 15 nie należy stosować w pompach infuzyjnych, a także w pompach insulinowych zewnętrznych lub w postaci implantu. Należy pamiętać, że: – kryształy insuliny protaminowej rozpuszczają się w roztworze o kwaśnym pH, – część składowa zawiesiny – insulina zwykła ulega wytrąceniu w pH od około 4,5 do 6,5. Należy zawsze sprawdzić etykietę insuliny przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek w stosowaniu insuliny ludzkiej i innych insulin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dane farmaceutyczne

Mieszanie insulin Produkt leczniczy Insuman Comb 15 może być mieszany z wszystkimi preparatami insuliny ludzkiej, ale nie z preparatami przeznaczonymi do stosowania w pompach insulinowych. dane o niezgodnościach z innymi preparatami insuliny znajduja się w punkcie 6.2. Jeżeli pobiera się dwa rodzaje insulin do jednej strzykawki, zaleca się by najpierw pobrać insulinę krócej działającą, aby zapobiec zanieczyszczeniu zawartości fiolki przez preparat dłużej działający. Zaleca się by mieszaninę insulin wstrzyknąć bezpośrednio po przygotowaniu. Insulin o różnym stężeniu (np. 100 j.m./ml i 40 j.m./ml) nie wolno mieszać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Insuman Comb 15, 100 j.m./ml we wkładzie Wstrzykiwacz do insuliny Insuman Comb 15, 100 j.m./ml we wkładzie należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciach podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce. Wkłady zawierające insulinę Insuman Comb 15 należy używać wyłącznie we wstrzykiwaczach: ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar, AllStar PRO lub JuniorSTAR (patrz punkt 4.2 i 4.4). Nie wszystkie z wymienionych wstrzykiwaczy muszą znajdować się w obrocie w danym kraju. Należy postępować zgodnie z zaleceniami wytwórcy wstrzykiwacza. Zakładając wkład i igłę oraz podając insulinę należy postępować zgodnie z instrukcjami użycia wstrzykiwaczy. Jeżeli wstrzykiwacz  do insuliny jest uszkodzony lub nie działa  prawidłowo  (z powodu uszkodzeń mechanicznych) nie należy go używać. Należy  użyć nowego wstrzykiwacza  do insuliny. Wkłady Przed włożeniem do wstrzykiwacza wkładu z lekiem Insuman Comb 15 należy przechowywać przez 1 do 2 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie wymieszać i sprawdzić wygląd zawiesiny.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dane farmaceutyczne

Najlepiej uczynić to delikatnie obracając wkład wzdłuż jego osi (co najmniej dziesięć razy). Każdy wkład zawiera trzy małe metalowe kulki, które ułatwiają mieszanie zawiesiny. Po umieszczeniu wkładu we wstrzykiwaczu, przed wykonaniem wstrzyknięcia, insulinę należy ponownie wymieszać. Najlepiej uczynić to delikatnie obracając wstrzykiwacz wzdłuż jego osi (co najmniej dziesięć razy). Po zmieszaniu zawiesina powinna być jednolicie rozproszona, o mlecznobiałej barwie. Nie należy stosować leku Insuman Comb 15, jeżeli po zmieszaniu zawiesina pozostaje przezroczysta lub znajdują się w niej grudki, płatki, cząstki, kłaczki albo osad na ściankach lub na dnie wkładu. Zmiany takie wyglądają czasami tak, jakby wkład był oszroniony. W takich przypadkach, a także w przypadku, gdy zapotrzebowanie na insulinę zmienia się, należy użyć nowego wkładu, tworzącego prawidłową zawiesinę. Przed wstrzyknięciem insuliny należy usunąć pęcherzyki powietrza (patrz instrukcja użycia wstrzykiwacza).

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy ponownie napełniać pustych wkładów. Produkt Insuman Comb 15 nie może być podawany dożylnie. Produktu Insuman Comb 15 nie należy stosować w pompach infuzyjnych, atakże w pompach zewnętrznych lub w postaci implantu. Należy pamiętać, że: – kryształy insuliny protaminowej rozpuszczają się w roztworze o kwaśnym pH, – część składowa zawiesiny – insulina zwykła ulega wytrąceniu w pH od około 4,5 do 6,5. Należy zawsze sprawdzić etykietę insuliny przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek w stosowaniu insuliny ludzkiej i innych insulin (patrz punkt 4.4). Mieszanie insulin We wkładzie do wstrzykiwacza nie należy mieszać produktu leczniczego Insuman Comb 15 z innymi insulinami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Insuman Comb 15 SoloStar 100 j.m./ml we wstrzykiwaczu Insuman Comb 15 SoloStar 100 j.m./ml we wstrzykiwaczu należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciach podskórnych.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.2 i 4.4). Przed pierwszym użyciem, Insuman Comb 15 należy przechowywać przez 1 do 2 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie wymieszać i sprawdzić wygląd zawiesiny. Najlepiej uczynić to delikatnie obracając wkład wzdłuż jego osi (co najmniej dziesięć razy). Każdy wkład zawiera trzy małe metalowe kulki, które ułatwiają mieszanie zawiesiny. Insulinę należy wymieszać ponownie przed każdorazowym wstrzyknięciem. Po zmieszaniu zawiesina powinna być jednolicie rozproszona, o mlecznobiałej barwie. Nie należy stosować leku Insuman Comb 15, jeżeli po zmieszaniu zawiesina pozostaje przezroczysta lub znajdują się w niej grudki, płatki, cząstki, kłaczki albo osad na ściankach lub na dnie wkładu. Zmiany takie wyglądają czasami tak, jakby wkład był oszroniony.

CHPL leku Insuman Comb 15, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j.m./ml

Dane farmaceutyczne

W takich przypadkach, a także w przypadku, gdy zapotrzebowanie na insulinę zmienia się, należy użyć nowego wkładu, tworzącego prawidłową zawiesinę. Nie napełniać ponownie zużytych wstrzykiwaczy. Ze względu na ryzyko przenoszenia chorób , wstrzykiwacz jest przeznaczony tylko dla jednego pacjenta. Należy pamiętać, że: – kryształy insuliny protaminowej rozpuszczają się w roztworze o kwaśnym odczynie, – część składowa zawiesiny – insulina zwykła ulega wytrąceniu w pH od około 4,5 do 6,5. Należy zawsze sprawdzić etykietę insuliny przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek w stosowaniu insuliny ludzkiej i innych insulin (patrz punkt 4.4). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przed użyciem wstrzykiwacza SoloStar należy dokładnie przeczytać instrukcję użycia zawartą w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NovoMix 30 Penfill 100 j./ml, zawiesina do wstrzykiwań we wkładzie. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rozpuszczalna insulina aspart*/insulina aspart krystalizowana z protaminą 100 j./ml w stosunku 30/70 * otrzymywana w wyniku rekombinacji DNA Saccharomyces cerevisiae . Jedna jednostka insuliny aspart odpowiada 6 nmol, 0,035 mg pozbawionej soli, bezwodnej insuliny aspart. 1 wkład zawiera 3 ml odpowiadające 300 j. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań we wkładzie. NovoMix 30 jest białą zawiesiną.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania NovoMix 30 charakteryzuje się szybszym początkiem działania niż dwufazowa insulina ludzka i powinien być podawany bezpośrednio przed posiłkiem. W razie potrzeby NovoMix 30 może być podany wkrótce po posiłku. NovoMix 30 podaje się podskórnie w udo lub w okolicę brzucha. Można także, jeśli jest to wygodne, podawać insulinę w okolicę pośladkową lub okolicę mięśnia naramiennego. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru. Tak, jak w przypadku wszystkich insulin czas działania może różnić się w zależności od dawki, miejsca wstrzyknięcia, przepływu krwi, temperatury i stopnia aktywności fizycznej pacjenta. Nie badano wpływu zmiany miejsca wstrzyknięcia na szybkość wchłaniania preparatu NovoMix 30. Nie stosować preparatu NovoMix 30 dożylnie. Zaburzenie czynności nerek lub wątroby może zmniejszać zapotrzebowanie pacjenta na insulinę.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem preparatu NovoMix 30 u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dawkowanie: Dawkowanie preparatu NovoMix 30 indywidualnie określa lekarz zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. U pacjentów z cukrzycą typu 2 NovoMix 30 może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dopuszczonymi do stosowania doustnymi preparatami przeciwcukrzycowymi, kiedy stężenie glukozy we krwi jest niewystarczająco kontrolowane podczas stosowania samych doustnych preparatów przeciwcukrzycowych. U pacjentów z cukrzycą typu 2, zalecana dawka początkowa NovoMix 30 to 6 j. przed śniadaniem i 6 j. przed kolacją (posiłkiem wieczornym). Leczenie preparatem NovoMix 30 może być także rozpoczynane od 1 dawki na dobę – 12 j. w porze kolacji (posiłku wieczornego). Jeśli NovoMix 30 jest stosowany raz na dobę, zaleca się podzielenie dawki na dwie w przypadku osiągnięcia wielkości 30 j. i następnie dalsze dostosowywanie dawki.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Leczenie preparatem NovoMix 30 w skojarzeniu z pioglitazonem powinno być brane pod uwagę wyłącznie po dokonaniu klinicznej oceny ryzyka działań niepożądanych związanych z zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej. Dostosowywanie dawek preparatu NovoMix 30 powinno odbywać się ostrożnie do osiągnięcia najmniejszej dawki umożliwiającej kontrolę glikemii (patrz punkt 4.4). Dobowe zapotrzebowanie na insulinę może być większe u pacjentów z insulinoopornością (np. spowodowaną otyłością) i mniejsze u pacjentów ze szczątkową produkcją endogennej insuliny. Bazując na wynikach badań, podano zalecenia, co do ustalania dawki. Stężenie glukozy zmierzone przed śniadaniem powinno być użyte do ustalania dawki podawanej przed kolacją, a stężenie glukozy zmierzone przed kolacją powinno być użyte do ustalania dawki podawanej przed śniadaniem. Zalecane odstępy między dawkami:

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Stężenie glukozy przed posiłkiem	Podana dawka NovoMix 30
< 4,4 mmol/l	<80 mg/dL	-2 j.
4,4 – 6,1 mmol/l	80 – 110 mg/dL	0
6,2 – 7,8 mmol/l	111 – 140 mg/dL	+ 2 j.
7,9 – 10 mmol/l	141 – 180 mg/dL	+ 4 j.
> 10 mmol/l	> 180 mg/dL	+ 6 j.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Pod uwagę powinno być brane najmniejsze stężenie glukozy przed posiłkiem, mierzone w ciągu kolejnych, poprzedzających trzech dni. Dawka nie powinna być zwiększana, jeśli w ciągu trzech kolejnych poprzedzających dni wystąpiła hipoglikemia. Dawka może być zmieniana raz w tygodniu, aż do osiągnięcia docelowego HbA1C. U pacjentów z cukrzycą typu 1 indywidualne zapotrzebowanie dobowe na insulinę, wynosi zwykle, pomiędzy 0,5 a 1 j./kg/dobę i może być w pełni lub częściowo pokryte zastosowaniem preparatu NovoMix 30. NovoMix 30 może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku jednak doświadczenie kliniczne ze stosowaniem preparatu NovoMix 30 w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi jest ograniczone u pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą • Hipoglikemia.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie nieodpowiednich dawek lub przerwanie leczenia, szczególnie w przypadku cukrzycy insulinozależnej, może prowadzić do hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej – stanów, które stanowią zagrożenie życia. Ominięcie posiłku lub nieplanowany, duży wysiłek fizyczny może prowadzić do hipoglikemii (patrz punkt 4.8 i 4.9). W porównaniu do dwufazowej insuliny ludzkiej, preparat NovoMix 30 zdecydowanie bardziej zmniejsza stężenie glukozy we krwi w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu. Działanie to może być złagodzone poprzez indywidualne dostosowanie dawki i (lub) spożycie pokarmu. U pacjentów, u których kontrola glikemii znacznie się poprawiła, np. dzięki intensywnej insulinoterapii, mogą zmienić się zwykłe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię. Pacjenci powinni być o tym poinformowani.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Ścisła kontrola stężenia glukozy może zwiększać częstotliwość występowania hipoglikemii, dlatego należy zachować szczególną ostrożność w przypadku zwiększania dawki, tak jak zostało to opisane w punkcie 4.2. NovoMix 30 powinien być podawany w bezpośrednim związku z posiłkiem. Należy uwzględnić szybki początek działania preparatu NovoMix 30 u pacjentów, u których współistniejące choroby lub stosowanie innych produktów leczniczych mogą spowalniać wchłanianie pokarmu. Równocześnie występujące choroby, zwłaszcza zakażenia, zwykle zwiększają zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. Kiedy pacjent zmienia leczenie z jednego typu insuliny na inny, objawy zapowiadające hipoglikemię mogą ulec zmianie lub stać się mniej nasilone w porównaniu do objawów występujących podczas stosowania poprzedniego typu insuliny. Zmiana typu lub rodzaju insuliny powinna odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Zmiana stężenia insuliny, rodzaju (wytwórca), typu, pochodzenia (zwierzęca, ludzka, analog insuliny ludzkiej) i(lub) metody wytwarzania (rekombinowane DNA lub insulina zwierzęca) mogą spowodować zmianę w dawkowaniu. Pacjenci przyjmujący NovoMix 30 mogą wymagać zmiany w dawkowaniu w porównaniu do zwykle przyjmowanych insulin. Dostosowanie dawki może być konieczne już po pierwszym wstrzyknięciu albo w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy leczenia. Dostosowanie dawki może być również konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną lub zmieniają dotychczas stosowaną dietę. Ćwiczenia fizyczne wykonywane bezpośrednio po posiłku mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Zawiesiny insuliny nie mogą być stosowane w pompach insulinowych. Tak, jak w przypadku leczenia innymi insulinami, obserwuje się reakcje w miejscu wstrzyknięcia, które mogą objawiać się bólem, swędzeniem, wysypką, obrzękiem, stanem zapalnym.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Zmiany miejsc wstrzyknięć w obrębie jednego obszaru anatomicznego mogą zmniejszyć występowanie lub zapobiec tym reakcjom. Reakcje zwykle ustępują w ciągu kilku dni lub tygodni. W rzadkich przypadkach reakcje w miejscu wstrzyknięcia mogą wymagać przerwania leczenia preparatem NovoMix 30. Stosowanie insuliny NovoMix 30 w skojarzeniu z pioglitazonem Zgłaszano przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, dotyczyło to w szczególności pacjentów z czynnikami ryzyka niewydolności krążenia z przyczyn sercowych. Pacjenci powinni podlegać obserwacji pod kątem rozwoju niewydolności serca, przyrostu masy ciała i obrzęków zawsze kiedy NovoMix 30 stosowany jest w skojarzeniuz pioglitazonem. W wyniku zmniejszenia insulinooporności pacjenci otrzymujący pioglitazon w skojarzeniu z insuliną mogą być narażeni na zwiększone związane z dawką insuliny ryzyko hipoglikemii, zmniejszenie dawki insuliny może być konieczne w tym przypadku.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wiele leków ma wpływ na metabolizm glukozy. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zmniejszać następujące leki: doustne leki przeciwcukrzycowe, oktreotyd, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), nieselektywne leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), salicylany, alkohol, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zwiększać następujące leki: doustne leki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, sympatykomimetyki i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Alkohol może nasilać i przedłużać działanie insuliny, polegające na zmniejszaniu stężenia glukozy. 4.6 Ciąża i laktacja Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem insuliny aspart u kobiet w ciąży jest ograniczone.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Interakcje

Badania na zwierzętach nie wykazały różnicy w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między insuliną aspart a insuliną ludzką. Zwykle w okresie ciąży lub jej planowania u pacjentek z cukrzycą zalecana jest zwiększona kontrola stopnia wyrównania cukrzycy. Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze i stopniowo zwiększa się w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę szybko powraca do wartości sprzed okresu ciąży. Nie ma ograniczeń w stosowaniu preparatu NovoMix 30 w czasie karmienia piersią. Leczenie insuliną matek karmiących piersią nie stwarza ryzyka dla dziecka. Może jednak zajść potrzeba dostosowania dawki preparatu NovoMix 30. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Interakcje

W przypadku wystąpienia objawów hipoglikemii może dojść do osłabienia koncentracji i zwolnienia czasu reakcji. Może to stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia samochodu i obsługiwania urządzeń mechanicznych). Pacjenci powinni być odpowiednio poinformowani o sposobie zapobiegania wystąpieniu hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdu. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których są mało nasilone lub nie występują objawy zapowiadające hipoglikemię, lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy rozważyć, czy możliwe jest prowadzenie pojazdów. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane u pacjentów stosujących preparaty NovoMix zależą głównie od dawki i są spowodowane działaniem farmakologicznym insuliny. Tak, jak w przypadku innych insulin hipoglikemia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Interakcje

Może ona wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania i dlatego należy zachować szczególną ostrożność w przypadku zwiększania dawki, tak jak zostało to opisane w punkcie 4.2. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet śmierci. Ponieważ częstość występowania hipoglikemii, obserwowana podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, zmienia się w zależności od grupy pacjentów i wielkości dawki, nie jest możliwe dokładne określenie częstości występowania hipoglikemii. Podczas przeprowadzonych badań klinicznych częstość występowania hipoglikemii nie różniła się między pacjentami stosującymi insulinę aspart a pacjentami stosującymi insulinę ludzką. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych związanych ze stosowaniem insuliny aspart podano poniżej.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Interakcje

Objawy w zależności od częstości występowania zdefiniowano jako: niezbyt częste (> 1/1000, < 1/100) i rzadkie (> 1/10 000, < 1000). Pojedyncze, spontaniczne przypadki określono jako występujące bardzo rzadko (< 1/10 000), w tym pojedyncze przypadki. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często – pokrzywka, wysypka, wykwity skórne Bardzo rzadko – reakcje anafilaktyczne Uogólniona reakcja uczuleniowa może objawiać się: uogólnioną wysypką skórną, swędzeniem, potami, zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, obrzękiem naczynioruchowym, trudnościami w oddychaniu, kołataniem serca i spadkiem ciśnienia krwi. Uogólnione reakcje uczuleniowe są potencjalnym zagrożeniem życia.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Interakcje

Zaburzenia układu nerwowego Rzadko – neuropatia obwodowa Szybka poprawa kontroli glukozy we krwi może być związana ze stanem określanym jako ostra neuropatia bólowa, która zwykle przemija. Zaburzenia oka Niezbyt często – zaburzenia refrakcji Zaburzenia refrakcji mogą pojawić się po rozpoczęciu leczenia insuliną. Objawy te są zwykle przemijające. Niezbyt często – retinopatia cukrzycowa Długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Intensyfikacja leczenia insuliną z szybką poprawą kontroli glikemii może być związana z nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często – lipodystrofia Lipodystrofia może wystąpić w miejscu wstrzyknięcia, jeżeli nie zmienia się miejsc wstrzyknięć w obrębie danego obszaru anatomicznego. Niezbyt często – miejscowa reakcja uczuleniowa Miejscowe reakcje uczuleniowe (zaczerwienienie, obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia) mogą się pojawiać w czasie leczenia insuliną.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Interakcje

Objawy te są zwykle przemijające i ustępują w czasie trwania leczenia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często – obrzęk Obrzęki mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia insuliną. Objawy te są zwykle przemijające. Podczas leczenia preparatem NovoMix 30 w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi mogą pojawiać się obrzęki i dochodzić do zwiększenia masy ciała. 4.9 Przedawkowanie Nie można dokładnie określić dawki insuliny prowadzącej do hipoglikemii. Hipoglikemia może rozwijać się stopniowo, jeśli podano zbyt dużą dawkę w stosunku do zapotrzebowania pacjenta: • Łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier. • Ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent traci przytomność, może być leczona glukagonem (od 0,5 mg do 1 mg) podanym domięśniowo lub podskórnie przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez osobę z wykształceniem medycznym.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Interakcje

Glukozę również należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu od 10 do 15 minut po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem insuliny aspart u kobiet w ciąży jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały różnicy w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między insuliną aspart a insuliną ludzką. Zwykle w okresie ciąży lub jej planowania u pacjentek z cukrzycą zalecana jest zwiększona kontrola stopnia wyrównania cukrzycy. Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze i stopniowo zwiększa się w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę szybko powraca do wartości sprzed okresu ciąży. Nie ma ograniczeń w stosowaniu preparatu NovoMix 30 w czasie karmienia piersią. Leczenie insuliną matek karmiących piersią nie stwarza ryzyka dla dziecka. Może jednak zajść potrzeba dostosowania dawki preparatu NovoMix 30.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. W przypadku wystąpienia objawów hipoglikemii może dojść do osłabienia koncentracji i zwolnienia czasu reakcji. Może to stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia samochodu i obsługiwania urządzeń mechanicznych). Pacjenci powinni być odpowiednio poinformowani o sposobie zapobiegania wystąpieniu hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdu. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których są mało nasilone lub nie występują objawy zapowiadające hipoglikemię, lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy rozważyć, czy możliwe jest prowadzenie pojazdów.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane u pacjentów stosujących preparaty NovoMix zależą głównie od dawki i są spowodowane działaniem farmakologicznym insuliny. Tak, jak w przypadku innych insulin hipoglikemia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym. Może ona wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania i dlatego należy zachować szczególną ostrożność w przypadku zwiększania dawki, tak jak zostało to opisane w punkcie 4.2. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet śmierci. Ponieważ częstość występowania hipoglikemii, obserwowana podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, zmienia się w zależności od grupy pacjentów i wielkości dawki, nie jest możliwe dokładne określenie częstości występowania hipoglikemii.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Podczas przeprowadzonych badań klinicznych częstość występowania hipoglikemii nie różniła się między pacjentami stosującymi insulinę aspart a pacjentami stosującymi insulinę ludzką. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych związanych ze stosowaniem insuliny aspart podano poniżej. Objawy w zależności od częstości występowania zdefiniowano jako: niezbyt częste (> 1/1000, < 1/100) i rzadkie (> 1/10 000, < 1000). Pojedyncze, spontaniczne przypadki określono jako występujące bardzo rzadko (< 1/10 000), w tym pojedyncze przypadki. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często – pokrzywka, wysypka, wykwity skórne Bardzo rzadko – reakcje anafilaktyczne Uogólniona reakcja uczuleniowa może objawiać się: uogólnioną wysypką skórną, swędzeniem, potami, zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, obrzękiem naczynioruchowym, trudnościami w oddychaniu, kołataniem serca i spadkiem ciśnienia krwi.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Uogólnione reakcje uczuleniowe są potencjalnym zagrożeniem życia. Zaburzenia układu nerwowego Rzadko – neuropatia obwodowa Szybka poprawa kontroli glukozy we krwi może być związana ze stanem określanym jako ostra neuropatia bólowa, która zwykle przemija. Zaburzenia oka Niezbyt często – zaburzenia refrakcji Zaburzenia refrakcji mogą pojawić się po rozpoczęciu leczenia insuliną. Objawy te są zwykle przemijające. Niezbyt często – retinopatia cukrzycowa Długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Intensyfikacja leczenia insuliną z szybką poprawą kontroli glikemii może być związana z nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często – lipodystrofia Lipodystrofia może wystąpić w miejscu wstrzyknięcia, jeżeli nie zmienia się miejsc wstrzyknięć w obrębie danego obszaru anatomicznego.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Niezbyt często – miejscowa reakcja uczuleniowa Miejscowe reakcje uczuleniowe (zaczerwienienie, obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia) mogą się pojawiać w czasie leczenia insuliną. Objawy te są zwykle przemijające i ustępują w czasie trwania leczenia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często – obrzęk Obrzęki mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia insuliną. Objawy te są zwykle przemijające. Podczas leczenia preparatem NovoMix 30 w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi mogą pojawiać się obrzęki i dochodzić do zwiększenia masy ciała.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie można dokładnie określić dawki insuliny prowadzącej do hipoglikemii. Hipoglikemia może rozwijać się stopniowo, jeśli podano zbyt dużą dawkę w stosunku do zapotrzebowania pacjenta: • Łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier. • Ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent traci przytomność, może być leczona glukagonem (od 0,5 mg do 1 mg) podanym domięśniowo lub podskórnie przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez osobę z wykształceniem medycznym. Glukozę również należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu od 10 do 15 minut po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i analogi do wstrzykiwań, o pośrednim czasie działania w skojarzeniu z szybko działającymi. Kod ATC: A10AD05. NovoMix 30 jest dwufazową zawiesiną insuliny aspart (szybko działający analog insuliny ludzkiej) i insuliny aspart krystalizowanej z protaminą (analog insuliny ludzkiej o pośrednim czasie działania). Działanie insuliny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi występuje, gdy przez wiązanie z receptorami insulinowymi w komórkach mięśniowych i tłuszczowych ułatwia ona wychwyt glukozy, hamując jednocześnie uwalnianie glukozy z wątroby. NovoMix 30 jest dwufazową insuliną zawierającą 30% rozpuszczalnej insuliny aspart. Wykazuje ona szybszy początek działania w porównaniu do rozpuszczalnej insuliny ludzkiej, dlatego też może być podawana w bezpośrednim związku z posiłkiem (do 10 minut przed lub po posiłku).

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Faza krystaliczna (70%) zawiera insulinę aspart krystalizowaną z protaminą, której profil działania jest podobny do insuliny ludzkiej NPH (rys. 1). Po podaniu podskórnym preparatu NovoMix 30, początek działania następuje w ciągu 10 do 20 minut po wstrzyknięciu. Maksymalne działanie występuje między 1. a 4. godziną po wstrzyknięciu. Całkowity czas działania wynosi do 24 godzin.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

szybkość wlewu glukozy 0 3 6 9 12 15 18 21 24 godziny Rys. 1. Profil działania preparatu NovoMix 30 (-) i dwufazowej insuliny ludzkiej 30 (—) u zdrowych ochotników W trzymiesięcznym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 wykazano, że preparat NovoMix 30 dawał taką samą kontrolę poziomu hemoglobiny glikowanej jak dwufazowa insulina ludzka 30. Insulina aspart jest równoważna z insuliną ludzką pod względem molarnym. W badaniu, losowo przydzielono 341 pacjentów z cukrzycą typu 2 do trzech grup i zastosowano leczenie preparatem NovoMix 30 w monoterapii, z metforminą lub z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Pierwszoplanowy parametr skuteczności – HbA1C po 16 tygodniach leczenia – nie różnił się między pacjentami stosującymi NovoMix 30 z metforminą i pacjentami stosującymi NovoMix 30 z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym 57% pacjentów miało wyjściowy poziom HbA1C powyżej 9%; u tych pacjentów leczenie preparatem NovoMix 30 i metforminą spowodowało znaczący spadek HbA1C w porównaniu do leczenia metforminą i pochodną sulfonylomocznika. W badaniu klinicznym pacjentów z cukrzycą typu 2, niedostatecznie wyrównaną za pomocą doustnych leków przeciwcukrzycowych, przypadkowo przypisano do grup leczonych dwoma wstrzyknięciami NovoMix 30 (117 pacjentów) lub jednym wstrzyknięciem na dobę insuliny glargine (116 pacjentów). Po 28 tygodniach leczenia zgodnego z zaleceniami dawkowania opisanego w punkcie 4.2 średnie zmniejszenie HbA1C wyniosło 2,8% w przypadku grupy otrzymującej NovoMix 30 (średni poziom wyjściowy 9,7%). Podczas leczenia preparatem NovoMix 30, 66% i 42% pacjentów osiągnęło poziom HbA1C poniżej (odpowiednio) 7% i 6,5% oraz zmniejszenie średniej glikemii na czczo (FPG) o około 7 mmol/l (z 14,0 mmol/l do 7,1 mmol/l).

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zastąpienie aminokwasu proliny kwasem asparginowym w pozycji B28 osłabia zdolność do tworzenia heksamerów w rozpuszczalnej fazie preparatu NovoMix 30 w porównaniu do rozpuszczalnej ludzkiej insuliny. Insulina aspart w fazie rozpuszczalnej preparatu NovoMix 30 stanowi 30% całkowitej ilości insuliny: jest ona szybciej wchłaniana z tkanki podskórnej niż rozpuszczalny komponent w standardowej dwufazowej insulinie ludzkiej. Pozostałe 70% występuje jako insulina aspart krystalizowana z protaminą; charakteryzuje się ona wydłużonym profilem wchłaniania podobnym do ludzkiej insuliny NPH. Maksymalne stężenie insuliny w osoczu jest średnio o 50% większe w przypadku preparatu NovoMix 30 niż dwufazowej insuliny ludzkiej 30. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia insuliny jest średnio dwa razy krótszy niż w przypadku dwufazowej insuliny ludzkiej 30.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników średnie maksymalne stężenie w osoczu 140±32 pmol/l występuje po 60 minutach po podaniu podskórnym 0,2 j./kg mc. Średni okres półtrwania (t½) preparatu NovoMix 30 wynosi 8-9 godzin, co odzwierciedla szybkość wchłaniania frakcji krystalizowanej z protaminą. Po 15-18 godzinach po podaniu podskórnym stężenie insuliny w osoczu wraca do wartości początkowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 stężenie maksymalne występuje po około 95 minutach od wstrzyknięcia, a stężenia insuliny powyżej zera są mierzalne przez nie mniej niż 14 godzin po wstrzyknięciu. Nie badano farmakokinetyki preparatu NovoMix 30 u pacjentów w podeszłym wieku, dzieci i pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi wynikającego ze stosowania insuliny aspart. W badaniach in vitro obejmujących wiązanie insuliny z receptorami dla insuliny i IGF-1 oraz wpływ na wzrost komórki insulina aspart zachowywała się podobnie jak insulina ludzka. Również rozpad połączenia insuliny aspart z receptorem jest taki sam, jak w przypadku insuliny ludzkiej.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol Fenol Metakrezol Cynk (jako chlorek) Chlorek sodu Sodu wodorofosforan dwuwodny Siarczan protaminy Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) Kwas solny (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W związku z brakiem badań dotyczących zgodności farmaceutycznych, nie wolno mieszać preparatu z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres trwałości 2 lata. Okres trwałości po pierwszym użyciu wynosi 4 tygodnie (w temperaturze poniżej 30°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C), z dala od zamrażalnika. Nie zamrażać. Aktualnie używane wkłady NovoMix 30 Penfill lub stanowiące doraźny zapas mogą być przechowywane w temperaturze pokojowej (poniżej 30˚C) do 4 tygodni, a niewykorzystane muszą być zniszczone. Nie przechowywać w lodówce. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C. W celu ochrony przed światłem wkład przechowywać w opakowaniu zewnętrznym.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

Po wyjęciu wkładu NovoMix 30 Penfill z lodówki, przed pierwszym użyciem, zaleca się doprowadzić NovoMix 30 Penfill do temperatury pokojowej, a następnie wymieszać w sposób opisany w ulotce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklany wkład (typ 1) zamknięty z jednej strony gumowym tłokiem bez lateksu (bromobutyl), a z drugiej – gumowym korkiem bez lateksu (bromobutyl/poliizopren). Wkład zawiera szklaną kulkę umożliwiającą przywrócenie insulinie postaci zawiesiny. Każdy wkład zawiera 3 ml zawiesiny. Wielkości opakowań: 5 lub 10 wkładów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wkłady są przeznaczone do stosowania z systemami podawania insuliny firmy Novo Nordisk (trwałe urządzenie wielokrotnego użytku) i igłami NovoFine. Należy stosować się do szczegółowych instrukcji zawartych w ulotce dołączonej do opakowania wkładów i systemu podawania insuliny.

CHPL leku NovoMix 30 Penfill, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

NovoMix 30 Penfill może być stosowany tylko przez jedną osobę. Nie napełniać wkładu ponownie. Należy poinformować pacjenta o konieczności wymieszania zawiesiny NovoMix 30 bezpośrednio przed zastosowaniem preparatu. Wymieszana zawiesina musi być jednolicie biała i mętna. Nie wolno stosować preparatu NovoMix 30, jeśli był on zamrożony. Pacjent powinien być poinformowany o konieczności wyrzucenia igły po każdym wstrzyknięciu. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NovoRapid 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce NovoRapid Penfill 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie NovoRapid FlexPen 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu NovoRapid InnoLet 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu NovoRapid FlexTouch 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu NovoRapid PumpCart 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY NovoRapid fiolka 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny aspart* (co odpowiada 3,5 mg). 1 fiolka zawiera 10 ml co odpowiada 1000 jednostkom. NovoRapid Penfill 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny aspart* (co odpowiada 3,5 mg). 1 wkład zawiera 3 ml co odpowiada 300 jednostkom. NovoRapid FlexPen/NovoRapid InnoLet/NovoRapid FlexTouch 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny aspart* (co odpowiada 3,5 mg).

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml co odpowiada 300 jednostkom. NovoRapid PumpCart 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny aspart* (co odpowiada 3,5 mg). 1 wkład zawiera 1,6 ml co odpowiada 160 jednostkom. *Insulina aspart wytwarzana jest w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny i wodnisty roztwór.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt NovoRapid jest wskazany w leczeniu cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 1 rok i powyżej.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Siła działania analogów insuliny, w tym insuliny aspart, wyrażana jest w jednostkach, natomiast siła działania insuliny ludzkiej wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych. Dawkowanie produktu NovoRapid jest indywidualne i określone zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. NovoRapid powinien być stosowany z insuliną o pośrednim czasie działania lub insuliną długodziałającą. NovoRapid może być też stosowany w ciągłym podskórnym wlewie insuliny (CSII – ang. continuous subcutaneous insulin infusion) za pomocą pompy insulinowej. Produkt może być również podawany dożylnie przez lekarzy lub, w razie potrzeby, przez inne osoby należące do personelu medycznego. W celu optymalnej kontroli glikemii należy monitorować stężenie glukozy we krwi i dostosowywać dawkę insuliny. Indywidualne zapotrzebowanie na insulinę u dorosłych i u dzieci wynosi zwykle od 0,5 do 1,0 jednostki/kg mc./dobę.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

W schemacie leczenia baza-bolus NovoRapid może zapewnić 50–70% indywidualnego zapotrzebowania na insulinę, a pozostałą część insulina o pośrednim czasie działania lub insulina długodziałająca. Dostosowanie dawki może być konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub w przypadku wystąpienia chorób współistniejących. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Produkt NovoRapid może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się szczególnie staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz indywidualne dostosowanie dawki insuliny aspart. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Zaburzenia czynności nerek lub wątroby mogą zmniejszyć zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby zaleca się szczególnie staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz indywidualne dostosowanie dawki insuliny aspart.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt NovoRapid może być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku 1 rok i powyżej zamiast rozpuszczalnej insuliny ludzkiej, gdy szybki początek działania może być korzystny, na przykład w przypadku wstrzyknięcia insuliny w związku z przyjmowanym posiłkiem (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego NovoRapid u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia. Nie ma dostępnych danych. Zmiana stosowanych insulinowych produktów leczniczych W razie zmiany stosowanych insulinowych produktów leczniczych, może być konieczne dostosowanie dawki produktu NovoRapid i dawki insuliny bazowej. NovoRapid charakteryzuje się szybszym początkiem działania i krótszym czasem działania niż rozpuszczalna insulina ludzka. Po podaniu podskórnym w ścianę brzucha początek działania następuje w ciągu 10–20 minut po wstrzyknięciu. Maksymalne działanie występuje między 1. a 3. godziną po wstrzyknięciu.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Całkowity czas działania wynosi od 3 do 5 godzin. Zaleca się ścisłą kontrolę stężenia glukozy w trakcie zmiany produktów leczniczych, jak i w pierwszych tygodniach po zmianie (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Produkt NovoRapid jest szybkodziałającym analogiem insuliny. NovoRapid podaje się we wstrzyknięciu podskórnym w ścianę brzucha, udo, ramię, okolicę mięśnia naramiennego lub okolicę pośladkową. W celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii, miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru. Podskórne wstrzyknięcie w ścianę brzucha zapewnia szybsze wchłanianie niż w przypadku wstrzyknięć w inne miejsca. Szybszy początek działania produktu NovoRapid w porównaniu z rozpuszczalną insuliną ludzką utrzymywany jest niezależnie od miejsca wstrzyknięcia. Czas działania różni się w zależności od dawki, miejsca wstrzyknięcia, przepływu krwi, temperatury i poziomu aktywności fizycznej pacjenta.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

W związku z szybszym początkiem działania, produkt NovoRapid powinien być podawany bezpośrednio przed posiłkiem. W razie potrzeby NovoRapid może być podawany wkrótce po posiłku. Ciągły podskórny wlew insuliny (CSII) NovoRapid może być podawany w ciągłym podskórnym wlewie za pomocą pompy insulinowej. Ciągły podskórny wlew insuliny powinien być wykonywany w ścianę brzucha. Należy zmieniać miejsca wlewu. Nie mieszać produktu NovoRapid z innymi insulinowymi produktami leczniczymi, jeśli jest podawany za pomocą pompy insulinowej. Pacjenci stosujący ciągły podskórny wlew insuliny powinni być szczegółowo przeszkoleni z zasad dotyczących używania pomp insulinowych, właściwych zbiorników i cewników do pomp (patrz punkt 6.6). Zestaw do wlewu (cewnik i wenflon) powinien być zmieniany zgodnie z instrukcją zawartą w informacji o produkcie dołączonej do zestawu do wlewu.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

Pacjenci stosujący produkt NovoRapid w ciągłym podskórnym wlewie powinni zawsze mieć przy sobie inny system do podawania insuliny na wypadek awarii systemu pompy insulinowej. Podanie dożylne Jeśli to konieczne, NovoRapid może być podawany dożylnie przez lekarzy lub przez inne osoby należące do personelu medycznego. Systemy do wlewów dożylnych, zawierające NovoRapid 100 jednostek/ml o stężeniu od 0,05 jednostki/ml do 1,0 jednostki/ml insuliny aspart w roztworze do wlewu (takim jak: 0,9% chlorek sodu, 5% dekstroza czy 10% dekstroza z chlorkiem potasu 40 mmol/l) w workach infuzyjnych wykonanych z polipropylenu są stabilne w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mimo zachowania stabilności przez określony czas, pewna ilość insuliny będzie początkowo zaabsorbowana w materiale, z którego wykonany jest worek infuzyjny. Podczas wlewu insuliny należy monitorować stężenie glukozy we krwi. Szczegółowa instrukcja użycia, patrz ulotka dla użytkownika.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

NovoRapid fiolka Podawanie za pomocą strzykawki Fiolki produktu NovoRapid przeznaczone są do stosowania z odpowiednio wyskalowanymi strzykawkami insulinowymi. Patrz również punkt 6.2. NovoRapid Penfill Podawanie za pomocą systemu podawania insuliny NovoRapid Penfill jest przeznaczony do stosowania z systemami podawania insuliny firmy Novo Nordisk oraz igłami NovoFine lub NovoTwist. NovoRapid FlexPen Podawanie za pomocą wstrzykiwacza FlexPen Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz NovoRapid FlexPen (oznaczony odpowiednim kolorem) jest przeznaczony do stosowania z jednorazowymi igłami NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. FlexPen umożliwia wybór dawki w zakresie od 1 do 60 jednostek, z dokładnością do 1 jednostki. NovoRapid InnoLet Podawanie za pomocą wstrzykiwacza InnoLet Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz NovoRapid InnoLet jest przeznaczony do stosowania z jednorazowymi igłami NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dawkowanie

InnoLet umożliwia wybór dawki w zakresie od 1 do 50 jednostek, z dokładnością do 1 jednostki. NovoRapid FlexTouch Podawanie za pomocą wstrzykiwacza FlexTouch Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz FlexTouch (oznaczony odpowiednim kolorem) jest przeznaczony do stosowania z jednorazowymi igłami NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm. FlexTouch umożliwia wybór dawki w zakresie od 1 do 80 jednostek, z dokładnością do 1 jednostki. NovoRapid PumpCart Podawanie w ciągłym podskórnym wlewie insuliny (CSII) NovoRapid PumpCart należy stosować wyłącznie z przeznaczoną do podawania za pomocą tego rodzaju wkładu pompą insulinową, na przykład Accu-Chek Insight oraz YpsoPump. Ciągły podskórny wlew insuliny powinien być wykonywany w ścianę brzucha. Należy zmieniać miejsca wlewu w sposób cykliczny.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 6.1).

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed podróżą do innej strefy czasowej pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, gdyż może być konieczne przyjmowanie insuliny i posiłków o innych porach. NovoRapid PumpCart Nieprawidłowe stosowanie NovoRapid PumpCart NovoRapid PumpCart należy stosować wyłącznie z przeznaczoną do podawania za pomocą tego rodzaju wkładu pompą insulinową, na przykład Accu-Chek Insight oraz YpsoPump. Produktu nie wolno stosować z innymi urządzeniami nieprzeznaczonymi do użycia z NovoRapid PumpCart, gdyż może to spowodować niedokładne dawkowanie insuliny, a w konsekwencji prowadzić do hiper- lub hipoglikemii. Hiperglikemia Nieodpowiednie dawkowanie lub przerwanie leczenia, szczególnie w przypadku cukrzycy typu 1, może prowadzić do hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii pojawiają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni, są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach, utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. W cukrzycy typu 1 nieleczona hiperglikemia może prowadzić do cukrzycowej kwasicy ketonowej, która stanowi zagrożenie życia. Hipoglikemia Pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny mogą prowadzić do hipoglikemii. Szczególnie u dzieci, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (szczególnie w schemacie baza-bolus) należy zachować uwagę w doborze dawek insulin, dostosowując je do przyjmowanych posiłków, wykonywanego wysiłku fizycznego oraz aktualnego stężenia cukru we krwi. Hipoglikemia może wystąpić, jeśli dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę. Nie wolno wstrzykiwać produktu NovoRapid w przypadku wystąpienia hipoglikemii lub jej podejrzenia.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Po ustabilizowaniu stężenia glukozy we krwi należy rozważyć dostosowanie dawki insuliny (patrz punkty 4.8 i 4.9). U pacjentów, u których kontrola stężenia glukozy we krwi poprawiła się, np. w wyniku intensywnego leczenia cukrzycy, może dojść do zmiany wczesnych objawów hipoglikemii, o czym powinni zostać poinformowani. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować. Ze względu na właściwości farmakodynamiczne szybkodziałających analogów insuliny, hipoglikemia może pojawić się po ich wstrzyknięciu szybciej, niż po wstrzyknięciu rozpuszczalnej insuliny ludzkiej. NovoRapid powinien być podawany w bezpośrednim związku z posiłkiem. Dlatego należy uwzględnić szybki początek działania produktu NovoRapid u pacjentów, u których współistniejące choroby lub zastosowane leczenie mogą mieć wpływ na zwolnienie wchłaniania pokarmu.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Równocześnie występujące choroby, zwłaszcza zakażenia i stany gorączkowe, zwykle zwiększają zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. Współistniejące choroby nerek, wątroby lub mające wpływ na nadnercza, przysadkę mózgową lub tarczycę mogą spowodować potrzebę zmiany dawki insuliny. Jeśli u pacjenta jest zmieniany jeden typ insulinowego produktu leczniczego na inny, objawy zapowiadające hipoglikemię mogą ulec zmianie lub stać się mniej nasilone w porównaniu z objawami występującymi podczas stosowania poprzedniego typu insuliny. Zmiana stosowanych insulinowych produktów leczniczych Zmiana typu lub rodzaju insuliny powinna odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza. Zmiana stężenia insuliny, rodzaju (wytwórcy), typu, pochodzenia (insulina zwierzęca, ludzka lub analog insuliny ludzkiej) i (lub) metody wytwarzania (rekombinacja DNA lub insulina pochodzenia zwierzęcego) mogą spowodować potrzebę zmiany dawki.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zmieniający leczenie z innej insuliny na NovoRapid mogą wymagać większej liczby wstrzyknięć na dobę lub zmiany dawki w porównaniu z dotychczas przyjmowanymi insulinowymi produktami leczniczymi. Jeśli dostosowanie dawki jest konieczne, może to dotyczyć pierwszej dawki lub nastąpić w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy leczenia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Tak, jak w przypadku leczenia innymi insulinami, obserwuje się reakcje w miejscu wstrzyknięcia, których objawami mogą być: ból, zaczerwienienie, pokrzywka, stan zapalny, zasinienie, obrzęk i świąd. Zmiany miejsc wstrzyknięć w obrębie danego obszaru zmniejszają ryzyko wystąpienia takich reakcji. Reakcje zwykle ustępują w ciągu kilku dni lub tygodni. W rzadkich przypadkach reakcje w miejscu wstrzyknięcia mogą wymagać przerwania leczenia produktem NovoRapid.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie insuliny NovoRapid w skojarzeniu z pioglitazonem Zgłaszane przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną dotyczyły w szczególności pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności krążenia z przyczyn sercowych. Powinno to być brane pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i produktem NovoRapid. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, pacjentów należy obserwować, czy nie pojawią się u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, przyrost masy ciała i obrzęki. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się objawów sercowych. Unikanie przypadkowego podania niewłaściwego rodzaju insuliny/błędu medycznego Pacjenci muszą zostać poinstruowani, że zawsze przed każdym wstrzyknięciem muszą sprawdzić etykietę w celu uniknięcia przypadkowego podania innej insuliny niż NovoRapid.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Specjalne środki ostrozności

Przeciwciała przeciwko insulinie Podawanie insuliny może być przyczyną powstawania przeciwciał przeciwko insulinie. W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał może spowodować konieczność zmiany dawki insuliny w celu zmniejszenia tendencji do występowania hiper- lub hipoglikemii.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele produktów leczniczych ma wpływ na metabolizm glukozy. Zapotrzebowanie pacjentów na insulinę mogą zmniejszać następujące produkty: doustne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Zapotrzebowanie pacjentów na insulinę mogą zwiększać następujące produkty: doustne środki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, sympatykomimetyki, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Zarówno oktreotyd, jak i lanreotyd mogą zwiększać lub zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę. Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie insuliny.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża NovoRapid (insulina aspart) może być stosowany w ciąży. Dane z dwóch randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (322 i 27 ciąż) nie wykazały żadnego niepożądanego wpływu insuliny aspart na ciążę lub zdrowie płodu (noworodka) w porównaniu z insuliną ludzką (patrz punkt 5.1). W okresie ciąży lub jej planowania zalecana jest zwiększona kontrola stężenia glukozy i monitorowanie stanu zdrowia pacjentki z cukrzycą (typ 1, typ 2 lub cukrzyca ciężarnych). Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze i stopniowo zwiększa się w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę zazwyczaj szybko wraca do wartości sprzed okresu ciąży. Karmienie piersią Nie ma ograniczeń w stosowaniu produktu NovoRapid w czasie karmienia piersią. Leczenie insuliną matek karmiących nie stwarza ryzyka dla dziecka. Jednak, może być konieczne dostosowanie dawki produktu NovoRapid.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję nie wykazały żadnych różnic między insuliną aspart a insuliną ludzką.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku wystąpienia objawów hipoglikemii może dojść do osłabienia koncentracji i zwolnienia czasu reakcji. Może to stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn). Pacjenci powinni być poinformowani o sposobie zapobiegania wystąpieniu hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdu. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których są słabo nasilone albo nie występują objawy zapowiadające hipoglikemię lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy rozważyć, czy możliwe jest prowadzenie pojazdów.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane u pacjentów stosujących NovoRapid są głównie spowodowane działaniem farmakologicznym insuliny. Hipoglikemia jest najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia. Częstość występowania hipoglikemii różni się w zależności od grupy pacjentów, wielkości dawki i poziomu kontroli glikemii (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych). Na początku leczenia insuliną mogą wystąpić zaburzenia refrakcji, obrzęk i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, zaczerwienienie, pokrzywka, stan zapalny, zasinienie, obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia). Reakcje te są zwykle przemijające. Szybka poprawa kontroli glikemii może być związana ze stanem określanym, jako ostra neuropatia bólowa, która zwykle przemija.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Intensyfikacja leczenia insuliną z szybką poprawą kontroli glikemii może być związana z nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane pochodzą z danych otrzymanych w badaniach klinicznych i są sklasyfikowane zgodnie z częstością według MedDRA (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities) i klasyfikacją układowo-narządową. Kategorie częstości są zdefiniowane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układuimmunologicznego	Niezbyt często – pokrzywka, wysypka, wykwity skórne
Bardzo rzadko – reakcje anafilaktyczne*
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Bardzo często – hipoglikemia*
Zaburzenia układunerwowego	Rzadko – neuropatia obwodowa (bolesna neuropatia)
Zaburzenia oka	Niezbyt często – zaburzenia refrakcji
Niezbyt często – retinopatia cukrzycowa
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Niezbyt często – lipodystrofia*
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Niezbyt często – reakcje w miejscu wstrzyknięcia
Niezbyt często – obrzęk

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

* patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje anafilaktyczne Wystąpienie uogólnionej reakcji nadwrażliwości (w tym uogólniona wysypka skórna, świąd, poty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obrzęk naczynioruchowy, trudności w oddychaniu, kołatanie serca i spadek ciśnienia krwi) jest bardzo rzadkie, lecz może stanowić zagrożenie dla życia. Hipoglikemia Hipoglikemia jest najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym. Może ona wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle. Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, pobudzenie nerwowe lub drżenie, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, upośledzenie koncentracji, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych częstość występowania hipoglikemii zmieniała się w zależności od grupy pacjentów, wielkości dawki i poziomu kontroli glikemii. Podczas przeprowadzonych badań klinicznych, częstość występowania wszystkich hipoglikemii nie różniła się między pacjentami stosującymi insulinę aspart a pacjentami stosującymi insulinę ludzką. Lipodystrofia Lipodystrofia (włączając lipohipertrofię, lipoatrofię) może wystąpić w miejscu wstrzyknięcia. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru zmniejsza ryzyko wystąpienia takich reakcji. Dzieci i młodzież W oparciu o informacje uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu i pochodzące z badań klinicznych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży nie wykazują żadnych różnic w stosunku do szerokiego doświadczenia w populacji ogólnej.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów W oparciu o informacje uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu i pochodzące z badań klinicznych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wykazują żadnych różnic w stosunku do szerokiego doświadczenia w populacji ogólnej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie można dokładnie określić dawki powodującej przedawkowanie insuliny, jednak hipoglikemia może rozwijać się stopniowo, jeśli podano zbyt dużą dawkę w stosunku do zapotrzebowania pacjenta: • łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier. • ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent traci przytomność, może być leczona glukagonem (od 0,5 mg do 1,0 mg) podanym domięśniowo lub podskórnie przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez lekarzy lub przez inne osoby należące do personelu medycznego. Glukozę należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu od 10 do 15 minut po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i analogi do wstrzykiwań, szybkodziałające. Kod ATC: A10AB05. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Działanie insuliny aspart polega na zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi, dzięki wychwytowi glukozy w następstwie wiązania się insuliny z jej receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych z jednoczesnym hamowaniem uwalniania glukozy z wątroby. NovoRapid ma szybszy początek działania w porównaniu do rozpuszczalnej insuliny ludzkiej oraz

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy we krwi (mmol/l utrzymuje mniejsze stężenie glukozy we krwi w ciągu pierwszych czterech godzin po posiłku. NovoRapid ma również krótszy czas działania po podaniu podskórnym w porównaniu do rozpuszczalnej insuliny ludzkiej. Czas (h) Rys. I. Stężenie glukozy we krwi po jednorazowym podaniu produktu NovoRapid bezpośrednio przed posiłkiem (linia ciągła) i rozpuszczalnej insuliny ludzkiej podanej 30 minut przed posiłkiem (linia przerywana) u pacjentów z cukrzycą typu 1. Po podaniu podskórnym produktu NovoRapid początek działania następuje w ciągu od 10 do 20 minut. Maksymalne działanie występuje między 1. a 3. godziną po wstrzyknięciu. Całkowity czas działania wynosi od 3 do 5 godzin. Skuteczność kliniczna Badania kliniczne prowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały mniejszą glikemię poposiłkową u pacjentów stosujących NovoRapid niż u tych, którzy stosowali rozpuszczalną insulinę ludzką (rys. I).

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dwóch długotrwałych otwartych badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 1, obejmujących odpowiednio 1070 i 884 pacjentów, NovoRapid powodował zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej o 0,12 (95% C.I. 0,03; 0,22) punktów procentowych i o 0,15 (95% C.I. 0,05; 0,26) punktów procentowych w porównaniu z insuliną ludzką; różnica ta ma ograniczone znaczenie kliniczne. Badania kliniczne u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały mniejsze ryzyko nocnej hipoglikemii podczas terapii insuliną aspart w porównaniu do pacjentów stosujących rozpuszczalną insulinę ludzką. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii w ciągu dnia nie było istotnie zwiększone. Insulina aspart i insulina ludzka są równoważne molarnie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Randomizowane, podwójnie zaślepione, krzyżowe badanie PK/PD insuliny aspart z insuliną ludzką zostało przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą typu 2 (19 pacjentów w wieku 65-83 lat, średni wiek 70 lat).

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

Względne różnice w parametrach farmakodynamicznych (GIR max , AUC GIR, 0-120 min ) pomiędzy insuliną aspart a insuliną ludzką były podobne do wyników uzyskanych u zdrowych badanych w podeszłym wieku oraz u młodszych pacjentów z cukrzycą. Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie kliniczne, w którym porównywano stosowanie rozpuszczalnej insuliny ludzkiej przed posiłkiem z poposiłkowym stosowaniem insuliny aspart u małych dzieci (20 pacjentów w wieku od 2 do 6 lat badanych przez 12 tygodni, wśród których 4 miało mniej niż 4 lata) oraz badanie PK/PD z zastosowaniem pojedynczej dawki u dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat). Profil farmakodynamiczny insuliny aspart u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych. Skuteczność i bezpieczeństwo insuliny NovoRapid podawanej jako bolus w skojarzeniu z insuliną detemir lub insuliną degludec stosowanymi jako insulina bazowa, oceniane było przez okres do 12 miesięcy w dwóch randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do mniej niż 18 lat (n= 712).

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach brało udział 167 dzieci w wieku od 1 do 5 lat, 260 w wieku od 6 do 11 lat oraz 285 w wieku od 12 do 17 lat. Obserwowane poprawa stężenia HbA1c oraz profile bezpieczeństwa były porównywalne we wszystkich grupach wiekowych. Ciąża Badanie kliniczne porównujące bezpieczeństwo i skuteczność insuliny aspart z insuliną ludzką w leczeniu ciężarnych z cukrzycą typu 1 (322 ciężarnych:157 na insulinie aspart; 165 na insulinie ludzkiej) nie wykazało żadnego niepożądanego wpływu insuliny aspart na ciążę lub zdrowie płodu/noworodka. Dodatkowo, dane z badania klinicznego obejmującego 27 kobiet z cukrzycą ciężarnych, przypadkowo przyporządkowanych do grupy leczonej insuliną aspart lub insuliną ludzką (insulina aspart: 14; insulina ludzka: 13) wykazały podobne profile bezpieczeństwa dotyczące obydwu sposobów leczenia.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie, dystrybucja, eliminacja Zastąpienie aminokwasu proliny kwasem asparginowym w pozycji B28 w produkcie NovoRapid osłabiło zdolność do tworzenia heksamerów, co obserwowano w przypadku rozpuszczalnej insuliny ludzkiej. Dlatego też NovoRapid jest szybciej wchłaniany z tkanki podskórnej niż rozpuszczalna insulina ludzka. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia insuliny aspart jest średnio dwa razy krótszy niż w przypadku rozpuszczalnej insuliny ludzkiej. Maksymalne stężenie w osoczu 492±256 pmol/l występowało po 40 minutach (zakres międzykwartylowy 30–40) po podaniu podskórnym dawki 0,15 jednostki/kg masy ciała u pacjentów z cukrzycą typu 1. Po 4 do 6 godzin od wstrzyknięcia stężenie insuliny wracało do wartości wyjściowych. Szybkość wchłaniania była nieco mniejsza u pacjentów z cukrzycą typu 2, co wyraża się niższym C max (352±240 pmol/l) i późniejszym t max – (60 (przedział międzykwartylowy 50–90) minut).

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zmienność osobnicza dotycząca czasu wystąpienia maksymalnego stężenia jest znacząco mniejsza w przypadku produktu NovoRapid niż rozpuszczalnej insuliny ludzkiej, natomiast zmienność osobnicza dotycząca C max jest większa dla produktu NovoRapid. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Względne różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy insuliną aspart a rozpuszczalną insuliną ludzką u pacjentów z cukrzycą typu 2 w podeszłym wieku (pomiędzy 65-83 rokiem życia, średni wiek 70 lat) były podobne do obserwowanych u zdrowych badanych oraz młodszych pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco mniejsze tempo wchłaniania przede wszystkim w zakresie t max (82 (przedział międzykwartylowy: 60-120) minut), C max nie różniło się od obserwowanego u młodszych pacjentów z cukrzycą typu 2 i było nieco mniejsze niż u pacjentów z cukrzycą typu 1.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby Farmakokinetyka pojedynczej dawki insuliny aspart była badana u 24 osób, z normalną do ciężkiej niewydolnością wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby, szybkość wchłaniania była mniejsza i bardziej zmienna, co prowadziło do wydłużenia t max z 50 minut u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby do około 85 minut u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. AUC, C max i CL/F były podobne u pacjentów z niewydolnością wątroby i prawidłową jej czynnością. Niewydolność nerek Farmakokinetyka pojedynczej dawki insuliny aspart była badana u 18 pacjentów, z normalną do ciężkiej niewydolnością nerek. Brak widocznego wpływu wielkości klirensu kreatyniny na wartości AUC, C max , CL/F i t max dla insuliny aspart. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Pacjenci z niewydolnością nerek wymagający dializowania nie byli badani.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne produktu NovoRapid badano u dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) z cukrzycą typu 1. Insulina aspart była szybko wchłaniana w obu grupach wiekowych, a t max było podobne jak u dorosłych. C max natomiast różniło się pomiędzy grupami w różnym wieku, wskazując na znaczenie indywidualnego dawkowania produktu NovoRapid.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach in vitro obejmujących wiązanie insuliny z receptorami dla insuliny i IGF-1 oraz wpływ na wzrost komórki, insulina aspart zachowywała się podobnie jak insulina ludzka. Badania wykazują również, że rozpad połączenia insuliny aspart z receptorem jest taki sam jak w przypadku insuliny ludzkiej.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol Fenol Metakrezol Chlorek cynku Wodorofosforan sodu dwuwodny Chlorek sodu Kwas solny (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do produktu NovoRapid mogą powodować degradację insuliny aspart. Ten produkt leczniczy nie może być rozcieńczany lub mieszany z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem płynów infuzyjnych jak opisano w punkcie 4.2. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 30 miesięcy. NovoRapid fiolka/NovoRapid Penfill/NovoRapid FlexPen/NovoRapid InnoLet/NovoRapid FlexTouch Podczas stosowania lub doraźny zapas: produkt należy przechowywać maksymalnie przez 4 tygodnie. Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. NovoRapid PumpCart Podczas stosowania lub doraźny zapas: zapasowy wkład NovoRapid PumpCart należy przechowywać maksymalnie przez 2 tygodnie w temperaturze poniżej 30°C.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

Po tym terminie może być stosowany z przeznaczoną do podawania tego rodzaju wkładu pompą insulinową, na przykład Accu-Chek Insight oraz YpsoPump przez maksymalnie 7 dni w temperaturze poniżej 37°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania W celu uzyskania informacji o warunkach przechowywania, patrz punkt 6.3. Przed otwarciem: przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. NovoRapid fiolka/NovoRapid Penfill Podczas stosowania lub doraźny zapas: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem fiolkę/wkład przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. NovoRapid FlexPen/NovoRapid FlexTouch Podczas stosowania lub doraźny zapas: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Można przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem na wstrzykiwacz należy nakładać nasadkę. NovoRapid InnoLet Podczas stosowania lub doraźny zapas: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem na wstrzykiwacz należy nakładać nasadkę. NovoRapid PumpCart Podczas stosowania lub doraźny zapas: przechowywać w temperaturze poniżej 37˚C (podczas stosowania) lub przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C (doraźny zapas). Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem wkład przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania NovoRapid fiolka 10 ml roztworu w fiolce (szkło typu 1) zamkniętej dyskiem (gumowym, wykonanym z bromobutylu/poliizoprenu) i zabezpieczonej plastikowym kapslem ochronnym. Wielkości opakowań to 1 lub 5 fiolek po 10 ml lub opakowanie zbiorcze zawierające 5 opakowań fiolek po 1 x 10 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. NovoRapid Penfill 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (wykonany z bromobutylu) i gumowe zamknięcie (wykonane z bromobutylu/poliizoprenu). Wielkości opakowań to 5 i 10 wkładów.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. NovoRapid FlexPen 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (wykonany z bromobutylu) i gumowe zamknięcie (wykonane z bromobutylu/poliizoprenu) umieszczonym w wielodawkowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu jednorazowego użytku wykonanym z polipropylenu. Wielkości opakowań to 1 (z lub bez igieł), 5 (bez igieł) i 10 (bez igieł) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. NovoRapid InnoLet 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (wykonany z bromobutylu) i gumowe zamknięcie (wykonane z bromobutylu/poliizoprenu) umieszczonym w wielodawkowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu jednorazowego użytku wykonanym z polipropylenu. Wielkości opakowań to 1, 5 i 10 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

NovoRapid FlexTouch 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (wykonany z bromobutylu) i gumowe zamknięcie (wykonane z bromobutylu/poliizoprenu) umieszczonym w wielodawkowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu jednorazowego użytku wykonanym z polipropylenu. Wielkości opakowań to 1 (z lub bez igieł), 5 (bez igieł) i opakowanie zbiorcze 2 x 5 (bez igieł) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy po 3 ml. Nie wszystkie wielkości muszą znajdować się w obrocie. NovoRapid PumpCart 1,6 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (wykonany z bromobutylu) i gumowe zamknięcie (wykonane z bromobutylu/poliizoprenu). Wielkości opakowań to 5 wkładów oraz opakowanie zbiorcze zawierające 25 wkładów (5 opakowań po 5 sztuk). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie stosować tego produktu leczniczego, jeśli roztwór nie jest przezroczysty, bezbarwny i wodnisty. Jeśli NovoRapid uległ zamrożeniu, nie wolno go używać. Pacjent powinien być poinformowany o konieczności wyrzucenia igły po każdym wstrzyknięciu. NovoRapid może być podawany za pomocą pompy insulinowej w ciągłym podskórnym wlewie insuliny (CSII), jak opisano w punkcie 4.2. Cewniki, w których wewnętrzna powierzchnia wykonana została z polietylenu lub z poliolefiny, zostały zbadane i uznane za odpowiednie do stosowania w pompach. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Igieł, strzykawek, wkładów, fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy ani zestawów do wlewu nie wolno przekazywać innym osobom. Wkładu nie należy napełniać ponownie.

CHPL leku NovoRapid FlexTouch, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml

Dane farmaceutyczne

W nagłym przypadku u pacjentów stosujących NovoRapid (hospitalizacja lub dysfunkcja wstrzykiwacza insuliny), NovoRapid może być pobrany z wkładu lub fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza z produktem NovoRapid za pomocą strzykawki 100 j. NovoRapid PumpCart NovoRapid PumpCart jest fabrycznie napełnionym wkładem gotowym do podawania bezpośrednio za pomocą pompy insulinowej. Szczegółowe informacje dotyczące stosowania zawarte są w ulotce dołączonej do opakowania. W celu zapewnienia prawidłowego dawkowania nie stosować wkładu NovoRapid PumpCart we wstrzykiwaczach przeznaczonych do podawania insuliny. NovoRapid PumpCart należy stosować wyłącznie z przeznaczoną do podawania tego rodzaju wkładu, pompą insulinową, na przykład Accu-Chek Insight oraz YpsoPump, jak opisano w punkcie 4.2. Cewniki, w których wewnętrzna powierzchnia wykonana została z polietylenu lub z poliolefiny, zostały zbadane i uznane za odpowiednie do stosowania w pompach.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fiasp 100 jednostek/ml, FlexTouch roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Fiasp 100 jednostek/ml, Penfill roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Fiasp 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Fiasp 100 jednostek/ml, PumpCart roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny aspart* (co odpowiada 3,5 mg). Fiasp 100 jednostek/ml, FlexTouch roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny aspart w 3 ml roztworu. Fiasp 100 jednostek/ml, Penfill roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Każdy wkład zawiera 300 jednostek insuliny aspart w 3 ml roztworu. Fiasp 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 1000 jednostek insuliny aspart w 10 ml roztworu.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Fiasp 100 jednostek/ml, PumpCart roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Każdy wkład zawiera 160 jednostek insuliny aspart w 1,6 ml roztworu. *Insulina aspart wytwarzana jest w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Fiasp 100 jednostek/ml, FlexTouch roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Roztwór do wstrzykiwań (FlexTouch). Fiasp 100 jednostek/ml, Penfill roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Roztwór do wstrzykiwań (Penfill). Fiasp 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Roztwór do wstrzykiwań. Fiasp 100 jednostek/ml, PumpCart roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Roztwór do wstrzykiwań ( PumpCart ). Przezroczysty, bezbarwny, wodnisty roztwór.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 1. roku życia.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Fiasp jest insuliną doposiłkową podawaną podskórnie do 2 minut przed rozpoczęciem posiłku, z możliwością podania do 20 minut po rozpoczęciu posiłku (patrz punkt 5.1). Dawkowanie produktu leczniczego Fiasp jest dostosowywane indywidualnie i ustalane zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. Produkt leczniczy Fiasp podawany we wstrzyknięciu podskórnym powinien być stosowany w skojarzeniu z preparatami insuliny o średnim lub długim czasie działania podawanymi przynajmniej raz na dobę. W schemacie leczenia baza-bolus około 50% zapotrzebowania może być pokryte za pomocą produktu leczniczego Fiasp, a reszta za pomocą preparatów insuliny o średnim lub długim czasie działania. Całkowite dobowe indywidualne zapotrzebowanie na insulinę u dorosłych, młodzieży i dzieci może się różnić i zazwyczaj wynosi od 0,5 do 1 jednostki/kg/dobę.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

Dla osiągnięcia optymalnej kontroli glikemii zalecane jest monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowywanie dawki insuliny. Dostosowanie dawki produktu leczniczego może być konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub podczas równocześnie występujących chorób. Stężenie glukozy we krwi powinno być monitorowane odpowiednio do tych okoliczności. Czas działania może różnić się w zależności od dawki, miejsca wstrzyknięcia, przepływu krwi, temperatury oraz poziomu aktywności fizycznej. Pacjenci leczeni zgodnie ze schematem baza-bolus, którzy zapomnieli o przyjęciu doposiłkowej dawki insuliny, powinni sprawdzić stężenie glukozy we krwi, aby podjąć decyzję, czy potrzebne jest podanie insuliny. Pacjenci powinni powrócić do zwykłego schematu dawkowania podczas następnego posiłku. Siła działania analogów insuliny, w tym produktu leczniczego Fiasp, wyrażana jest w jednostkach (j.).

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

Jedna (1) jednostka produktu leczniczego Fiasp odpowiada 1 jednostce międzynarodowej insuliny ludzkiej lub 1 jednostce innego szybkodziałającego analogu insuliny. Podczas zalecania produktu leczniczego Fiasp należy wziąć pod uwagę jego szybki początek działania (patrz punkt 5.1). Dawka inicjująca Pacjenci z cukrzycą typu 1 Zalecana dawka początkowa u nieprzyjmujących wcześniej insuliny pacjentów z cukrzycą typu 1 to około 50% całkowitej dawki dobowej insuliny. Dawka ta powinna zostać podzielona na ilość posiłków na podstawie ich wielkości i składu. Pozostałą częścią całkowitej dawki dobowej insuliny powinna być insulina o średnim lub długim czasie działania. Jako zasadę ogólną należy przyjąć, że do obliczenia początkowej dawki dobowej insuliny u nieprzyjmujących wcześniej insuliny pacjentów z cukrzycą typu 1 powinien być zastosowany przelicznik 0,2 do 0,4 jednostki insuliny na kilogram masy ciała.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

Pacjenci z cukrzycą typu 2 Sugerowana dawka początkowa wynosi 4 jednostki do jednego lub większej liczby posiłków. Liczba wstrzyknięć i wielkość kolejnych dawek zależy od ustalonej indywidualnie glikemii docelowej oraz wielkości i składu posiłków. Dostosowanie dawki może odbywać się codziennie na podstawie stężenia glukozy w osoczu oznaczonego samodzielnie przez pacjenta (ang. self-measured plasma glucose, SMPG) w poprzedniej(-ich) dobie(-ach) zgodnie z tabelą 1. • Dawka przyjmowana przed śniadaniem powinna być dostosowana zgodnie z SMPG zmierzonym przed obiadem poprzedniego dnia. • Dawka przyjmowana przed obiadem powinna być dostosowana zgodnie z SMPG zmierzonym przed kolacją poprzedniego dnia. • Dawka przyjmowana przed kolacją powinna być dostosowana zgodnie z SMPG zmierzonym przed snem poprzedniego dnia.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

Tabela 1 Dostosowanie dawki
SMPG (patrz wyżej)	Dostosowanie dawki
mmol/l	mg/dl	Jednostka
< 4	< 71	-1
4–6	71–108	Bez zmian
> 6	> 108	+1

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Ustalono bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Fiasp stosowanego u pacjentów w podeszłym wieku, od 65 do 75 lat. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia glukozy oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb pacjenta (patrz punkty 5.1 i 5.2). Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek mogą zmniejszyć zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się intensywne monitorowanie stężenia glukozy w osoczu oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby mogą zmniejszyć zapotrzebowanie pacjenta na insulinę.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się intensywne monitorowanie stężenia glukozy w osoczu oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Fiasp może być stosowany u młodzieży i dzieci powyżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1). Brak doświadczenia klinicznego na temat stosowania produktu leczniczego Fiasp u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zaleca się podawanie produktu leczniczego Fiasp przed posiłkiem (do 2 minut), z możliwością podania do 20 minut po rozpoczęciu posiłku, w przypadku braku pewności co do przyjęcia posiłku. Zmiana stosowanych insulinowych produktów leczniczych Zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia glukozy podczas zmiany z innych insulin doposiłkowych oraz przez kilka początkowych tygodni leczenia. Zmiana z jednej insuliny doposiłkowej na inną powinna zostać przeprowadzona po przeliczeniu jednostek jeden do jednego.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

Zmiana typu, rodzaju lub wytwórcy insuliny dotychczas stosowanej przez pacjenta, na produkt leczniczy Fiasp, musi odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza i może spowodować konieczność zmiany dawki. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawek i czasu podawania równocześnie stosowanych insulin o średnim lub długim czasie działania lub dostosowania innego towarzyszącego leczenia przeciwcukrzycowego. Sposób podawania Wstrzyknięcie podskórne Fiasp podaje się we wstrzyknięciu podskórnym przez wstrzyknięcie w okolicę brzucha lub ramię (patrz punkt 5.2). Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Fiasp 100 jednostek/ml, FlexTouch roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz (FlexTouch) umożliwia wybór dawki w zakresie od 1 do 80 jednostek, z dokładnością do 1 jednostki.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

Do wstrzykiwacza FlexTouch dołączona jest ulotka zawierająca szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania, których należy przestrzegać. W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącą stosowania, patrz „Instrukcja obsługi wstrzykiwacza” na końcu ulotki. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz przeznaczony jest wyłącznie do podawania we wstrzyknięciach podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki lub we wstrzyknięciu dożylnym, należy korzystać z fiolki. Jeśli konieczne jest podanie z użyciem pompy infuzyjnej, należy korzystać z fiolki lub wkładu PumpCart. Fiasp 100 jednostek/ml, Penfill roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Podawanie insuliny za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki lub we wstrzyknięciu dożylnym, należy korzystać z fiolki. Jeśli konieczne jest podanie z użyciem pompy infuzyjnej, należy korzystać z fiolki lub wkładu PumpCart (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

Fiasp 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Podawanie za pomocą strzykawki Produkt leczniczy w fiolkach jest przeznaczony do stosowania z odpowiednio wyskalowanymi strzykawkami insulinowymi (100 jednostek lub 100 jednostek/ml). Ciągły podskórny wlew insuliny (CSII) Produkt leczniczy Fiasp (roztwór do wstrzykiwań w fiolce) może być stosowany w ciągłym podskórnym wlewie insuliny (ang. Continuous Subcutaneous Insulin Infusion – CSII) za pomocą pomp do wlewu insuliny i w takim przypadku pokrywa zarówno zapotrzebowanie na insulinę doposiłkową (ok. 50%), jak i insulinę bazową. Powinien on być podawany zgodnie z instrukcjami dostarczonymi przez wytwórcę pompy, najlepiej w powłoki jamy brzusznej. W przypadku podawania przez pompę insulinową produkt leczniczy nie powinien być rozcieńczany ani mieszany z innymi rodzajami insulin. Pacjenci stosujący CSII powinni otrzymać instrukcje dotyczące korzystania z pompy oraz stosować odpowiednie zbiorniki i cewniki (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

Zestaw do wlewu (cewnik i wenflon) powinien być wymieniany zgodnie z instrukcjami zawartymi w informacji dołączonej do zestawu do wlewu. Pacjenci stosujący produkt leczniczy Fiasp za pomocą CSII muszą zostać przeszkoleni w zakresie podawania insuliny we wstrzyknięciach oraz dysponować innym systemem do podawania insuliny na wypadek awarii pompy. Fiasp 100 jednostek/ml, PumpCart roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Podawanie za pomocą CSII Wkład (PumpCart) należy stosować wyłącznie z przeznaczoną do tego wkładu pompą insulinową (patrz punkt 6.6). Produkt leczniczy Fiasp pokrywa zarówno zapotrzebowanie na insulinę doposiłkową (ok. 50%), jak i insulinę bazową. Powinien on być podawany zgodnie z instrukcjami dostarczonymi przez wytwórcę pompy, najlepiej w powłoki jamy brzusznej. W celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii miejsce wlewu należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru.Pacjenci stosujący CSII powinni otrzymać instrukcje dotyczące korzystania z pompy oraz stosować odpowiednie zbiorniki i cewniki (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

Zestaw do wlewu (cewnik i wenflon) powinien być wymieniany zgodnie z instrukcjami zawartymi w informacji dołączonej do zestawu do wlewu. Pacjenci stosujący produkt leczniczy Fiasp za pomocą CSII muszą zostać przeszkoleni w zakresie podawania insuliny we wstrzyknięciach oraz dysponować innym urządzeniem do podawania insuliny na wypadek awarii pompy. Wkład (PumpCart) przeznaczony jest wyłącznie do podawania w ciągłym podskórnym wlewie insuliny za pomocą pompy infuzyjnej. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki lub we wstrzyknięciu dożylnym, należy korzystać z fiolki. Podanie dożylne Fiasp 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce W razie potrzeby, produkt leczniczy Fiasp może być podawany dożylnie przez fachowy personel medyczny. Do podania dożylnego produkt powinien być używany w stężeniach od 0,5 jednostki/ml do 1 jednostki/ml insuliny aspart w systemach infuzyjnych — z wykorzystaniem worków infuzyjnych wykonanych z polipropylenu.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Fiasp nie może być mieszany z inną insuliną ani innymi produktami leczniczymi, poza wymienionymi w punkcie 6.6. Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 Podczas wlewu insuliny konieczne jest monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność oraz upewnić się, że insulina została wstrzyknięta do worka infuzyjnego, a nie do portu wejściowego.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Hipoglikemia Pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny może prowadzić do hipoglikemii. Hipoglikemia może wystąpić jeśli dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę (patrz punkty 4.8 i 4.9). Pacjenci, u których kontrola stężenia glukozy we krwi znacznie poprawiła się, np. w wyniku intensywnej insulinoterapii, powinni zostać poinformowani, że typowe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię mogły ulec zmianie. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować. Czas do wystąpienia hipoglikemii zwykle jest odzwierciedleniem profilu czasu działania stosowanego preparatu insuliny.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Specjalne środki ostrozności

W porównaniu z innymi rodzajami insuliny doposiłkowej hipoglikemia po wstrzyknięciu/wlewie produktu leczniczego Fiasp może wystąpić wcześniej ze względu na jego wcześniejszy początek działania (patrz punkt 5.1). Ponieważ produkt leczniczy Fiasp powinien być podawany do 2 minut przed rozpoczęciem posiłku, z możliwością podania do 20 minut po rozpoczęciu posiłku, należy brać pod uwagę czas do wystąpienia działania, gdy produkt jest zalecany pacjentom, u których współistniejące choroby lub przyjmowane leki mogą mieć wpływ na spowolnienie wchłaniania pokarmu. Dzieci i młodzież W celu uniknięcia nocnej hipoglikemii, zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia glukozy w przypadku podania tego produktu leczniczego po rozpoczęciu ostatniego posiłku w danym dniu. Hiperglikemia i cukrzycowa kwasica ketonowa Stosowanie nieodpowiednich dawek lub przerwanie leczenia, szczególnie u pacjentów wymagających podawania insuliny, może prowadzić do hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej — stanów, które mogą prowadzić do zgonu.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Specjalne środki ostrozności

Ciągły podskórny wlew insuliny (CSII) Nieprawidłowe działanie pompy lub zestawu do wlewu może prowadzić do szybkiego wystąpienia hiperglikemii i kwasicy ketonowej. Konieczne jest niezwłoczne rozpoznanie i usunięcie przyczyny hiperglikemii lub kwasicy ketonowej. Może być wymagane tymczasowe leczenie za pomocą wstrzyknięć podskórnych. Niewłaściwe użycie PumpCart Wkład (PumpCart) należy stosować wyłącznie z przeznaczoną do tego wkładu pompą insulinową. Produktu nie wolno stosować z innymi urządzeniami nieprzeznaczonymi do używania z tym wkładem, gdyż może to spowodować niedokładne dawkowanie insuliny, a w konsekwencji prowadzić do hiper- lub hipoglikemii. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia z obszaru występowania takich odczynów na obszar niedotknięty zmianami, zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Zmiana stosowanych insulinowych produktów leczniczych Zmiana typu lub rodzaju insuliny powinna odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza. Zmiana stężenia insuliny, rodzaju (wytwórcy), typu, pochodzenia (insulina zwierzęca, ludzka lub analog insuliny ludzkiej) i (lub) metody wytwarzania (rekombinacja DNA lub insulina pochodzenia zwierzęcego) mogą spowodować potrzebę zmiany dawki. Pacjenci zmieniający leczenie z innej insuliny na Fiasp mogą wymagać innej dawki niż dawka dotychczas stosowanych insulinowych produktów leczniczych.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Specjalne środki ostrozności

Choroby współistniejące Współistniejące choroby, zwłaszcza zakażenia i stany gorączkowe, zwykle zwiększają zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. Współistniejące choroby nerek, wątroby lub choroby mające wpływ na nadnercza, przysadkę mózgową lub tarczycę mogą powodować konieczność zmiany dawki insuliny. Stosowanie pioglitazonu w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi Zgłaszano przypadki zastoinowej niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, w szczególności u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca. Należy brać to pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i insulinowymi produktami leczniczymi. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, należy obserwować, czy u pacjentów pojawiają się przedmiotowe i podmiotowe objawy zastoinowej niewydolności serca, przyrost masy ciała i obrzęki.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się kardiologicznych objawów niepożądanych. Rozpoczęcie leczenia insuliną i intensyfikacja kontroli stężenia glukozy Intensyfikacja lub szybka poprawa kontroli stężenia glukozy wiąże się z przemijającym, odwracalnym zaburzeniem refrakcji oka, nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej, ostrą bolesną neuropatią obwodową i obrzękami obwodowymi. Jednak długotrwała kontrola glikemii zmniejsza ryzyko retinopatii cukrzycowej i neuropatii. Przeciwciała skierowane przeciwko insulinie Podawanie insuliny może spowodować powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie. W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał może wymagać dostosowania dawki insuliny w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Specjalne środki ostrozności

Unikanie przypadkowego podania niewłaściwego rodzaju insuliny / błędu medycznego Pacjenci muszą zostać poinstruowani, że zawsze przed każdym wstrzyknięciem muszą sprawdzić etykietę w celu uniknięcia przypadkowego podania innej insuliny niż Fiasp. Przed podaniem pacjenci muszą również sprawdzić ilość jednostek w dawce. Aby pacjenci mogli samodzielnie podawać lek, muszą być w stanie odczytać skalę dawkowania. Pacjenci niewidomi lub niedowidzący muszą zostać poinformowani o konieczności uzyskania pomocy osoby dobrze widzącej, przeszkolonej w zakresie podawania insuliny. Podróżowanie między strefami czasowymi Przed podróżą między różnymi strefami czasowymi pacjent powinien zasięgnąć porady lekarza. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele produktów leczniczych ma wpływ na metabolizm glukozy. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zmniejszać następujące substancje: doustne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase inhibitor, IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ang. angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne, sulfonamidy i agoniści receptora GLP-1. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zwiększać następujące substancje: doustne środki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Oktreotyd i lanreotyd mogą zarówno zwiększać, jak i zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę. Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie insuliny.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Fiasp może być stosowany w okresie ciąży. Dane z dwóch randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzonych z użyciem insuliny aspart (322 + 27 kobiet w ciąży) nie wskazują żadnego niepożądanego wpływu insuliny aspart na ciążę ani na zdrowie płodu/noworodka w porównaniu z rozpuszczalną insuliną ludzką. W okresie ciąży lub jej planowania u pacjentek z cukrzycą (typu 1, typu 2 lub cukrzycą ciążową) zalecana jest intensywna kontrola i monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze ciąży, a następnie zwiększa się w czasie trymestru drugiego i trzeciego. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę zazwyczaj gwałtownie wraca do poziomu sprzed okresu ciąży. Karmienie piersią Brak ograniczeń dotyczących stosowania produktu leczniczego Fiasp podczas karmienia piersią. Stosowanie insuliny przez karmiącą matkę nie stanowi zagrożenia dla dziecka.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Może jednak zaistnieć konieczność dostosowania dawki. Płodność Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję nie wykazały żadnych różnic między insuliną aspart a insuliną ludzką pod względem wpływu na płodność.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku wystąpienia hipoglikemii może dojść do zaburzenia koncentracji i wydłużenia czasu reakcji pacjenta. Może to stwarzać zagrożenie w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn). Należy zalecić pacjentom podjęcie środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone albo nie występują lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy rozważyć, czy możliwe jest prowadzenie pojazdów.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działaniem niepożądanym najczęściej obserwowanym w trakcie leczenia jest hipoglikemia (patrz poniżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane (tabela 2) pochodzą z 6 zakończonych badań klinicznych prowadzonych w celu potwierdzenia skuteczności klinicznej u osób dorosłych. Kategorie częstości są zdefiniowane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane w badaniach klinicznych

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstośćnieznana
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwość	reakcja anafilaktyczna

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmui odżywiania	hipoglikemia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		objawy alergii skórnej	lipodystrofia	amyloidoza skórna†
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania		reakcje w miejscuwstrzyknięcia/wlewu

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Działania niepożądane

† na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje alergiczne Objawy alergii skórnej zgłaszane po zastosowaniu produktu leczniczego Fiasp (1,8% w porównaniu z 1,5% w przypadku leku porównawczego) obejmowały wyprysk, wysypkę, wysypkę ze świądem, pokrzywkę i zapalenie skóry. W przypadku produktu leczniczego Fiasp uogólnione reakcje nadwrażliwości (objawiające się uogólnioną skórną wysypką i obrzękiem twarzy) zgłaszano niezbyt często (0,2% w porównaniu z 0,3% w przypadku leku porównawczego). Hipoglikemia Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet do śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Działania niepożądane

Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, zmęczenie, pobudzenie nerwowe lub drżenie, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, zaburzenia koncentracji, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca (patrz punkty 4.4 i 5.1). W porównaniu z innymi rodzajami insuliny doposiłkowej, hipoglikemia po wstrzyknięciu/wlewie produktu leczniczego Fiasp może wystąpić wcześniej ze względu na szybszy początek działania. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Lipodystrofia (włączając lipohipertrofię, lipoatrofię) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Fiasp zgłaszano (0,5% w porównaniu z 0,2% w przypadku leku porównawczego) lipodystrofię w miejscu wstrzyknięcia/wlewu.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Działania niepożądane

Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia/wlewu U pacjentów leczonych produktem leczniczym Fiasp zgłaszano (1,3% w porównaniu z 1,0% w przypadku leku porównawczego) reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym wysypkę, zaczerwienienie, stan zapalny, ból i zasinienie). U pacjentów stosujących produkt leczniczy Fiasp w ciągłym podskórnym wlewie insuliny (CSII) (N=261) zgłaszano (10,0% w porównaniu z 8,3% w przypadku leku porównawczego) reakcje w miejscu wlewu (w tym zaczerwienienie, stan zapalny, podrażnienie, ból, zasinienie i swędzenie). Reakcje te są zwykle łagodne i przemijające oraz zazwyczaj ustępują w czasie trwania leczenia. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność potwierdzono w badaniu prowadzonym z udziałem dzieci z cukrzycą typu 1 w wieku od 2 do 18 lat. Badanie obejmowało 519 pacjentów leczonych produktem Fiasp.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Działania niepożądane

W ogólnym podsumowaniu częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych u dzieci i młodzieży nie wskazują na różnice w porównaniu z doświadczeniem dotyczącym pacjentów dorosłych. W wymienionym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) w miejscu wstrzyknięcia była zgłaszana częściej w porównaniu z badaniami z udziałem dorosłych (patrz powyżej). Wśród dzieci i młodzieży lipodystrofia była zgłaszana z częstością 2,1% w przypadku produktu Fiasp w porównaniu z 1,6% w przypadku produktu NovoRapid. Inne szczególne grupy pacjentów Na podstawie wyników badań klinicznych z zastosowaniem insuliny aspart stwierdzono, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych zaobserwowanych u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wykazują żadnych różnic w stosunku do szerokiego doświadczenia klinicznego dotyczącego populacji ogólnej.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat) lub pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek lub wątroby jest ograniczony. Produkt leczniczy Fiasp podawano pacjentom w podeszłym wieku w celu badania właściwości farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie można dokładnie określić dawki powodującej przedawkowanie insuliny, a hipoglikemia może rozwijać się stopniowo, jeśli podano zbyt dużą dawkę w stosunku do zapotrzebowania pacjenta: • łagodna hipoglikemia może być leczona za pomocą doustnie podawanej glukozy lub produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier. • ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent nie jest w stanie podjąć żadnego działania, może być leczona glukagonem (w dawce od 0,5 mg do 1 mg) podanym domięśniowo lub podskórnie przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Glukozę należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 10 do 15 minut po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności zalecane jest doustne podanie pacjentowi węglowodanów w celu zapobiegania nawrotowi hipoglikemii.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i ich analogi do wstrzykiwań, szybkodziałające. Kod ATC: A10AB05. Mechanizm działania Produkt leczniczy Fiasp jest szybkodziałającą formą insuliny aspart. Podstawowym działaniem produktu leczniczego Fiasp jest regulowanie metabolizmu glukozy. Insuliny, w tym insulina aspart, substancja czynna produktu leczniczego Fiasp, wywierają swoje swoiste działanie przez wiązanie się z receptorami insulinowymi. Insulina związana z receptorem obniża stężenie glukozy we krwi przez ułatwienie wychwytu glukozy przez komórki mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej oraz przez hamowanie uwalniania glukozy z wątroby. Insulina hamuje lipolizę w adipocytach, hamuje proteolizę i wzmaga syntezę białek. Działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Fiasp jest doposiłkową formą insuliny aspart, w przypadku której dodatek nikotynamidu (witaminy B 3 ) powoduje szybsze początkowe wchłanianie insuliny w porównaniu z produktem leczniczym NovoRapid.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Początek działania następował o 5 minut wcześniej, a czas do osiągnięcia maksymalnej szybkości wlewu glukozy był o 11 minut krótszy w przypadku produktu leczniczego Fiasp niż w przypadku produktu leczniczego NovoRapid. W przypadku produktu leczniczego Fiasp maksymalne zmniejszenie stężenia glukozy występowało między 1 a 3 godziną po wstrzyknięciu. Zmniejszenie stężenia glukozy w ciągu pierwszych 30 minut (AUC GIR, 0-30 min ) wynosiło 51 mg/kg w przypadku produktu leczniczego Fiasp oraz 29 mg/kg w przypadku produktu leczniczego NovoRapid (współczynnik Fiasp/NovoRapid: 1,74 [1,47; 2,10] 95% CI ). Całkowite zmniejszenie stężenia glukozy i maksymalne (GIR max ) zmniejszenie stężenia glukozy były porównywalne dla produktu leczniczego Fiasp i produktu leczniczego NovoRapid. Całkowite i maksymalne zmniejszenie stężenia glukozy przez produkt leczniczy Fiasp rośnie liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Fiasp, w porównaniu z produktem leczniczym NovoRapid (patrz punkt 5.2), ma wcześniejszy początek działania oraz wynikające z tego zwiększone działanie obniżające stężenie cukru, występujące wcześniej. Należy wziąć to pod uwagę podczas zalecania produktu leczniczego Fiasp. Czas działania produktu leczniczego Fiasp był krótszy w porównaniu z produktem leczniczym NovoRapid i trwał 3–5 godzin. Dobowa zmienność wewnątrzosobnicza w zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi była niska w przypadku produktu leczniczego Fiasp zarówno dla wczesnego (AUC GIR, 0–1h , CV~26%), całkowitego (AUC GIR, 0–12h , CV~18%), jak i maksymalnego efektu zmniejszania stężenia glukozy (GIR max , CV~19%). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy Fiasp badano z udziałem 2068 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1 (1143 pacjentów) i z cukrzycą typu 2 (925 pacjentów) w 3 randomizowanych badaniach oceniających skuteczność i bezpieczeństwo (18–26 tygodni leczenia).

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, produkt leczniczy Fiasp badano w grupie 777 dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 w randomizowanym badaniu oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo (26 tygodni leczenia). W badaniu nie uczestniczyły dzieci w wieku poniżej 2 lat. Pacjenci z cukrzycą typu 1 Efekt terapeutyczny, jakim było uzyskanie kontroli glikemii, był oceniany podczas podawania produktu leczniczego Fiasp doposiłkowo lub po posiłku. Produkt leczniczy Fiasp podawany doposiłkowo był równoważny produktowi leczniczemu NovoRapid pod względem obniżania stężenia HbA 1c , a poprawa odnośnie stężenia HbA 1c była statystycznie istotnie wyższa na korzyść produktu leczniczego Fiasp. Podając produkt leczniczy Fiasp po posiłku, osiągnięto podobne obniżenie stężenia HbA 1c jak po doposiłkowym podaniu produktu leczniczego NovoRapid (tabela 3).

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Wyniki 26-tygodniowego badania klinicznego dotyczącego stosowania insulinyw schemacie baza-bolus u pacjentów z cukrzycą typu 1
	Fiasp doposiłkowo+ insulina detemir	Fiasp po posiłku+ insulina detemir	NovoRapiddoposiłkowo+ insulina detemir
N	381	382	380
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa  Koniec badania	7,6  7,3	7,6  7,5	7,6  7,4
Zmiana skorygowana względem wartości wyjściowej	-0,32	-0,13	-0,17
Szacunkowa różnica w leczeniu	-0,15 [-0,23; -0,07]C, E	0,04 [-0,04; 0,12]D

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

HbA1c (mmol/mol)
Wartość wyjściowa  Koniec badania	59,7  56,4	59,9  58,6	59,3  57,6
Zmiana skorygowana względem wartości wyjściowej	-3,46	-1,37	-1,84
Szacunkowa różnica w leczeniu	-1,62 [-2,50; -0,73]C, E	0,47 [-0,41; 1,36]D
Zmiana stężenia glukozy w osoczu (mmol/l) 2 godziny po posiłkuA
Wartość wyjściowa  Koniec badania	6,1  5,9	6,1  6,7	6,2  6,6
Zmiana skorygowana względem wartościwyjściowej	-0,29	0,67	0,38
Szacunkowa różnica w leczeniu	-0,67 [-1,29; -0,04]C, E	0,30 [-0,34; 0,93]D
Zmiana stężenia glukozy w osoczu (mmol/l) 1 godzinę po posiłkuA
Wartość wyjściowa  Koniec badania	5,4  4,7	5,4  6,6	5,7  5,9
Zmiana skorygowana względem wartości wyjściowej	-0,84	1,27	0,34
Szacunkowa różnica w leczeniu	-1,18 [-1,65; -0,71]C, E	0,93 [0,46; 1,40]D
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa  Koniec badania	78,6  79,2	80,5  81,2	80,2  80,7
Zmiana skorygowana względem wartościwyjściowej	0,67	0,70	0,55
Szacunkowa różnica w leczeniu	0,12 [-0,30; 0,55]C	0,16 [-0,27; 0,58]D
Obserwowana częstość występowania przypadków ciężkiej lub potwierdzonej pomiarem stężenia glukozy w osoczu hipoglikemiiB na pacjentorokekspozycji (odsetek pacjentów)	59,0 (92,7)	54,4 (95,0)	58,7 (97,4)
Wskaźnik szacunkowej częstości	1,01 [0,88; 1,15]C	0,92 [0,81; 1,06]D
Wartości wyjściowe i wartości oznaczone na koniec badania są oparte na średniej z obserwowanych ostatnio dostępnych wartości. 95% przedział ufności podano w nawiasach kwadratowychA Test posiłkowyB Ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) lub hipoglikemia potwierdzona pomiarem stężenia glukozy we krwi zdefiniowana jako epizody potwierdzone na podstawie stwierdzenia stężenia glukozy w osoczu < 3,1 mmol/l niezależnie od objawówC Różnica między podawanym doposiłkowo produktem leczniczym Fiasp a podawanym doposiłkowo produktem leczniczym NovoRapidD Różnica między podawanym po posiłku produktem leczniczym Fiasp a podawanym doposiłkowo produktem leczniczym NovoRapidE Statystycznie istotne na korzyść produktu leczniczego Fiasp podawanego doposiłkowo

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

33,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Fiasp podawanym doposiłkowo osiągnęło docelową wartość HbA 1c < 7% w porównaniu do 23,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Fiasp podawanym po posiłku i do 28,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym NovoRapid podawanym doposiłkowo. Szacunkowa szansa osiągnięcia wartości HbA 1c < 7% była statystycznie istotnie wyższa w przypadku produktu leczniczego Fiasp podawanego doposiłkowo niż w przypadku produktu leczniczego NovoRapid (iloraz szans: 1,47 [1,02; 2,13] 95% CI ). Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy między produktem leczniczym Fiasp podawanym po posiłku a produktem leczniczym NovoRapid podawanym doposiłkowo. Podanie produktu leczniczego Fiasp doposiłkowo powodowało znacząco większe obniżenie stężenia glukozy w osoczu 1 godzinę i 2 godziny po posiłku w porównaniu z produktem leczniczym NovoRapid podanym doposiłkowo.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podanie produktu leczniczego Fiasp po posiłku powodowało większe obniżenie stężenia glukozy w osoczu 1 godzinę po posiłku niż w przypadku doposiłkowego podania produktu leczniczego NovoRapid, a podanie produktu leczniczego Fiasp 2 godziny po posiłku powodowało porównywalne obniżenie stężenia glukozy w osoczu po posiłku, jak w przypadku doposiłkowego podania produktu leczniczego NovoRapid (tabela 3). Mediana całkowitej dawki insuliny podawanej jako bolus była na końcu badania podobna w przypadku produktu leczniczego Fiasp podawanego doposiłkowo, produktu leczniczego Fiasp podawanego po posiłku i produktu leczniczego NovoRapid podawanego doposiłkowo (zmiana na końcu badania w stosunku do wartości wyjściowej: produkt leczniczy Fiasp podawany doposiłkowo: 0,33 → 0,39 jednostki/kg/dobę; produkt leczniczy Fiasp podawany po posiłku: 0,35 → 0,39 jednostki/kg/dobę; produkt leczniczy NovoRapid podawany doposiłkowo: 0,36 → 0,38 jednostki/kg/dobę).

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany mediany całkowitej dawki insuliny bazowej na końcu badania w stosunku do wartości wyjściowej były porównywalne w przypadku produktu leczniczego Fiasp podawanego doposiłkowo (0,41 → 0,39 jednostki/kg/dobę), produktu leczniczego Fiasp podawanego po posiłku (0,43 → 0,42 jednostki/kg/dobę) i produktu leczniczego NovoRapid podawanego doposiłkowo (0,43 → 0,43 jednostki/kg/dobę). Pacjenci z cukrzycą typu 2 Potwierdzono, że zmniejszenie wartości HbA 1c na końcu badania w stosunku do wartości wyjściowej było równoważne do uzyskanego w przypadku produktu leczniczego NovoRapid (tabela 4).

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Wyniki 26-tygodniowego badania klinicznego gdzie stosowano insulinę w schemaciebaza-bolus u pacjentów z cukrzycą typu 2
	Fiasp+ insulina glargine	NovoRapid+ insulina glargine
N	345	344
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa  Koniec badania	8,0  6,6	7,9  6,6
Zmiana skorygowana względem wartościwyjściowej	-1,38	-1,36
Szacunkowa różnica w leczeniu	-0,02 [-0,15; 0,10]
HbA1c (mmol/mol)
Wartość wyjściowa  Koniec badania	63,5  49,0	62,7  48,6
Zmiana skorygowana względem wartościwyjściowej	-15,10	-14,86
Szacunkowa różnica w leczeniu	-0,24 [-1,60; 1,11]
Zmiana stężenia glukozy w osoczu(mmol/l) 2 godziny po posiłkuA
Wartość wyjściowa  Koniec badania	7,6  4,6	7,3  4,9
Zmiana skorygowana względem wartościwyjściowej	-3,24	-2,87
Szacunkowa różnica w leczeniu	-0,36 [-0,81; 0,08]
Zmiana stężenia glukozy w osoczu(mmol/l) 1 godzinę po posiłkuA
Wartość wyjściowa  Koniec badania	6,0  4,1	5,9  4,6
Zmiana skorygowana względem wartościwyjściowej	-2,14	-1,55
Szacunkowa różnica w leczeniu	-0,59 [-1,09; -0,09]C
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa  Koniec badania	89,0  91,6	88,3  90,8
Zmiana skorygowana względem wartościwyjściowej	2,68	2,67
Szacunkowa różnica w leczeniu	0,00 [-0,60; 0,61]
Obserwowana częstość występowania przypadków ciężkiej lub potwierdzonej pomiarem stężenia glukozy w osoczu hipoglikemiiB na pacjentorok ekspozycji (odsetekpacjentów)	17,9 (76,8)	16,6 (73,3)
Wskaźnik szacunkowej częstości	1,09 [0,88; 1,36]
Wartości wyjściowe i wartości oznaczone na koniec badania są oparte na średniej z obserwowanych ostatnio dostępnych wartości. 95% przedział ufności podano w nawiasach kwadratowychA Test posiłkowyB Ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) lub hipoglikemia potwierdzona pomiarem stężenia glukozy we krwizdefiniowana jako epizody potwierdzone na podstawie stężenia glukozy w osoczu < 3,1 mmol/l niezależnie od objawówC Statystycznie istotne na korzyść produktu leczniczego Fiasp

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowania po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2 nie badano. 74,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym Fiasp osiągnęło docelową wartość HbA 1c < 7% w porównaniu z 75,9% pacjentów leczonych produktem leczniczym NovoRapid. Nie było statystycznie istotnej różnicy między produktami leczniczymi Fiasp i NovoRapid w odniesieniu do szacowanych szans osiągnięcia wartości HbA 1c < 7%. Mediana całkowitej dawki insuliny podawanej jako bolus po zakończeniu badania była podobna dla produktów leczniczych Fiasp i NovoRapid (zmiana na końcu badania w stosunku do wartości wyjściowej: Fiasp: 0,21 → 0,49 jednostki/kg/dobę i NovoRapid: 0,21 → 0,51 jednostki/kg/dobę). Zmiany mediany całkowitej dawki insuliny bazowej na końcu badania w stosunku do wartości wyjściowej były porównywalne dla produktu leczniczego Fiasp (0,56 → 0,53 jednostki/kg/dobę) i NovoRapid (0,52 → 0,48 jednostki/kg/dobę).

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w podeszłym wieku W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych 192 z 1219 (16%) pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2 leczonych produktem leczniczym Fiasp było w wieku ≥ 65 lat, a 24 z 1219 (2%) było w wieku ≥ 75 lat. Ogólnie nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych. Ciągły podskórny wlew insuliny (CSII ) W 6-tygodniowym, randomizowanym (2:1), aktywnie kontrolowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniu oceniano zgodność produktów leczniczych Fiasp i NovoRapid podawanych za pomocą CSII u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1. Ani w grupie przyjmującej produkt leczniczy Fiasp (N = 25), ani produkt leczniczy NovoRapid (N = 12) nie wystąpiły potwierdzone mikroskopowo epizody niedrożności zestawu do wlewu. Dwóch pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy Fiasp zgłosiło po dwie reakcje w miejscu wkłucia związane z leczeniem.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 2-tygodniowym badaniu krzyżowym wykazano większy efekt obniżania poposiłkowego stężenia glukozy w osoczu przez produkt leczniczy Fiasp po standaryzowanym teście posiłkowym w przypadku odpowiedzi po 1 godzinie i 2 godzinach (różnica w leczeniu: -0,50 mmol/l [-1,07; 0,07] 95% CI i -0,99 mmol/l [-1,95; -0,03] 95% CI ) w porównaniu z produktem leczniczym NovoRapid z zastosowaniem CSII. Dzieci i młodzież Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fiasp oceniano w randomizowanym 1:1:1, aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 26 tygodni, przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1, w wieku od 1 do 18 lat (N=777). W badaniu tym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fiasp podawanego doposiłkowo (0-2 minuty przed posiłkiem) lub po posiłku (20 minut po rozpoczęciu posiłku) do stosowania produktu NovoRapid podawanego doposiłkowo, oba produkty stosowano w skojarzeniu z insuliną degludec.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa badana, w której stosowano Fiasp doposiłkowo obejmowała 16 dzieci w wieku 2–5 lat, 100 dzieci w wieku 6–11 lat oraz 144 nastolatków w wieku 12–17 lat. Grupa badana, w której stosowano Fiasp po posiłku obejmowała 16 dzieci w wieku 2–5 lat, 100 dzieci w wieku 6–11 lat oraz 143 nastolatków w wieku 12–17 lat. Wykazano wyższą skuteczność w kontrolowaniu glikemii produktu Fiasp podawanego doposiłkowo w porównaniu z produktem NovoRapid podawanym doposiłkowo w odniesieniu do zmiany HbA1c (ETD: -0,17% [-0,30; -0,03]95% CI). Wykazano nie mniejszą skuteczność w kontrolowaniu glikemii z zastosowaniem produktu Fiasp podawanym po posiłku w porównaniu z produktem NovoRapid podawanym doposiłkowo (ETD: 0,13% [-0,01; 0,26]95% CI). W przypadku produktu Fiasp podawanego doposiłkowo wykazano statystycznie istotną poprawę średnich wartości glikemii mierzonych po 1.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakodynamiczne

godzinie od posiłku w odniesieniu do wszystkich trzech głównych posiłków, w porównaniu do produktu NovoRapid (mierzone za pomocą SMPG, ang. Self-Measured Plasma Glucose ). To porównanie w przypadku produktu Fiasp podawanego po posiłku było korzystniejsze dla produktu NovoRapid podawanego doposiłkowo. W porównaniu z produktem NovoRapid nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka hipoglikemii ciężkiej lub potwierdzonej pomiarem stężenia cukru we krwi. Obserwowana skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania były porównywalne we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt leczniczy Fiasp jest doposiłkową formą insuliny aspart, w przypadku której dodatek nikotynamidu (witaminy B 3 ) powoduje szybsze początkowe wchłanianie insuliny. Insulina pojawiała się w krwiobiegu około 4 minuty po podaniu (rysunek 1). Owo pojawienie się następowało dwukrotnie szybciej (co odpowiada 5 minutom wcześniej), a czas do osiągnięcia 50% stężenia maksymalnego był o 9 minut krótszy w przypadku produktu leczniczego Fiasp w porównaniu z produktem leczniczym NovoRapid przy czterokrotnie większej dostępności insuliny w ciągu Stężenie insuliny aspart (pmol/l) pierwszych 15 minut i dwukrotnie większej dostępności insuliny w ciągu pierwszych 30 minut. Fiasp NovoRapid

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Czas (min) Rysunek 1 Uśredniony profil insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 1 po wstrzyknięciu podskórnym. Całkowita ekspozycja na insulinę była porównywalna dla produktów leczniczych Fiasp i NovoRapid. Średnia wartość C max dla dawki 0,2 jednostki/kg wynosi 298 pmol/l i jest porównywalna z produktem leczniczym NovoRapid. Całkowita ekspozycja i maksymalne stężenie insuliny rośnie proporcjonalnie wraz ze wzrostem podawanych podskórnie dawek produktu leczniczego Fiasp w zakresie dawek terapeutycznych. Bezwzględna biodostępność insuliny aspart po podaniu podskórnym produktu leczniczego Fiasp w powłoki jamy brzusznej, okolicę mięśnia naramiennego i udo wynosiła około 80%. Szybkie pojawienie się w krwiobiegu jest niezależne od miejsca wstrzyknięcia produktu leczniczego Fiasp. Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego i całkowita ekspozycja na insulinę aspart były porównywalne w przypadku wstrzyknięcia w powłoki jamy brzusznej, ramię i udo.

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wczesna ekspozycja na insulinę i stężenie maksymalne były porównywalne w przypadku wstrzyknięcia w powłoki jamy brzusznej i ramię, ale niższe w przypadku wstrzyknięcia w udo. Ciągły podskórny wlew insuliny (CSII) Początek ekspozycji po zastosowaniu CSII (czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego) był o 26 minut krótszy w przypadku produktu leczniczego Fiasp w porównaniu z produktem leczniczym NovoRapid, czego efektem była około trzykrotnie większa dostępność insuliny w czasie pierwszych 30 minut (rysunek 2).

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakokinetyczne Fiasp NovoRapid Czas od wstrzyknięcia bolusa (min) Rysunek 2 Uśrednione profile insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 1 w przypadku zastosowania CSII (0–5 godzin) skorygowane względem wlewu insuliny bazowej Stężenie insuliny aspart skorygowane względem wartości wyjściowej (pmol/l) Dystrybucja Insulina aspart cechuje się niskim powinowactwem do białek osocza (< 10%), podobnie jak zwykła insulina ludzka. Objętość dystrybucji (V d ) po podaniu dożylnym wyniosła 0,22 l/kg (tj. 15,4 l w przypadku osoby o masie ciała 70 kg), co odpowiada objętości płynu zewnątrzkomórkowego w organizmie. Metabolizm Rozpad insuliny aspart przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne. Eliminacja Okres półtrwania po podskórnym podaniu produktu leczniczego Fiasp wynosił 57 minut i jest porównywalny z produktem leczniczym NovoRapid. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu produktu leczniczego Fiasp klirens był szybki (1,0 l/godz./kg), a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 10 minut. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku z cukrzycą typu 1 produkt leczniczy Fiasp wykazywał wcześniejszy początek ekspozycji i wyższą wczesną ekspozycję na insulinę, a jednocześnie całkowita ekspozycja i stężenie maksymalne były podobne do uzyskiwanych w przypadku produktu leczniczego NovoRapid. Całkowita ekspozycja na insulinę aspart i stężenie maksymalne po podaniu produktu leczniczego Fiasp były o 30% wyższe w przypadku osób w podeszłym wieku niż u młodszych dorosłych. Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę produktu leczniczego Fiasp analizowano całościowo na podstawie danych z badań farmakokinetyki. Produkt leczniczy Fiasp wykazywał porównywalnie wcześniejszy początek ekspozycji i wyższą wczesną ekspozycję na insulinę, a jednocześnie podobną całkowitą ekspozycję i stężenie maksymalne w porównaniu z produktem leczniczym NovoRapid, zarówno u pacjentów płci żeńskiej, jak i męskiej z cukrzycą typu 1. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakokinetyczne Wczesna i maksymalna ekspozycja na insulinę w przypadku produktu leczniczego Fiasp była porównywalna dla pacjentów płci żeńskiej, jak i męskiej z cukrzycą typu 1. Jednak całkowita ekspozycja na insulinę była u pacjentów płci żeńskiej wyższa niż u pacjentów płci męskiej z cukrzycą typu 1. Otyłość Początkowa szybkość wchłaniania zmniejszała się wraz ze wzrostem wskaźnika BMI, natomiast całkowita ekspozycja była podobna na różnych poziomach BMI. W porównaniu z produktem leczniczym NovoRapid, wpływ wskaźnika BMI na wchłanianie był mniej znaczący w przypadku produktu leczniczego Fiasp, prowadząc do relatywnie wyższej ekspozycji początkowej. Rasa i pochodzenie etniczne Wpływ rasy i pochodzenia etnicznego (rasa czarna w porównaniu z rasą białą oraz Latynosi w stosunku do nie-Latynosów) na całkowitą ekspozycję na insulinę w przypadku produktu leczniczego Fiasp badano w oparciu o wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 1. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakokinetyczne W przypadku produktu leczniczego Fiasp nie znaleziono żadnej różnicy w ekspozycji między badanymi rasami i grupami etnicznymi. Zaburzenia czynności wątroby Wykorzystując produkt leczniczy NovoRapid, przeprowadzono badanie farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki insuliny aspart u 24 osób z czynnością wątroby od prawidłowej do poważnie upośledzonej. U osób z zaburzeniami czynności wątroby szybkość wchłaniania była niższa i charakteryzowała się większą zmiennością. Zaburzenia czynności nerek Wykorzystując produkt leczniczy NovoRapid, przeprowadzono badanie farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki insuliny aspart u 18 osób z czynnością nerek od prawidłowej do poważnie upośledzonej. Nie wykazano wyraźnego wpływu wartości klirensu kreatyniny na wartości AUC, C max , Cl/F i T max insuliny aspart. Dane ograniczały się do pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano pacjentów z niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakokinetyczne Dzieci i młodzież U dzieci (6–11 lat) i młodzieży (12–18 lat) produkt leczniczy Fiasp wykazywał wcześniejszy początek ekspozycji i wyższą wczesną ekspozycję na insulinę, a jednocześnie całkowita ekspozycja i stężenie maksymalne były podobne do uzyskanych w przypadku produktu leczniczego NovoRapid. Początek ekspozycji i wczesna ekspozycja na insulinę w przypadku produktu leczniczego Fiasp były u dzieci i młodzieży podobne do obserwowanych u dorosłych. Całkowita ekspozycja w przypadku produktu leczniczego Fiasp była niższa u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi stosującymi dawkę 0,2 jednostki/kg mc., natomiast stężenie maksymalne insuliny aspart w surowicy było podobne w obu grupach wiekowych. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród po ekspozycji na insulinę aspart nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach in vitro , w tym badaniach wiązania z insuliną i receptorami IGF-1 oraz wpływu na wzrost komórek, insulina aspart zachowywała się w sposób bardzo przypominający insulinę ludzką. Badania wykazały także, że dysocjacja wiązania insuliny aspart z receptorem insuliny jest równoważna insulinie ludzkiej. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fenol Metakrezol Glicerol Octan cynku Disodu fosforan dwuwodny Chlorowodorek argininy Nikotynamid (witamina B 3 ) Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie rozcieńczać ani nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem płynów infuzyjnych, jak opisano w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Fiasp 100 jednostek/ml, FlexTouch roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Po pierwszym otwarciu lub jako doraźny zapas produkt leczniczy można przechowywać maksymalnie przez 4 tygodnie. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Można przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Fiasp 100 jednostek/ml, Penfill roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Po pierwszym otwarciu lub jako doraźny zapas produkt leczniczy można przechowywać maksymalnie przez 4 tygodnie. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Jeśli wkład stanowi doraźny zapas i nie jest używany, należy go przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Fiasp 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Po pierwszym otwarciu produkt leczniczy można przechowywać maksymalnie przez 4 tygodnie (wliczając czas przechowywania w zbiorniku pompy insulinowej, patrz punkt 6.6). Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Można przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Fiasp 100 jednostek/ml, PumpCart roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Po pierwszym otwarciu lub jako doraźny zapas produkt leczniczy można przechowywać maksymalnie przez 2 tygodnie w temperaturze poniżej 30°C. Po tym terminie może być stosowany przez maksymalnie 7 dni w temperaturze poniżej 37°C w przeznaczonej do tego wkładu pompie insulinowej (patrz punkt 6.6). Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Jeśli wkład stanowi doraźny zapas i nie jest używany, należy go przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiasp 100 jednostek/ml, FlexTouch roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. W celu ochrony przed światłem nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Fiasp 100 jednostek/ml, Penfill roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Przechowywać wkład w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Fiasp 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Fiasp 100 jednostek/ml, PumpCart roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Przechowywać wkład w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub jako doraźny zapas, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiasp 100 jednostek/ml, FlexTouch roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Wkład (szkło typu 1) wyposażony w tłok (halobutyl) i korek (halobutyl/poliizopren) w wielodawkowym, jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu, polioksymetylenu, poliwęglanu i akrylonitryl-butadien-styrenu. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu. Wielkości opakowań: 1 (z igłami lub bez) fabrycznie napełniony wstrzykiwacz, 5 (bez igieł) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy i opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) (bez igieł) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Fiasp 100 jednostek/ml, Penfill roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Wkład (szkło typu 1) wyposażony w tłok (halobutyl) i korek (halobutyl/poliizopren) w pudełku tekturowym. Każdy wkład zawiera 3 ml roztworu. Wielkości opakowań: 5 i 10 wkładów. Fiasp 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Fiolka (szkło typu 1) zamknięta gumowym krążkiem wykonanym z halobutylu/poliizoprenu i ochronną plastikową nasadką w celu uzyskania odpornego na manipulacje zbiornika w pudełku tekturowym. Każda fiolka zawiera 10 ml roztworu. Wielkości opakowań: 1 fiolka, 5 fiolek i opakowanie zbiorcze zawierające 5 (5 opakowań po 1) fiolek. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Fiasp 100 jednostek/ml, PumpCart roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Wkład (szkło typu 1) wyposażony w tłok (halobutyl) i gumowe zamknięcie (halobutyl/poliizopren) w pudełku tekturowym. Każdy wkład zawiera 1,6 ml roztworu. Wielkości opakowań: 5 wkładów i opakowanie zbiorcze zawierające 25 (5 opakowań po 5) wkładów. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie wolno stosować produktu leczniczego Fiasp, jeśli roztwór nie jest przezroczysty i bezbarwny. Nie wolno stosować produktu leczniczego Fiasp, jeśli był on zamrożony. Fiasp 100 jednostek/ml, FlexTouch roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz (FlexTouch) przeznaczony jest wyłącznie do podawania we wstrzyknięciach podskórnych z zastosowaniem igieł do wstrzyknięć o długości od 4 mm do 8 mm i grubości od 30G do 32G, zgodnych ze standardami ISO. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Igieł i fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy nie wolno współdzielić z innymi osobami. Nie wolno ponownie napełniać wkładu. Pacjent powinien wyrzucić igłę po każdym wstrzyknięciu. Fiasp 100 jednostek/ml, Penfill roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Wkład (Penfill) przeznaczony jest wyłącznie do podawania we wstrzyknięciach podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku firmy Novo Nordisk i igieł do wstrzyknięć o długości od 4 mm do 8 mm i grubości od 30G do 32G, zgodnych ze standardami ISO. Igieł i wkładów nie wolno współdzielić z innymi osobami. Nie wolno ponownie napełniać wkładu. Pacjent powinien wyrzucić igłę po każdym wstrzyknięciu. Fiasp 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Igieł i strzykawek nie wolno współdzielić z innymi osobami. Pacjent powinien wyrzucić igłę po każdym wstrzyknięciu. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Podawanie za pomocą CSII Gdy produkt leczniczy Fiasp jest pobierany z fiolki, może być podawany za pomocą pompy insulinowej w ciągłym podskórnym wlewie insuliny (CSII) przez maksymalnie 6 dni, jak opisano w punkcie 4.2 i w ulotce dołączanej do opakowania. Cewniki, których powierzchnie wewnętrzne są wykonane z polietylenu lub poliolefiny, zostały zbadane i uznane za kompatybilne do stosowania z pompą. Podanie dożylne Produkt leczniczy Fiasp pozostaje stabilny w płynach infuzyjnych, takich jak 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Do podania dożylnego produkt powinien być używany w stężeniach od 0,5 jednostki/ml do 1 jednostki/ml insuliny aspart w systemach infuzyjnych z wykorzystaniem worków infuzyjnych wykonanych z polipropylenu. Fiasp 100 jednostek/ml, PumpCart roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Wkładu nie wolno współdzielić z innymi osobami ani ponownie napełniać. CHPL leku Fiasp, roztwór do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Wkład (PumpCart) można stosować wyłącznie z następującymi pompami insulinowymi: Accu-Chek Insight lub YpsoPump. Cewniki, których powierzchnie wewnętrzne są wykonane z polietylenu lub poliolefiny, zostały zbadane i uznane za kompatybilne do stosowania z pompą. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera 100 jednostek insuliny aspart* (co odpowiada 3,5 mg). Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 10 ml, co odpowiada 1000 jednostkom insuliny aspart. Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Każdy wkład zawiera 3 ml, co odpowiada 300 jednostkom insuliny aspart. Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml, co odpowiada 300 jednostkom insuliny aspart. Każdy wstrzykiwacz umożliwia wybór dawki w zakresie od 1 do 80 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. *wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty, bezbarwny, wodnisty roztwór. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Insulin aspart Sanofi jest wskazany w leczeniu cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 1 rok i powyżej. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Siła działania analogów insuliny, w tym insuliny aspart, wyrażana jest w jednostkach, natomiast siła działania insuliny ludzkiej wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych. Dawkowanie produktu leczniczego Insulin aspart Sanofi jest indywidualne i określone zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. Produkt leczniczy Insulin aspart Sanofi powinien być stosowany z insuliną o pośrednim czasie działania lub insuliną długodziałającą. Produkt leczniczy Insulin aspart Sanofi w fiolce może być stosowany w ciągłym podskórnym wlewie insuliny (ang. continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) za pomocą pompy insulinowej. Insulin aspart Sanofi w fiolce może być również stosowany, w razie potrzeby dożylnego podania insuliny aspart przez lekarzy lub inne osoby należące do personelu medycznego. W celu optymalnej kontroli glikemii należy monitorować stężenie glukozy we krwi i dostosowywać dawkę insuliny. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Indywidualne zapotrzebowanie na insulinę u dorosłych i u dzieci wynosi zwykle od 0,5 do 1,0 jednostki/kg mc./dobę. W schemacie leczenia baza-bolus Insulin aspart Sanofi może zapewnić 50-70% indywidualnego zapotrzebowania na insulinę, a pozostałą część insulina o pośrednim czasie działania lub insulina długodziałająca. Dostosowanie dawki może być konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub w przypadku wystąpienia chorób współistniejących. Zmiana stosowanych insulinowych produktów leczniczych W razie zmiany stosowanych insulinowych produktów leczniczych, może być konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Insulin aspart Sanofi i dawki insuliny bazowej. Insulin aspart Sanofi charakteryzuje się szybszym początkiem działania i krótszym czasem działania niż rozpuszczalna insulina ludzka. Po podaniu podskórnym w ścianę brzucha początek działania następuje w ciągu 10–20 minut po wstrzyknięciu. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Maksymalne działanie występuje między 1. a 3. godziną po wstrzyknięciu. Całkowity czas działania wynosi od 3 do 5 godzin. Zaleca się ścisłą kontrolę stężenia glukozy w trakcie zmiany produktów leczniczych, jak i w pierwszych tygodniach po zmianie (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat) Produkt leczniczy Insulin aspart Sanofi może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się szczególnie staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz indywidualne dostosowanie dawki insuliny aspart. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek mogą zmniejszyć zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się szczególnie staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz indywidualne dostosowanie dawki insuliny aspart. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby mogą zmniejszyć zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się szczególnie staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz indywidualne dostosowanie dawki insuliny aspart. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Insulin aspart Sanofi może być stosowany u młodzieży i dzieci w wieku 1 rok i powyżej zamiast rozpuszczalnej insuliny ludzkiej, gdy szybki początek działania może być korzystny, na przykład w przypadku wstrzyknięcia insuliny w związku z przyjmowanym posiłkiem (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Insulin aspart Sanofi u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Insulina aspart jest szybkodziałającym analogiem insuliny. Insulin aspart Sanofi podaje się we wstrzyknięciu podskórnym w górną część ramienia, udo, pośladki lub brzuch. W celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8), miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Podskórne wstrzyknięcie w ścianę brzucha zapewnia szybsze wchłanianie niż w przypadku wstrzyknięć w inne miejsca. Szybszy początek działania produktu Insulin aspart Sanofi, w porównaniu z rozpuszczalną insuliną ludzką, jest niezależny od miejsca wstrzyknięcia. Czas działania różni się w zależności od dawki, miejsca wstrzyknięcia, przepływu krwi, temperatury i poziomu aktywności fizycznej pacjenta. W związku z szybszym początkiem działania, insulina aspart powinna być podawana bezpośrednio przed posiłkiem. W razie potrzeby insulina aspart może być podawana wkrótce po posiłku. Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Ciągły podskórny wlew insuliny (CSII) Insulin aspart Sanofi może być podawana w ciągłym podskórnym wlewie za pomocą pompy insulinowej. Ciągły podskórny wlew insuliny należy podawać w ścianę brzucha. Należy zmieniać miejsca wlewu. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Nie mieszać produktu leczniczego Insulin aspart Sanofi z innymi insulinowymi produktami leczniczymi, jeśli jest podawany za pomocą pompy insulinowej. Pacjenci stosujący ciągły podskórny wlew insuliny powinni być szczegółowo przeszkoleni z zasad dotyczących używania pomp insulinowych, właściwych zbiorników i cewników do pomp (patrz punkt 6.6). Zestaw do wlewu (cewnik i wenflon) należy zmieniać zgodnie z instrukcją zawartą w informacji o produkcie dołączonej do zestawu do wlewu. Pacjenci stosujący produkt leczniczy Insulin aspart Sanofi w ciągłym podskórnym wlewie powinni zawsze mieć przy sobie inny system do podawania insuliny na wypadek awarii systemu pompy insulinowej. Podanie dożylne Jeśli to konieczne, produkt leczniczy Insulin aspart Sanofi może być podawany dożylnie przez lekarzy lub przez inne osoby należące do personelu medycznego. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Systemy do wlewów dożylnych, zawierające produkt leczniczy Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml o stężeniu od 0,05 jednostki/ml do 1,0 jednostki/ml insuliny aspart w roztworach do wlewu: 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% glukoza, 40 mEq chlorku potasu, 0,45% roztwór chlorku sodu lub 10% roztwór glukozy, w workach infuzyjnych wykonanych z polipropylenu są stabilne w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mimo zachowania stabilności przez określony czas, pewna ilość insuliny będzie początkowo zaabsorbowana w materiale, z którego wykonany jest worek infuzyjny. Podczas wlewu insuliny należy monitorować stężenie glukozy we krwi. Mieszanie dwóch rodzajów insulin Produktu leczniczego Insulin aspart Sanofi nie należy mieszać z innymi insulinowymi produktami leczniczymi, w tym z insuliną NPH (Neutral Protamine Hagedorn), ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań zgodności. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Podawanie za pomocą strzykawki Fiolki Insulin aspart Sanofi przeznaczone są do stosowania z odpowiednio wyskalowanymi strzykawkami insulinowymi (patrz punkt 6.6). Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Insulin aspart Sanofi, we wkładach, przeznaczony jest wyłącznie do podawania we wstrzyknięciach podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, iniekcji dożylnej lub pompy infuzyjnej, należy użyć fiolki. Należy zastosować inne produkty lecznicze insuliny aspart oferujące taką opcję. Insulin aspart Sanofi we wkładach jest przeznaczony do użycia z następującymi wstrzykiwaczami (patrz punkt 6.6): – JuniorSTAR, który umożliwia wybór dawki w zakresie od 1 do 30 jednostek insuliny aspart z dokładnością do 0,5 jednostki, – Tactipen, który umożliwia wybór dawki w zakresie od 1 do 60 jednostek insuliny aspart z dokładnością do 1 jednostki, – AllStar i AllStar PRO, które umożliwia wybór dawki w zakresie od 1 do 80 jednostek insuliny aspart z dokładnością do 1 jednostki. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, przeznaczony jest wyłącznie do podawania we wstrzyknięciach podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykawki, iniekcji dożylnej lub pompy infuzyjnej, należy użyć fiolki. Należy zastosować inne produkty lecznicze insuliny aspart oferujące taką opcję. Insulin aspart Sanofi we wstrzykiwaczu umożliwia wybór dawki w zakresie od 1 do 80 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. Pacjenci powinni zawsze sprawdzić ustawione jednostki w okienku dawki wstrzykiwacza. Aby pacjenci mogli samodzielnie wstrzykiwać lek, muszą być w stanie samodzielnie odczytać okienko dawki na wstrzykiwaczu. Pacjenci niewidomi lub niedowidzący muszą być poinformowani o konieczności uzyskania pomocy osoby dobrze widzącej, przeszkolonej w zakresie posługiwania się wstrzykiwaczem insuliny. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dawkowanie Szczegółowe instrukcje dla użytkownika znajdują się w ulotce dla pacjenta. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego. Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. Hiperglikemia Nieodpowiednie dawkowanie lub przerwanie leczenia, szczególnie w przypadku cukrzycy typu 1, może prowadzić do hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii pojawiają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni, są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach, utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. W cukrzycy typu 1 nieleczona hiperglikemia może prowadzić do cukrzycowej kwasicy ketonowej, która stanowi zagrożenie życia. Hipoglikemia Pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny mogą prowadzić do hipoglikemii. Szczególnie u dzieci, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (szczególnie w schemacie baza-bolus) należy zachować uwagę w doborze dawek insulin, dostosowując je do przyjmowanych posiłków, wykonywanego wysiłku fizycznego oraz aktualnego stężenia glukozy we krwi. Hipoglikemia może wystąpić, jeśli dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę. Nie wolno wstrzykiwać insuliny aspart w przypadku wystąpienia hipoglikemii lub jej podejrzenia. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności Po ustabilizowaniu stężenia glukozy we krwi należy rozważyć dostosowanie dawki insuliny (patrz punkty 4.8 i 4.9). U pacjentów, u których kontrola stężenia glukozy we krwi poprawiła się, np. w wyniku intensywnego leczenia cukrzycy, może dojść do zmiany wczesnych objawów hipoglikemii, o czym powinni zostać poinformowani. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować. Ze względu na właściwości farmakodynamiczne szybkodziałających analogów insuliny, hipoglikemia może pojawić się po ich wstrzyknięciu szybciej, niż po wstrzyknięciu rozpuszczalnej insuliny ludzkiej. Ponieważ insulina aspart powinna być podawana bezpośrednio z posiłkiem, należy uwzględnić szybki początek działania u pacjentów, u których współistniejące choroby lub zastosowane leczenie mogą mieć wpływ na zwolnienie wchłaniania pokarmu. Choroby współistniejące, zwłaszcza zakażenia i stany gorączkowe, zwykle zwiększają zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności Współistniejące choroby nerek, wątroby lub mające wpływ na nadnercza, przysadkę mózgową lub tarczycę mogą spowodować potrzebę zmiany dawki insuliny. Jeśli u pacjenta jest zmieniany jeden typ insulinowego produktu leczniczego na inny, objawy zapowiadające hipoglikemię mogą ulec zmianie lub stać się mniej nasilone w porównaniu z objawami występującymi podczas stosowania poprzedniego typu insuliny. Zmiana stosowanych insulinowych produktów leczniczych Zmiana typu lub rodzaju insuliny powinna odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza. Zmiana stężenia insuliny, rodzaju (wytwórcy), typu, pochodzenia (insulina zwierzęca, ludzka lub analog insuliny ludzkiej) i (lub) metody wytwarzania (rekombinacja DNA lub insulina pochodzenia zwierzęcego) mogą spowodować potrzebę zmiany dawki. Pacjenci zmieniający leczenie z innej insuliny na Insulin aspart Sanofi mogą wymagać większej liczby wstrzyknięć na dobę lub zmiany dawki w porównaniu z dotychczas przyjmowanymi insulinowymi produktami leczniczymi. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności Jeśli dostosowanie dawki jest konieczne, może to dotyczyć pierwszej dawki lub nastąpić w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy leczenia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Tak, jak w przypadku leczenia innymi insulinami, obserwuje się reakcje w miejscu wstrzyknięcia, których objawami mogą być: ból, zaczerwienienie, pokrzywka, stan zapalny, zasinienie, obrzęk i świąd. Zmiany miejsc wstrzyknięć w obrębie danego obszaru zmniejszają ryzyko wystąpienia takich reakcji. Reakcje zwykle ustępują w ciągu kilku dni lub tygodni. W rzadkich przypadkach reakcje w miejscu wstrzyknięcia mogą wymagać przerwania leczenia insuliną aspart. Stosowanie insuliny aspart w skojarzeniu z pioglitazonem Zgłaszane przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, dotyczyły w szczególności pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności krążenia z przyczyn sercowych. Należy o tym pamiętać, przed jednoczesnym zastosowaniem insuliny aspart z pioglitazonem. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności W przypadku leczenia skojarzonego należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności serca, zwiększenie masy ciała i obrzęki. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się objawów sercowych. Zapobieganie błędom związanym ze stosowaniem insulin Pacjenci muszą zostać poinstruowani, aby przed każdym wstrzyknięciem zawsze sprawdzali etykietę insuliny, w celu uniknięcia przypadkowego pomylenia produktu Insulin aspart Sanofi z innymi insulinowymi produktami leczniczymi. Przeciwciała przeciwko insulinie Stosowanie insuliny może być przyczyną powstawania przeciwciał przeciwko insulinie. W rzadkich przypadkach obecność przeciwciał stwarza konieczność zmiany dawki insuliny w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. Podróże Przed podróżą do innej strefy czasowej pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, gdyż może być konieczne przyjmowanie insuliny i posiłków o innych porach. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Specjalne środki ostrozności Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele produktów leczniczych ma wpływ na metabolizm glukozy. Zapotrzebowanie pacjentów na insulinę mogą zmniejszać następujące produkty: doustne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Zapotrzebowanie pacjentów na insulinę mogą zwiększać następujące produkty: doustne środki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, sympatykomimetyki, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Zarówno oktreotyd, jak i lanreotyd mogą zwiększać lub zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę. Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie insuliny. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Insulin aspart Sanofi (insulina aspart) może być stosowany w ciąży. Dane z dwóch randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (322 i 27 ciąż) nie wykazały żadnego niepożądanego wpływu insuliny aspart na ciążę lub zdrowie płodu/noworodka w porównaniu z insuliną ludzką (patrz punkt 5.1). W okresie ciąży lub jej planowania zalecana jest zwiększona kontrola stężenia glukozy i monitorowanie stanu zdrowia pacjentki z cukrzycą (typ 1, typ 2 lub cukrzyca ciężarnych). Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze i stopniowo zwiększa się w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę zazwyczaj szybko wraca do wartości sprzed okresu ciąży. Karmienie piersią Nie ma ograniczeń w stosowaniu produktu leczniczego Insulin aspart Sanofi w czasie karmienia piersią. Leczenie insuliną matek karmiących piersią nie stwarza ryzyka dla dziecka. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Jednak może być konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Insulin aspart Sanofi . Płodność Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję nie wykazały żadnych różnic między insuliną aspart a insuliną ludzką (patrz punkt 5.3). CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku wystąpienia objawów hipoglikemii może dojść do osłabienia koncentracji i zwolnienia czasu reakcji. Może to stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn). Pacjenci powinni być poinformowani o sposobie zapobiegania wystąpieniu hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdu. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których są słabo nasilone albo nie występują objawy zapowiadające hipoglikemię lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy rozważyć, czy możliwe jest prowadzenie pojazdów. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane u pacjentów stosujących insulinę aspart są głównie spowodowane działaniem farmakologicznym insuliny. Hipoglikemia jest najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia. Częstość występowania hipoglikemii różni się w zależności od grupy pacjentów, wielkości dawki i poziomu kontroli glikemii (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych). Na początku leczenia insuliną mogą wystąpić zaburzenia refrakcji, obrzęk i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, zaczerwienienie, pokrzywka, stan zapalny, zasinienie, obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia). Reakcje te są zwykle przemijające. Szybka poprawa kontroli glikemii może być związana ze stanem określanym, jako ostra neuropatia bólowa, która zwykle przemija. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Działania niepożądane Intensyfikacja leczenia insuliną z szybką poprawą kontroli glikemii może być związana z nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane pochodzą z danych otrzymanych w badaniach klinicznych i są podane według klasyfikacji układów i narządów. Kategorie częstości są zdefiniowane zgodnie z następująca konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstośćnieznana Zaburzenia układu immunologicznego Pokrzywka, wysypka, wykwityskórne Reakcje anafilaktyczne* Zaburzenia metabolizmui odżywiania Hipoglikemia* Zaburzenia układu nerwowego Neuropatia obwodowa (bolesnaneuropatia) Zaburzenia oka Zaburzenia refrakcji, retinopatiacukrzycowa Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Lipodystrofia* Amyloidozaskórna* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcjew miejscuwstrzyknięcia, obrzęk CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Działania niepożądane * patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje anafilaktyczne Uogólniona reakcja nadwrażliwości (w tym uogólniona wysypka skórna, świąd, poty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obrzęk naczynioruchowy, trudności w oddychaniu, kołatanie serca i spadek ciśnienia krwi) występuje bardzo rzadko, lecz może stanowić zagrożenie dla życia. Hipoglikemia Hipoglikemia jest najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym. Może ona wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle. Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, pobudzenie nerwowe lub drżenie, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, upośledzenie koncentracji, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Działania niepożądane W badaniach klinicznych częstość występowania hipoglikemii zmieniała się w zależności od grupy pacjentów, wielkości dawki i poziomu kontroli glikemii. Podczas przeprowadzonych badań klinicznych, częstość występowania wszystkich hipoglikemii nie różniła się między pacjentami stosującymi insulinę aspart a pacjentami stosującymi insulinę ludzką. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Lipodystrofia (włączając lipohipertrofię, lipoatrofię) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W oparciu o informacje uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu i pochodzące z badań klinicznych nad insuliną aspart, częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży nie wykazują żadnych różnic w stosunku do szerokiego doświadczenia w populacji ogólnej. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Działania niepożądane Inne szczególne grupy pacjentów W oparciu o informacje uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu i pochodzące z badań klinicznych nad insuliną aspart, częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wykazują żadnych różnic w stosunku do szerokiego doświadczenia w populacji ogólnej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie można dokładnie określić dawki powodującej przedawkowanie insuliny, a hipoglikemia może rozwijać się stopniowo, jeśli podano zbyt dużą dawkę w stosunku do zapotrzebowania pacjenta: • łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier, • ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent traci przytomność, może być leczona glukagonem (od 0,5 mg do 1,0 mg) podanym domięśniowo lub podskórnie przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez lekarzy lub przez inne osoby należące do personelu medycznego. Glukozę należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu od 10 do 15 minut po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i analogi do wstrzykiwań, szybkodziałające. Kod ATC: A10AB05. Insulin aspart Sanofi jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Działanie insuliny aspart polega na zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi, dzięki wychwytowi glukozy w następstwie wiązania się insuliny z jej receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych z jednoczesnym hamowaniem uwalniania glukozy z wątroby. Insulina aspart ma szybszy początek działania w porównaniu do rozpuszczalnej insuliny ludzkiej oraz utrzymuje mniejsze stężenie glukozy we krwi w ciągu pierwszych czterech godzin po posiłku. Insulina aspart ma również krótszy czas działania po podaniu podskórnym w porównaniu do rozpuszczalnej insuliny ludzkiej. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne Stężenie glukozy we krwi (mmol/l) Czas (h) Rys. I. Stężenie glukozy we krwi po jednorazowym podaniu insuliny aspart bezpośrednio przed posiłkiem (linia ciągła) i rozpuszczalnej insuliny ludzkiej podanej 30 minut przed posiłkiem (linia przerywana) u pacjentów z cukrzycą typu 1. Po podaniu podskórnym insuliny aspart początek działania następuje w ciągu od 10 do 20 minut. Maksymalne działanie występuje między 1. a 3. godziną po wstrzyknięciu. Całkowity czas działania wynosi od 3 do 5 godzin. Skuteczność kliniczna Badania kliniczne prowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały mniejszą glikemię poposiłkową u pacjentów stosujących insulinę aspart niż u tych, którzy stosowali rozpuszczalną insulinę ludzką (rys. I). W dwóch długotrwałych otwartych badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 1, obejmujących odpowiednio 1070 i 884 pacjentów, insulina aspart powodowała zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej o 0,12 (95% C.I. 0,03; 0,22) punktów procentowych i o 0,15 (95% C.I. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne 0,05; 0,26) punktów procentowych w porównaniu z insuliną ludzką; różnica ta ma ograniczone znaczenie kliniczne. Badania kliniczne u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały mniejsze ryzyko nocnej hipoglikemii podczas terapii insuliną aspart w porównaniu do pacjentów stosujących rozpuszczalną insulinę ludzką. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii w ciągu dnia nie było istotnie zwiększone. Insulina aspart i insulina ludzka są równoważne molarnie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat) Randomizowane, podwójnie zaślepione, krzyżowe badanie PK/PD insuliny aspart z insuliną ludzką zostało przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą typu 2 (19 pacjentów w wieku 65-83 lat, średni wiek 70 lat). Względne różnice w parametrach farmakodynamicznych (GIR max , AUC GIR , 0–120 min) pomiędzy insuliną aspart a rozpuszczalną insuliną ludzką były podobne do wyników uzyskanych u zdrowych badanych w podeszłym wieku oraz u młodszych pacjentów z cukrzycą. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie kliniczne, w którym porównywano stosowanie rozpuszczalnej insuliny ludzkiej przed posiłkiem z poposiłkowym stosowaniem insuliny aspart u małych dzieci (20 pacjentów w wieku od 2 do 6 lat badanych przez 12 tygodni, wśród których 4 miało mniej niż 4 lata) oraz badanie PK/PD z zastosowaniem pojedynczej dawki u dzieci (6–12 lat) i młodzieży (13–17 lat). Profil farmakodynamiczny insuliny aspart u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych. Skuteczność i bezpieczeństwo insuliny aspart podawanej jako bolus w skojarzeniu z insuliną detemir lub insuliną degludec stosowanymi jako insulina bazowa, oceniane było przez okres do 12 miesięcy w dwóch randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do mniej niż 18 lat (n= 712). W badaniach brało udział 167 dzieci w wieku od 1 do 5 lat, 260 w wieku od 6 do 11 lat oraz 285 w wieku od 12 do 17 lat. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne Obserwowane, poprawa stężenia HbA1c oraz profile bezpieczeństwa, były porównywalne we wszystkich grupach wiekowych. Ciąża Badanie kliniczne porównujące bezpieczeństwo i skuteczność insuliny aspart z insuliną ludzką w leczeniu ciężarnych z cukrzycą typu 1 (322 ciężarnych:157 na insulinie aspart; 165 na insulinie ludzkiej) nie wykazało żadnego niepożądanego wpływu insuliny aspart na ciążę lub zdrowie płodu/noworodka. Dodatkowo, dane z badania klinicznego obejmującego 27 kobiet z cukrzycą ciężarnych, losowo przyporządkowanych do grupy leczonej insuliną aspart lub insuliną ludzką (insulina aspart: 14; insulina ludzka: 13) wykazały podobne profile bezpieczeństwa dotyczące obydwu sposobów leczenia. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie, dystrybucja, eliminacja Zastąpienie aminokwasu proliny kwasem asparginowym w pozycji B28 w insulinie aspart osłabiło zdolność do tworzenia heksamerów, co obserwowano w przypadku rozpuszczalnej insuliny ludzkiej. Dlatego też insulina aspart jest szybciej wchłaniana z tkanki podskórnej niż rozpuszczalna insulina ludzka. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia insuliny aspart jest średnio dwa razy krótszy niż w przypadku rozpuszczalnej insuliny ludzkiej. Maksymalne stężenie w osoczu 492±256 pmol/l występowało po 40 minutach (zakres międzykwartylowy 30–40) po podaniu podskórnym dawki 0,15 jednostki/kg masy ciała u pacjentów z cukrzycą typu 1. Po 4 do 6 godzinach od wstrzyknięcia stężenie insuliny wracało do wartości wyjściowych. Szybkość wchłaniania była nieco mniejsza u pacjentów z cukrzycą typu 2, co wyraża się niższym C max (352±240 pmol/l) i późniejszym t max (60 (przedział międzykwartylowy 50–90) minut). CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakokinetyczne Zmienność osobnicza dotycząca czasu wystąpienia maksymalnego stężenia jest znacząco mniejsza w przypadku insuliny aspart niż rozpuszczalnej insuliny ludzkiej, natomiast zmienność osobnicza dotycząca C max jest większa dla insuliny aspart. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat) Względne różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy insuliną aspart a rozpuszczalną insuliną ludzką u pacjentów z cukrzycą typu 2 w podeszłym wieku (pomiędzy 65–83 rokiem życia, średni wiek 70 lat) były podobne do obserwowanych u zdrowych badanych oraz młodszych pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco mniejsze tempo wchłaniania przede wszystkim w zakresie t max (82 (przedział międzykwartylowy: 60–120) minut), C max nie różniło się od obserwowanego u młodszych pacjentów z cukrzycą typu 2 i było nieco mniejsze niż u pacjentów z cukrzycą typu 1. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakokinetyczne Niewydolność wątroby Farmakokinetyka pojedynczej dawki insuliny aspart była badana u 24 osób, z normalną do ciężkiej niewydolnością wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby, szybkość wchłaniania była mniejsza i bardziej zmienna, co prowadziło do wydłużenia t max z 50 minut u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby do około 85 minut u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. AUC, C max i CL/F były podobne u pacjentów z niewydolnością wątroby i prawidłową jej czynnością. Niewydolność nerek Farmakokinetyka pojedynczej dawki insuliny aspart była badana u 18 pacjentów, z normalną do ciężkiej niewydolnością nerek. Brak widocznego wpływu wielkości klirensu kreatyniny na wartości AUC, C max , CL/F i t max dla insuliny aspart. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Pacjenci z niewydolnością nerek wymagający dializowania nie byli badani. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Właściwości farmakokinetyczne Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne insuliny aspart badano u dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) z cukrzycą typu 1. Insulina aspart była szybko wchłaniana w obu grupach wiekowych, a t max było podobne jak u dorosłych. C max natomiast różniło się pomiędzy grupami w różnym wieku, wskazując na znaczenie indywidualnego dawkowania insuliny aspart. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach in vitro obejmujących wiązanie insuliny z receptorami dla insuliny i IGF-1 oraz wpływ na wzrost komórki, insulina aspart zachowywała się podobnie jak insulina ludzka. Badania wykazują również, że rozpad połączenia insuliny aspart z receptorem jest taki sam jak w przypadku insuliny ludzkiej. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fenol Metakrezol Chlorek cynku Polisorbat 20 Chlorek sodu Kwas solny (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do produktu leczniczego Insulin aspart Sanofi mogą powodować degradację insuliny aspart. Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Ten produkt leczniczy nie może być rozcieńczany ani mieszany z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem płynów infuzyjnych, jak opisano w punkcie 4.2. Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie i we wstrzykiwaczu Ten produkt leczniczy nie może być rozcieńczany lub mieszany z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się mieszania produktu leczniczego Insulin aspart Sanofi z insuliną NPH, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań zgodności. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem : 30 miesięcy. Po pierwszym użyciu : 4 tygodnie. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Przed pierwszym użyciem Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po pierwszym użyciu Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Przed pierwszym użyciem Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać wkład w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po pierwszym użyciu Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacz zamknięty nasadką w celu ochrony przed światłem. Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Przed pierwszym użyciem Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po pierwszym użyciu Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacz zamknięty nasadką w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Wielodawkowa fiolka ze szkła bezbarwnego typu 1 zamknięta kapslem z kryzą (z aluminium) z odrywanym wieczkiem (polipropylenowym) i laminowanym krążkiem (laminat z izoprenu i gumy bromobutylowej). Każda fiolka zawiera 10 ml roztworu. Wielkości opakowań: 1 lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie Wkład ze szkła bezbarwnego typu 1 z szarym tłokiem (z gumy bromobutylowej), i kapslem z kryzą (z aluminium) z krążkiem uszczelniającym (z laminatu izoprenu i gumy bromobutylowej). CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne Każdy wkład zawiera 3 ml roztworu. Wielkości opakowań: 5 lub 10 wkładów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wkład ze szkła bezbarwnego typu 1 z szarym tłokiem (z gumy bromobutylowej), i kapslem z kryzą (z aluminium) z krążkiem uszczelniającym (z laminatu izoprenu i gumy bromobutylowej) szczelnie zamknięty w jednorazowym wstrzykiwaczu (SoloStar). Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu. Wielkości opakowań: 1, 5 lub 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Igły nie są dołączone do opakowania. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed użyciem należy sprawdzić wygląd roztworu Insulin aspart Sanofi. Produktu leczniczego nie należy stosować, jeśli roztwór nie jest przezroczysty, bezbarwny i wodnisty. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne Jeśli produkt leczniczy Insulin aspart Sanofi uległ zamrożeniu, nie wolno go używać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Aby uniknąć ewentualnego przeniesienia chorób, każda fiolka musi być używana tylko przez jednego pacjenta, nawet gdy igła została zmieniona. Produkt leczniczy Insulin aspart Sanofi w fiolce można podawać za pomocą pompy insulinowej w ciągłym podskórnym wlewie insuliny (CSII), jak opisano w punkcie 4.2. Cewniki, w których wewnętrzna powierzchnia jest wykonana z polietylenu, zostały zbadane i uznane za odpowiednie do stosowania w pompach. Produkt leczniczy Insulin aspart Sanofi w fiolce można podawać dożylnie jako opisano w punkcie 4.2. Do każdego wstrzyknięcia należy zawsze użyć nowej igły. Strzykawki i igły nie są dołączone do opakowania. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie W celu uniknięcia ewentualnego przeniesienia chorób, każdy wkład musi być używany tylko przez jednego pacjenta, nawet gdy igła wstrzykiwacza została zmieniona. Insulin aspart Sanofi we wkładzie należy stosować z następującymi wstrzykiwaczami: JuniorSTAR, Tactipen, AllStar lub AllStar PRO zgodnie z zaleceniami (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wstrzykiwacza z umieszczonym wewnątrz wkładem nie należy przechowywać z zamocowaną igłą. Do każdego wstrzyknięcia należy zawsze użyć nowej igły. Należy przestrzegać instrukcji producenta każdego ze wstrzykiwaczy dotyczących umieszczania wkładu we wstrzykiwaczu, zakładania igły i wykonywania iniekcji insuliny. Insulin aspart Sanofi 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu W celu uniknięcia ewentualnego przeniesienia chorób, każdy wstrzykiwacz musi być używany tylko przez jednego pacjenta, nawet gdy igła została zmieniona. CHPL leku Insulin aspart Sanofi, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml Dane farmaceutyczne Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Do każdego wstrzyknięcia należy zawsze użyć nowej igły CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Truvelog Mix 30 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wkładzie Truvelog Mix 30 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiesiny zawiera 100 jednostek rozpuszczalnej insuliny aspart*/insuliny aspart* krystalizowanej z protaminą w stosunku 30/70 (co odpowiada 3,5 mg). Truvelog Mix 30, 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wkładzie Każdy wkład zawiera 3 ml, co odpowiada 300 jednostkom. Truvelog Mix 30, 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml, co odpowiada 300 jednostkom. Każdy wstrzykiwacz umożliwia wybór dawki w zakresie od 1 do 80 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. *Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Truvelog Mix 30, 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wkładzie Zawiesina do wstrzykiwań. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Truvelog Mix 30, 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Zawiesina do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (SoloStar). Mętna i biała zawiesina. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Truvelog Mix 30 jest wskazany w leczeniu cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Siła działania analogów insulin, w tym insuliny aspart, wyrażana jest w jednostkach, natomiast siła działania insuliny ludzkiej wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych. Dawkowanie Truvelog Mix 30 ustalane jest indywidualnie i określone zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. W celu optymalnej kontroli glikemii należy monitorować stężenie glukozy we krwi i dostosować dawkę insuliny. U pacjentów z cukrzycą typu 2, Truvelog Mix 30 może być stosowany w monoterapii. Truvelog Mix 30 może być także stosowany w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi i (lub) agonistami receptora GLP-1. U pacjentów z cukrzycą typu 2 zalecana dawka początkowa Truvelog Mix 30 to 6 jednostek w porze śniadania i 6 jednostek w porze kolacji (posiłku wieczornego). Leczenie produktem Truvelog Mix 30 może być także rozpoczęte od jednej dawki na dobę – 12 jednostek w porze kolacji (posiłku wieczornego). CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dawkowanie Jeżeli Truvelog Mix 30 jest stosowany raz na dobę, dawki większe od 30 jednostek zaleca się podzielić na dwie równe części podawane w porze śniadania i kolacji. Jeśli dwa wstrzyknięcia na dobę produktu Truvelog Mix 30 będą powodowały nawracające hipoglikemie w ciągu dnia, dawkę poranną można rozdzielić na dwie równe części podawane w porze śniadania i w porze obiadu (dawkowanie trzy razy na dobę). Zalecenia dotyczące dostosowania dawki: CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dawkowanie Stężenie glukozy przed posiłkiem Dostosowanie dawkiTruvelog Mix 30 <4,4 mmol/l <80 mg/dl -2 jednostki 4,4–6,1 mmol/l 80–110 mg/dl 0 6,2–7,8 mmol/l 111–140 mg/dl +2 jednostki 7,9–10 mmol/l 141–180 mg/dl +4 jednostki >10 mmol/l >180 mg/dl +6 jednostek CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dawkowanie Pod uwagę powinno być brane najmniejsze stężenie glukozy we krwi przed posiłkiem, mierzone w ciągu ostatnich trzech dni. Dawka nie powinna być zwiększana, jeśli w ciągu tych dni wystąpiła hipoglikemia. Dawka może być zmieniana raz w tygodniu, aż do osiągnięcia oczekiwanego HbA 1c . Glikemia przed posiłkiem powinna być podstawą oceny dostosowania dawki poprzedzającej posiłek. U pacjentów z cukrzycą typu 2, u których wartość HbA 1c jest poniżej 8%, po dodaniu agonisty receptora GLP-1 do Truvelog Mix 30 zalecane jest zmniejszenie dawki insuliny o 20%, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii. U pacjentów, u których wartość HbA 1c jest powyżej 8% należy rozważyć zmniejszenie dawki. Następnie, dawkę należy dostosować indywidualnie. U pacjentów z cukrzycą typu 1 indywidualne zapotrzebowanie na insulinę wynosi zwykle od 0,5 do 1 jednostki/kg/dobę. Truvelog Mix 30 może w pełni lub częściowo pokryć to zapotrzebowanie. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dawkowanie Dostosowanie dawki może być konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub w przypadku współistniejących chorób. Zmiana stosowanych insulinowych produktów leczniczych Podczas zmiany schematu leczenia z innej insuliny dwufazowej o takim samym stosunku jak Truvelog Mix 30, zmiana insuliny powinna odbywać się na zasadzie jednostka do jednostki (1:1,bez konieczności przeliczania), pod ścisłym nadzorem lekarza, z dostosowaniem dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta (patrz zalecenia dotyczące dostosowania dawki w tabeli powyżej). W czasie zmiany stosowanego rodzaju insuliny i kilka tygodni po zmianie, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Truvelog Mix 30 może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku, jednak doświadczenie kliniczne ze stosowaniem produktu Truvelog Mix 30 w skojarzeniu doustnym lekami przeciwcukrzycowymi jest ograniczone u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dawkowanie U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny aspart do indywiduwalnych potrzeb. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek mogą zmniejszyć zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny aspart do indywiduwalnych potrzeb. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby mogą zmniejszyć zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny aspart do indywidualnych potrzeb. Dzieci i młodzież Truvelog Mix 30 może być stosowany u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej w sytuacjach, gdy zalecane jest stosowanie insulin dwufazowych. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu Truvelog Mix 30 u dzieci w wieku od 6 do 9 lat jest ograniczone (patrz punkty 5.1). CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dawkowanie Nie ma danych na temat stosowania Truvelog Mix 30 u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Sposób podawania Truvelog Mix 30 jest dwufazową zawiesiną analogu insuliny ludzkiej, będącą mieszaniną insuliny aspart szybko działającej i o pośrednim czasie działania w stosunku 30/70. Truvelog Mix 30 podaje się tylko podskórnie. Przed każdym wstrzyknięciem Truvelog Mix 30, insulinę należy wymieszać, obracając i poruszając wstrzykiwaczem, aż płyn stanie się jednolicie biały i mętny. Truvelog Mix 30 podaje się we wstrzyknięciu podskórnym przez wstrzyknięcie w udo lub okolice brzucha. Można także, jeśli jest to wygodne, podawać insulinę w okolicę pośladkową lub okolicę mięśnia naramiennego. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie badano wpływu zmiany miejsca wstrzyknięcia na szybkość wchłaniania produktu Truvelog Mix 30. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dawkowanie Czas działania może różnić się w zależności od dawki, miejsca wstrzyknięcia, przepływu krwi, temperatury i stopnia aktywności fizycznej pacjenta. Truvelog Mix 30 charakteryzuje się szybszym początkiem działania niż dwufazowa insulina ludzka i powinien być podawany bezpośrednio przed posiłkiem. W razie potrzeby, Truvalog Mix 30 może być podany wkrótce po posiłku. Truvelog Mix 30 nie może być podawany dożylnie, ponieważ może spowodować ciężką hipoglikemię. Należy unikać podawania domięśniowego. Truvalog Mix 30 nie jest przeznaczony do stosowania w pompach insulinowych. Truvelog Mix 30, 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wkładzie Truvelog Mix 30 we wkładach przeznaczony jest wyłącznie do podawania we wstrzyknięciach podskórnych za pomocą wstrzykiwacza wielokrotnego użytku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dawkowanie Truvelog Mix 30 we wkładach jest przeznaczony do stosowania w następujących wstrzykiwaczach (patrz punkt 6.6): – AllStar i AllStar PRO, które umożliwiają wybór dawki w zakresie od 1 do 80 jednostek insuliny aspart z dokładnością do 1 jednostki. Truvelog Mix 30, 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Truvelog Mix 30 we wstrzykiwaczu przeznaczony jest wyłącznie do podawania we wstrzyknięciach podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie za pomocą strzykwaki, należy użyć innych produktów leczniczych insuliny dostępnych we fiolkach (patrz punkt 4.4). Truvelog Mix 30 we strzykiwaczu umożliwia wybór dawki insuliny aspart w zakresie w zakresie od 1 do 80 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. Pacjenci powinni zawsze sprawdzić ustawione jednostki w okienku dawki wstrzykiwacza. Aby pacjenci mogli samodzielnie wstrzykiwać lek, muszą być w stanie samodzielnie odczytać okienko dawki na wstrzykiwaczu. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dawkowanie Pacjenci niewidomi lub niedowidzący muszą być poinformowani o konieczności uzyskania pomocy osoby dobrze widzącej, przeszkolonej w zakresie posługiwania się wstrzykiwaczem insuliny. Szczegółowe instrukcje dla użytkownika znajdują się w ulotce dla pacjenta. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego. Hiperglikemia Nieodpowiednie dawkowanie lub przerwanie leczenia, szczególnie w przypadku cukrzycy typu 1, może prowadzić do hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii pojawiają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni, są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach, utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. W cukrzycy typu 1 nieleczona hiperglikemia może prowadzić do cukrzycowej kwasicy ketonowej, która stanowi zagrożenie życia. Hipoglikemia Pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny mogą prowadzić do hipoglikemii. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę. W przypadku wystąpienia hipoglikemii lub podejrzenia wystąpienia hipoglikemii, nie należy podawać produktu Truvelog Mix 30. Po ustabilizowaniu stężenia glukozy we krwi należy rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkty 4.8 i 4.9). W porównaniu do dwufazowej insuliny ludzkiej, produkt Truvelog Mix 30 zdecydowanie bardziej zmniejsza stężenie glukozy we krwi w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu. Działanie to może być złagodzone poprzez indywidualne dostosowanie dawki i (lub) spożycie posiłku. U pacjentów, u których kontrola glikemii znacznie się poprawiła, np. w wyniku intensywnej insulinoterapii, mogą zmienić się typowe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię, o czym powinni zostać poinformowani. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Ścisła kontrola glikemii może zwiększać ryzyko hipoglikemii, dlatego należy zachować szczególną ostrożność w przypadku zwiększania dawki, tak jak zostało to opisane w punkcie 4.2. Z uwagi na podawanie produktu Truvelog Mix 30 w bezpośrednim związku z posiłkiem należy uwzględnić szybki początek działania u pacjentów, u których współistniejące choroby lub leczenie mogą spowalniać wchłanianie pokarmu. Współistniejące choroby, zwłaszcza zakażenia i stany gorączkowe zwykle zwiększają zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. Współistniejące choroby nerek, wątroby lub choroby mające wpływ na nadnercza, przysadkę lub tarczycę mogą wymagać zmiany dawki insuliny. Jeśli pacjenci zmieniają leczenie z jednego typu insulinowego produktu leczniczego na inny, wczesne objawy zapowiadające hipoglikemię mogą ulec zmianie lub stać się mniej nasilone w porównaniu do objawów występujących podczas stosowania poprzedniego typu insuliny. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Zmiana stosowanych rodzajów insulinowych produktów leczniczych Zmiana typu lub rodzaju insuliny powinna odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza. Zmiany stężenia insuliny, rodzaju (wytwórca), typu, pochodzenia (insulina zwierzęca, ludzka lub analog insuliny) i (lub) metody wytwarzania (rekombinowane DNA lub insulina zwierzęca), mogą wymagać zmiany dawki. Pacjenci zmieniający leczenie z innej insuliny na Truvelog Mix 30 mogą wymagać większej liczby dziennych wstrzyknięć lub zmiany dawki w porównaniu z dotychczas przyjmowanymi insulinowymi produktami leczniczymi. Jeśli dostosowanie jest konieczne może to nastąpić podczas podania pierwszej dawki lub w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Tak, jak w przypadku leczenia każdą insuliną, mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia: ból, zaczerwienienie, pokrzywka, stan zapalny, zasinienie, obrzęk i swędzenie. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Ciągłe zmiany miejsc wstrzyknięć w obrębie jednego obszaru zmniejszają ryzyko wystąpienia takich reakcji. Reakcje zwykle ustępują w ciągu kilku dni lub tygodni. W rzadkich przypadkach reakcje w miejscu wstrzyknięcia mogą wymagać przerwania leczenia produktem Truvelog Mix 30. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia z obszaru występowania takich odczynów na obszar niedotknięty zmianami, zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Stosowanie insuliny Truvelog Mix 30 w skojarzeniu z pioglitazonem Zgłaszane przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną dotyczyły w szczególności pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności krążenia z przyczyn sercowych. Powinno to być brane pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i produktem Truvelog Mix 30. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, pacjentów należy obserwować, czy nie pojawią się u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, przyrost masy ciała i obrzęki. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się objawów sercowych. Unikanie przypadkowego podania niewłaściwego rodzaju insuliny/błędu medycznego Pacjenci muszą zostać poinstruowani, że zawsze przed każdym wstrzyknięciem muszą sprawdzić etykietę w celu uniknięcia przypadkowego podania innej insuliny niż Truvelog Mix 30. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Przeciwciała przeciwko insulinie Podawanie insuliny może powodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie. W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał przeciwko insulinie może spowodować konieczność dostosowania dawki insuliny w celu zmniejszenia tendencji do występowania hiper- lub hipoglikemii. Podróże Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem przed podróżą pomiędzy różnymi strefami czasowymi, gdyż może być konieczne przyjmowanie insuliny i posiłków o innych porach. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele produktów leczniczych ma wpływ na metabolizm glukozy. Zapotrzebowanie pacjentów na insulinę mogą zmniejszać następujące produkty: doustne leki przeciwcukrzycowe, agoniści receptora GLP-1, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Zapotrzebowanie pacjentów na insulinę mogą zwiększać następujące produkty: doustne środki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, sympatykomimetyki, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Oktreotyd i lanreotyd mogą zwiększać lub zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę. Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie insuliny. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Doświadczenie kliniczne w stosowaniu produktu Truvelog Mix 30 u kobiet w ciąży jest ograniczone. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję nie wykazały żadnych różnic w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między insuliną aspart a insuliną ludzką. Zwykle w okresie ciąży lub jej planowania u pacjentek z cukrzycą zalecana jest zwiększona kontrola stopnia wyrównania cukrzycy. Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze i stopniowo zwiększa się w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę szybko powraca do wartości sprzed okresu ciąży. Karmienie piersią Nie ma ograniczeń w stosowaniu produktu leczniczego Truvelog Mix 30 w czasie karmienia piersią. Leczenie insuliną matek karmiących piersią nie stwarza ryzyka dla dziecka. Jednak może być konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Truvelog Mix 30. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję nie wykazały żadnych różnic we wpływie na płodność między insuliną aspart a insuliną ludzką (patrz punkt 5.3). CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku wystąpienia objawów hipoglikemii może dojść do osłabienia koncentracji i zwolnienia czasu reakcji. Może to stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn). Pacjenci powinni być poinformowani o sposobie zapobiegania wystąpieniu hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone lub nie występują, lub u których hipoglikemia występuje często.W takich przypadkach należy rozważyć, czy możliwe jest prowadzenie pojazdów. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane u pacjentów stosujących Truvelog Mix 30 są głównie spowodowane działaniem farmakologicznym insuliny. Hipoglikemia jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia. Częstość występowania hipoglikemii zmienia się w zależności od grupy pacjentów, wielkości dawki i poziomu kontroli glikemii (patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych). Na początku leczenia insuliną mogą wystąpić zaburzenia refrakcji, obrzęk i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, zaczerwienienie, pokrzywka, stan zapalny, zasinienie, obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia). Reakcje te są zwykle przemijające. Szybka poprawa kontroli glikemii może być związana ze stanem określanym, jako ostra neuropatia bólowa, która zwykle przemija. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Działania niepożądane Intensyfikacja leczenia insuliną z szybką poprawą kontroli glikemii może być związana z nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane pochodzą z danych otrzymanych w badaniach klinicznych i są podane według klasyfikacji układów i narządów. Kategorie częstości są zdefiniowane zgodnie z następująca konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Działania niepożądane Klasyfikacjaukładówi narządów MedDRA Bardzo często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstośćnieznana Zaburzenia układu immunologicznego pokrzywka, wysypka, wykwity skórne reakcje anafilaktyczne* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia* Zaburzenia układu nerwowego neuropatia obwodowa (bolesnaneuropatia) Zaburzenia oka zaburzenia refrakcji, retinopatia cukrzycowa Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej lipodystrofia* amyloidoza skórna*† Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcjew miejscu wstrzyknięcia, obrzęk CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Działania niepożądane * patrz Opis wybranych działań niepożądanych. † na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje anafilaktyczne Uogólniona reakcja nadwrażliwości (w tym uogólniona wysypka skórna, świąd, poty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obrzęk naczynioruchowy, trudności w oddychaniu, kołatanie serca i spadek ciśnienia krwi) występuje bardzo rzadko, ale może być potencjalnym zagrożeniem życia. Hipoglikemia Hipoglikemia jest najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym. Może ona wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Działania niepożądane Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, nerwowość lub drżenie, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, trudności z koncentracją, senność, nadmierne łaknienie, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. W badaniach klinicznych częstość występowania hipoglikemii zmieniała się w zależności od grupy pacjentów, wielkości dawki i poziomu kontroli glikemii. Podczas przeprowadzonych badań klinicznych, częstość występowania wszystkich hipoglikemii nie różniła się między pacjentami stosującymi insulinę aspart a pacjentami stosującymi insulinę ludzką. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4). CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Działania niepożądane Dzieci i młodzież W oparciu o informacje uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu i pochodzące z badań klinicznych, częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży nie wykazują żadnych różnic w stosunku do szerokiego doświadczenia w populacji ogólnej. Inne szczególne grupy pacjentów W oparciu o informacje uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu i pochodzące z badań klinicznych, częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wykazują żadnych różnic w stosunku do szerokiego doświadczenia w populacji ogólnej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie można dokładnie określić dawki powodującej przedawkowanie insuliny, a hipoglikemia może rozwijać się stopniowo, jeśli podano zbyt dużą dawkę w stosunku do zapotrzebowania pacjenta: • łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier, • ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent traci przytomność, może być leczona glukagonem (od 0,5 mg do 1,0 mg) podanym domięśniowo lub podskórnie przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez lekarzy lub przez inne osoby należące do personelu medycznego. Glukozę należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu od 10 do 15 minut po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, insuliny i analogi do wstrzykiwań, o pośrednim lub długim czasie działania w skojarzeniu z szybko działającymi, kod ATC: A10AD05. Truvelog Mix 30 jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Truvelog Mix 30 jest dwufazową zawiesiną 30% rozpuszczalnej insuliny aspart (szybko działający analog insuliny ludzkiej) i 70% insuliny aspart krystalizowanej z protaminą (analog insuliny ludzkiej o pośrednim czasie działania). Działanie insuliny aspart, polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi, występuje gdy insulina wiąże się z receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych ułatwiając wychwyt glukozy i hamując jednocześnie uwalnianie glukozy z wątroby. Truvelog Mix 30 jest dwufazową insuliną zawierającą 30% rozpuszczalnej insuliny aspart. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Wykazuje ona szybszy początek działania w porównaniu do rozpuszczalnej insuliny ludzkiej, dlatego też może być podawana w bezpośrednim związku z posiłkiem (do 10 minut przed lub po posiłku). Faza krystaliczna (70%) zawiera insulinę aspart krystalizowaną z protaminą, której profil działania jest podobny do insuliny ludzkiej NPH. Po podaniu podskórnym produktu Truvelog Mix 30 początek działania następuje w ciągu od 10 do 20 minut po wstrzyknięciu. Maksymalne działanie występuje między 1. a 4. godziną po wstrzyknięciu. Całkowity czas działania wynosi do 24 godzin (rys. 1). CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Rys. 1. Profil działania insuliny aspart Mix 30 (−) i dwufazowej insuliny ludzkiej 30 (—) u zdrowych ochotników. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W trzymiesięcznym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 wykazano, że insulina aspart Mix 30 dawała taką samą kontrolę poziomu hemoglobiny glikowanej jak dwufazowa insulina ludzka 30. Insulina aspart jest równoważna z insuliną ludzką pod względem molarnym. W porównaniu do podania dwufazowej insuliny ludzkiej 30, podanie insuliny aspart Mix 30 przed śniadaniem i kolacją skutkowało zmniejszeniem poposiłkowego stężenia glukozy we krwi po obu posiłkach. Metaanaliza, do której włączono dziewięć badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2 wykazała, że stężenie glukozy we krwi na czczo było większe u pacjentów leczonych insuliną aspart Mix 30, niż u pacjentów leczonych dwufazową insuliną ludzką 30. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu, w którym losowo przydzielono 341 pacjentów z cukrzycą typu 2 do trzech grup, zastosowano leczenie insuliną aspart Mix 30 w monoterapii, z metforminą lub z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Pierwszorzędowy parametr skuteczności – HbA 1c po 16 tygodniach leczenia – nie różnił się między pacjentami stosującymi insulinę aspart Mix 30 z metforminą i pacjentami stosującymi insulinę aspart Mix 30 z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. W badaniu tym 57% pacjentów miało wyjściowy poziom HbA 1c powyżej 9%; u tych pacjentów leczenie insuliną aspart Mix 30 i metforminą spowodowało znaczące zmniejszenie HbA 1c w porównaniu do leczenia metforminą i pochodną sulfonylomocznika. W badaniu klinicznym pacjentów z cukrzycą typu 2, niedostatecznie wyrównaną za pomocą doustnych leków przeciwcukrzycowych, losowo przypisano do grup leczonych insuliną aspart Mix 30 podawaną dwa razy na dobę (117 pacjentów) lub insuliną glargine podawaną raz na dobę (116 pacjentów). CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Po 28 tygodniach leczenia zgodnego z zaleceniami dawkowania opisanego w punkcie 4.2, średnie zmniejszenie HbA 1c wyniosło 2,8% w przypadku grupy otrzymującej insulinę aspart Mix 30 (średni poziom wyjściowy 9,7%). Podczas leczenia insuliną aspart Mix 30, 66% i 42% pacjentów osiągnęło poziom HbA 1c poniżej (odpowiednio) 7% i 6,5% oraz zmniejszenie średniej glikemii na czczo (FPG) o około 7 mmol/l (z 14 mmol/l wartości początkowej do 7,1 mmol/l). U pacjentów z cukrzycą typu 2, metaanaliza wykazała mniejsze ryzyko nocnych i ciężkich hipoglikemii po podaniu insuliny aspart Mix 30 w porównaniu do podania dwufazowej insuliny ludzkiej 30. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii w ciągu dnia było większe u pacjentów leczonych insuliną aspart Mix 30. Dzieci i młodzież W 16–tygodniowym badaniu klinicznym porównywano wpływ insuliny aspart Mix 30 podawanej w związku z posiłkami do insuliny ludzkiej/dwufazowej insuliny ludzkiej 30 podawanej w związku z posiłkami, w połączeniu z insuliną NPH podawaną przed snem, na poposiłkowe kontrole glikemii, które przeprowadzono na grupie 167 pacjentów w wieku 10–18 lat. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Średnia wartość HbA 1c była podobna do wartości wyjściowej przez cały okres badania w obu badanych grupach. Nie stwierdzono także różnic w częstości występowania hipoglikemii między insulina aspart Mix 30 lub dwufazową insuliną ludzką 30. W mniejszej (54 pacjentów) i młodszej (6–12 lat) grupie uczestniczącej w 12–tygodniowym badaniu z podwójną ślepą próbą, o charakterze cross–over, zmniejszenie częstości występowania hipoglikemii i zmniejszenie częstości występowania glikemii poposiłkowej, obserwowano w grupie otrzymującej insulinę aspart Mix 30, w porównaniu do grupy otrzymującej dwufazową insulinę ludzką 30. Końcowa wartość HbA 1c była znacznie mniejsza w grupie otrzymującej dwufazową insulinę ludzką 30 niż w grupie otrzymującej insulinę aspart Mix 30. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie, dystrybucja, eliminacja Zastąpienie aminokwasu proliny kwasem asparginowym w pozycji B28 osłabia zdolność do tworzenia heksamerów, którą zaobserwowano w przypadku rozpuszczalnej ludzkiej insuliny. Insulina aspart w fazie rozpuszczalnej produktu Truvelog Mix 30 stanowi 30% całkowitej ilości insuliny; jest ona szybciej wchłaniana z tkanki podskórnej niż rozpuszczalny komponent w standardowej dwufazowej insulinie ludzkiej. Pozostałe 70% występuje jako insulina aspart krystalizowana z protaminą i charakteryzuje się ona wydłużonym profilem wchłaniania podobnym do ludzkiej insuliny NPH. Maksymalne stężenie insuliny w osoczu jest średnio o 50% większe w przypadku insuliny aspart Mix 30 niż dwufazowej insuliny ludzkiej 30. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia insuliny jest średnio dwa razy krótszy niż w przypadku dwufazowej insuliny ludzkiej 30. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych ochotników średnie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 140±32 pmol/l występuje po 60 minutach po podaniu podskórnym 0,20 jednostki/kg mc. Średni okres półtrwania (t ½ ) insuliny aspart Mix 30 wynosi 8-9 godzin, co odzwierciedla szybkość wchłaniania frakcji krystalizowanej z protaminą. Po 15-18 godzinach po podaniu podskórnym, stężenie insuliny w osoczu wraca do wartości początkowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 stężenie maksymalne występuje po około 95 minutach od wstrzyknięcia, a stężenia insuliny powyżej zera są mierzalne przez nie mniej niż 14 godzin po wstrzyknięciu. Szczególne grupy pacjentów Nie badano farmakokinetyki insuliny aspart Mix 30 u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Nie badano farmakokinetyki insuliny aspart Mix 30 u dzieci i młodzieży, jednakże przeprowadzono badania oceniające właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne insuliny aspart u dzieci (6– 12 lat) i młodzieży (13–17 lat) z cukrzycą typu 1. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Właściwości farmakokinetyczne Insulina aspart była szybko wchłaniana w obu badanych grupach i osiągała taki sam t max jak u dorosłych. C max było różne w obu badanych grupach, co podkreśla konieczność indywidualnego dostosowania dawki insuliny aspart. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach in vitro obejmujących wiązanie insuliny z receptorami dla insuliny i IGF-1 oraz wpływ na wzrost komórki, insulina aspart zachowywała się w sposób podobny do insuliny ludzkiej. Badania wykazują również, że rozpad połączenia insuliny aspart z receptorem jest taki sam jak w przypadku insuliny ludzkiej. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol Fenol Metakrezol Chlorek cynku Wodorofosforan dwusodowy siedmiowodny Chlorek sodu Siarczan protaminy Kwas solny (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem : 2 lata Po pierwszym użyciu : 4 tygodnie. Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacz zamknięty nasadką w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Truvelog Mix 30 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wkładzie Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać wkład w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Truvelog Mix 30 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania po pierwszym użyciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Truvelog Mix 30 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wkładzie Wkład ze szkła bezbarwnego typu 1 z szarym tłokiem (z gumy bromobutylowej), i kapslem z kryzą (z aluminium) z krążkiem uszczelniającym (z laminatu izoprenu i gumy bromobutylowej). Każdy wkład zawiera 3 ml zawiesiny. Wkład zawiera stalowe kulki ułatwiające przywrócenie insulinie postaci zawiesiny. Wielkości opakowań: 5 lub 10 wkładów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Truvelog Mix 30 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wkład ze szkła bezbarwnego typu 1 z szarym tłokiem (z gumy bromobutylowej), i kapslem z kryzą (z aluminium) z krążkiem uszczelniającym (z laminatu izoprenu i gumy bromobutylowej) szczelnie zamknięty w jednorazowym wstrzykiwaczu (SoloStar). CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Wstrzykiwacz zawiera stalowe kulki ułatwiające ponowne zawieszenie zawiesiny. Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml zawiesiny. Wielkości opakowań: 1, 5 lub 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po wyjęciu Truvelog Mix 30 z lodówki, przed pierwszym użyciem, zaleca się doprowadzić Truvelog Mix 30 do temperatury pokojowej przez 1 do 2 godzin, a następnie wymieszać insulinę w sposób opisany w ulotce. Tego produktu leczniczego nie należy stosować, jeśli wymieszana zawiesina nie jest jednolicie biała i mętna. Należy poinformować pacjenta o konieczności wymieszania zawiesiny Truvelog Mix 30 bezpośrednio przed zastosowaniem produktu. Nie wolno stosować produktu Truvelog Mix 30, jeśli był on zamrożony. Do każdego wstrzyknięcia należy zawsze użyć nowej igły. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Truvelog Mix 30 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wkładzie W celu uniknięcia ewentualnego przeniesienia chorób, każdy wkład musi być używany tylko przez jednego pacjenta, nawet gdy igła wstrzykiwacza została zmieniona. Truvelog Mix 30 we wkładach należy stosować z następującymi wstrzykiwaczami: AllStar lub AllStar PRO zgodnie z zaleceniami (patrz punkty 4.2 i 4.4). Należy przestrzegać instrukcji producenta każdego ze wstrzykiwaczy dotyczących umieszczania wkładu we wstrzykiwaczu, zakładania igły i wykonywania iniekcji insuliny. Wstrzykiwacza z umieszczonym wewnątrz wkładem nie należy przechowywać z zamocowaną igłą. Wkład nie może zostać ponownie uzupełniony. Truvelog Mix 30 100 jednostek/ml, zawiesina do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu W celu uniknięcia ewentualnego przeniesienia chorób, każdy wstrzykiwacz musi być używany tylko przez jednego pacjenta, nawet gdy igła została zmieniona. CHPL leku Truvelog Mix 30, zawiesina do wstrzykiwań, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Igły nie są dołączone do opakowania. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Toujeo SoloStar 300 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Toujeo DoubleStar 300 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 300 jednostek insuliny glargine* (co odpowiada 10,91 mg). Wstrzykiwacz SoloStar Każdy wstrzykiwacz zawiera 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań, co odpowiada 450 jednostkom. Wstrzykiwacz DoubleStar Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu do wstrzykiwań, co odpowiada 900 jednostkom. *Insulina glargine jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Klarowny, bezbarwny roztwór. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Toujeo jest insuliną bazalną przeznaczoną do stosowania raz na dobę, o dowolnej, ale najlepiej zawsze o tej samej porze. Dawkowanie (dawkę oraz porę stosowania) należy ustalić indywidualnie. U pacjentów z cukrzycą typu 1 produkt leczniczy Toujeo musi być stosowany w skojarzeniu z krótko i (lub) szybko działającą insuliną w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę w czasie posiłków. U pacjentów z cukrzycą typu 2 produkt leczniczy Toujeo można stosować również w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Moc produktu leczniczego jest wyrażona w jednostkach. Jednostki te odnoszą się do produktu leczniczego Toujeo i nie są tym samym co jednostki międzynarodowe lub jednostki wyrażające moc innych analogów insuliny (patrz punkt 5.1). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Elastyczność pory podawania W razie potrzeby istnieje możliwość zmiany czasu podawania produktu leczniczego Toujeo, do 3 godzin przed lub po ustalonej porze podawania produktu leczniczego (patrz punkt 5.1). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego zaleca się pomiar stężenia cukru we krwi, a następnie postępowanie według ustalonego schematu dawkowania raz na dobę. Należy poinformować pacjentów, że nie należy wstrzykiwać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Rozpoczęcie leczenia Pacjenci z cukrzycą typu 1 Produkt leczniczy Toujeo należy stosować raz na dobę wraz z insuliną podawaną bezpośrednio przed posiłkami. Wymagane jest indywidualne ustalenie dawki. Pacjenci z cukrzycą typu 2 Zalecana początkowa dawka dobowa to 0,2 jednostki/kg mc. Następnie wymagane jest indywidualne ustalenie dawki. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Zamiana pomiędzy insuliną glargine 100 jednostek/ml oraz produktem leczniczym Toujeo Insulina glargine 100 jednostek/ml oraz produkt leczniczy Toujeo nie są biorównoważne i nie są bezpośrednio wymienne. – Zamiana z insuliny glargine 100 jednostek/ml na produkt leczniczy Toujeo może być przeprowadzona jednostka za jednostkę insuliny, ale w celu osiągnięcia zamierzonego stężenia glukozy w osoczu, może być konieczne podanie większej (o około 10 do 18%) dawki produktu leczniczego Toujeo. – W przypadku zamiany z produktu leczniczego Toujeo na insulinę glargine 100 jednostek/ml, dawka powinna być zmniejszona (o około 20%), w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów metabolicznych w okresie zamiany produktu leczniczego oraz przez pierwsze tygodnie stosowania nowego schematu leczenia. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Zamiana z innej insuliny bazalnej na produkt leczniczy Toujeo Po zamianie schematu dawkowania z zastosowaniem insuliny o pośrednim czasie działania lub insuliny o długim czasie działania na schemat z użyciem produktu leczniczego Toujeo, może być konieczna zmiana dawki insuliny bazalnej oraz dostosowanie dawki jednocześnie stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego (dawka i czas podawania dodatkowych insulin krótko działających lub szybko działających analogów insuliny albo zmiana dawki innych stosowanych leków przeciwcukrzycowych). – Zamiana z insuliny bazalnej podawanej raz na dobę na produkt leczniczy Toujeo podawany raz na dobę może być przeprowadzona jednostka za jednostkę insuliny, na podstawie dawki poprzednio stosowanej insuliny bazalnej. – Zamiana z insuliny bazalnej podawanej dwa razy na dobę na produkt leczniczy Toujeo podawany raz na dobę. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Toujeo wynosi 80% całkowitej dawki dobowej insuliny bazalnej, której stosowanie jest przerywane. U pacjentów otrzymujących wcześniej duże dawki insuliny po zastosowaniu produktu leczniczego Toujeo, ze względu na występowanie przeciwciał insuliny ludzkiej, może nastąpić poprawa reakcji na insulinę. Zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów metabolicznych w okresie zamiany produktu leczniczego oraz przez pierwsze tygodnie stosowania nowego schematu leczenia. W miarę poprawy parametrów metabolicznych i zwiększonej wrażliwości na insulinę może być konieczna dalsza korekta dawkowania. Weryfikacja dawki insuliny może okazać się także niezbędna w przypadku zmiany masy ciała pacjenta, jego trybu życia, zmiany pory stosowania insuliny lub wystąpienia innych okoliczności, które mogą mieć wpływ na częstość występowania hipoglikemii lub hiperglikemii (patrz punkt 4.4). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Zamiana produktu leczniczego Toujeo na inną insulinę bazalną W okresie zamiany leku oraz przez pierwsze tygodnie stosowania nowego schematu leczenia zaleca się nadzór lekarski oraz ścisłe monitorowanie parametrów metabolicznych. W przypadku zamiany produktu leczniczego Toujeo na inny produkt leczniczy, należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi tego produktu. Szczególne grupy pacjentów Produkt leczniczy Toujeo może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) U osób w podeszłym wieku postępujące pogorszenie czynności nerek może prowadzić do stałego zmniejszania zapotrzebowania na insulinę (patrz punkty 4.8 i 5.1). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone wskutek wolniejszego metabolizmu insuliny (patrz punkty 4.8). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone wskutek osłabionego procesu glukoneogenezy oraz w wyniku wolniejszego metabolizmu insuliny. Dzieci i młodzież Leczenie produktem leczniczym Toujeo można stosować u młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat, na takich samych zasadach jak u dorosłych pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). Przy zmianie insuliny bazalnej na produkt leczniczy Toujeo należy indywidualnie rozważyć zmniejszenie dawki insuliny bazalnej i doposiłkowej, aby zminimalizować ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Toujeo u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Toujeo podaje się tylko podskórnie. Produkt leczniczy Toujeo należy podawać podskórnie przez wstrzyknięcie w powłoki brzuszne, okolice mięśnia naramiennego lub udo. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Kolejne miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie określonego pola wstrzykiwania produktu leczniczego w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Produktu leczniczego Toujeo nie wolno podawać dożylnie, gdyż przedłużone działanie produktu zależy od podania go do tkanki podskórnej. Dożylne wstrzyknięcie zazwyczaj stosowanej dawki podawanej podskórnie może spowodować wystąpienie ciężkiej hipoglikemii. Produktu leczniczego Toujeo nie wolno podawać w pompach insulinowych. Produkt leczniczy Toujeo jest dostępny w dwóch wstrzykiwaczach. Okienko dawki wskazuje liczbę jednostek insuliny gotowych do wstrzyknięcia. Wstrzykiwacze Toujeo SoloStar i Toujeo DoubleStar zostały specjalnie zaprojektowane dla produktu leczniczego Toujeo, dlatego nie jest wymagane ponowne przeliczanie dawki dla każdego wstrzykiwacza. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Przed użyciem wstrzykiwacza Toujeo SoloStar lub wstrzykiwacza Toujeo DoubleStar należy uważnie zapoznać się z instrukcją użycia wstrzykiwacza zawartą w ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Za pomocą wstrzykiwacza Toujeo SoloStar można wstrzyknąć jednorazowo dawkę insuliny od 1 do 80 jednostek z dokładnością do 1 jednostki. Za pomocą wstrzykiwacza Toujeo DoubleStar można wstrzyknąć jednorazowo dawkę insuliny od 2 do 160 jednostek z dokładnością do 2 jednostek. W przypadku zmiany wstrzykiwacza Toujeo SoloStar na wstrzykiwacz Toujeo DoubleStar, jeśli poprzednia dawka pacjenta była liczbą nieparzystą (na przykład 23 jednostki), wówczas dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o jedną jednostkę (w tym przypadku 24 lub 22 jednostki). Wstrzykiwacz Toujeo DoubleStar jest zalecany dla pacjentów potrzebujących co najmniej 20 jednostek na dobę (patrz punkt 6.6). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dawkowanie Produktu leczniczego Toujeo nie wolno pobierać z wkładu wstrzykiwacza Toujeo SoloStar lub wstrzykiwacza Toujeo DoubleStar przy użyciu strzykawki, ponieważ może to spowodować ciężkie przedawkowanie (patrz punkty 4.4, 4.9 i 6.6). Należy założyć nową sterylną igłę przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia. Ponowne użycie igły powoduje zwiększenie ryzyka jej zatkania, co może skutkować podaniem za małej dawki lub przedawkowaniem (patrz punkt 4.4 i 6.6). Aby zapobiegać ewentualnemu przenoszeniu chorób, wstrzykiwacz do insuliny musi być używany tylko przez jednego pacjenta, nawet jeśli igła jest wymieniana (patrz punkt 6.6). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu Produkt leczniczy Toujeo nie jest lekiem z wyboru do leczenia kwasicy ketonowej. W takich przypadkach należy podawać dożylnie krótko działającą (ang. regular) insulinę ludzką. W przypadku niezadowalającej kontroli glikemii lub jeżeli u pacjenta występuje skłonność do hiper- lub hipoglikemii, należy najpierw sprawdzić, czy pacjent przestrzega zaleconego schematu leczenia, gdzie i w jaki sposób wstrzykuje produkt leczniczy, a także uwzględnić inne, istotne dla skuteczności leczenia czynniki, zanim rozważy się weryfikację dawki insuliny. Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Hipoglikemia Czas występowania hipoglikemii zależy od profilu działania stosowanych insulin i może ulec zmianie po zmianie schematu leczenia. Szczególnie wnikliwą obserwację oraz monitorowanie glikemii zaleca się u pacjentów, u których wystąpienie hipoglikemii może mieć szczególne znaczenie kliniczne (pacjenci z istotnym zwężeniem tętnic wieńcowych i chorobą naczyniową mózgu – zagrożenie powikłaniami kardiologicznymi lub mózgowymi spowodowanymi hipoglikemią), jak również u pacjentów z retinopatią proliferacyjną, szczególnie jeśli nie stosowano u nich fotokoagulacji (ryzyko przejściowej utraty wzroku związanej z hipoglikemią). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci powinni być poinformowani o sytuacjach, w których objawy zapowiadające hipoglikemię mogą być mniej wyraziste. U niektórych pacjentów objawy zapowiadające hipoglikemię mogą być zmienione, słabiej zaznaczone, bądź mogą w ogóle nie wystąpić. Należą do nich pacjenci: – u których uzyskano istotną poprawę kontroli glikemii, – u których hipoglikemia rozwija się stopniowo, – w podeszłym wieku, – u których nastąpiła zamiana z insuliny zwierzęcej na insulinę ludzką, – u których występuje neuropatia układu autonomicznego, – z wieloletnią cukrzycą, – z zaburzeniami psychicznymi, – stosujących jednocześnie inne leki wpływające na poziom glikemii (patrz punkt 4.5). W wymienionych sytuacjach może dojść do ciężkiej hipoglikemii (niekiedy z utratą przytomności), zanim pacjent uświadomi sobie jej wystąpienie. Wydłużone działanie insuliny glargine może opóźniać ustąpienie hipoglikemii. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności Prawidłowe lub obniżone wartości stężenia hemoglobiny glikowanej mogą wskazywać na możliwość występowania (zwłaszcza w porze nocnej) nawracającej, nierozpoznanej hipoglikemii. Przestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących dawki leku oraz diety, właściwe podawanie insuliny oraz obserwacja początkowych objawów hipoglikemii mają podstawowe znaczenie dla zmniejszenia ryzyka jej wystąpienia. Czynniki zwiększające zagrożenie wystąpienia hipoglikemii wymagają prowadzenia szczególnie ścisłej kontroli metabolicznej cukrzycy i mogą powodować konieczność skorygowania stosowanej dawki insuliny. Do czynników zwiększających ryzyko hipoglikemii należą: – zmiana miejsca wstrzykiwania produktu leczniczego, – poprawa wrażliwości na insulinę (np. usunięcie czynników wywołujących stres), – inny niż zwykle, intensywniejszy lub dłuższy wysiłek fizyczny, – współistniejące inne choroby lub objawy chorobowe (np. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności wymioty, biegunka), – nieprzestrzeganie zasad dotyczących przyjmowania posiłków, – opuszczenie posiłku, – spożycie alkoholu, – niektóre niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np. niedoczynność tarczycy, niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej, niewydolność kory nadnerczy), – jednoczesne stosowanie niektórych innych produktów leczniczych wpływających na poziom glikemii (patrz punkt 4.5). Zamiana pomiędzy insuliną glargine 100 jednostek/ml oraz produktem leczniczym Toujeo Ponieważ insulina glargine 100 jednostek/ml oraz produkt leczniczy Toujeo nie są biorównoważne i nie można ich stosować wymiennie, zamiana może spowodować konieczność zmiany dawki i może być przeprowadzona wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza (patrz punkt 4.2). Zamiana pomiędzy innymi insulinami oraz produktem leczniczym Toujeo Zamiana insuliny na inny typ lub markę i na produkt leczniczy Toujeo powinna odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności Zmiana mocy, marki (wytwórcy), typu (krótko działająca, NPH, lente, długo działająca itp.), pochodzenia (ludzka, zwierzęca, analog insuliny ludzkiej) i (lub) metody wytwarzania może powodować konieczność zmiany dawkowania (patrz punkt 4.2). Współistniejące choroby Choroby współistniejące wymagają intensywnej kontroli metabolicznej. W wielu przypadkach wskazane jest wykonanie badania moczu na obecność ciał ketonowych i często konieczne jest zwiększenie dawki insuliny, gdyż zapotrzebowanie na insulinę w takich sytuacjach zwykle wzrasta. Pacjenci z cukrzycą typu 1, jeśli są w stanie spożywać tylko niewielkie ilości pokarmów lub w ogóle nie przyjmują pokarmów (mają wymioty itp.) powinni przyjmować regularnie chociażby małe ilości węglowodanów, jako że nie wolno nigdy całkowicie zrezygnować z podawania insuliny. Przeciwciała przeciwko insulinie Stosowanie insuliny może być przyczyną powstawania przeciwciał przeciwko insulinie. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności W rzadkich przypadkach obecność przeciwciał stwarza konieczność zmiany dawki insuliny w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Toujeo z pioglitazonem Zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca w czasie stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z insuliną, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Należy o tym pamiętać, przed jednoczesnym zastosowaniem produktu leczniczego Toujeo z pioglitazonem. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Toujeo z pioglitazonem, pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, przyrostu masy ciała i obrzęków. W przypadku wystąpienia objawów ze strony układu sercowo- naczyniowego, należy przerwać podawanie pioglitazonu. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności Zapobieganie błędom związanym ze stosowaniem insulin Zgłaszano przypadki błędnego stosowania leków w których inne insuliny, a szczególnie szybko działające insuliny, były przypadkowo podawane zamiast długo działających insulin. Przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia należy zawsze sprawdzić etykietę insuliny w celu uniknięcia pomyłek w stosowaniu produktu leczniczego Toujeo i innych insulin (patrz punkt 6.6). W celu uniknięcia pomyłek w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania należy poinformować pacjenta aby nigdy nie używał strzykawki do pobrania Toujeo (insulina glargine 300 jednostek/ml) ze wstrzykiwacza Toujeo SoloStar lub wstrzykiwacza Toujeo DoubleStar (patrz punkt 4.9 i 6.6). Przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową sterylną igłę. Należy poinformować pacjenta by nie używał igieł ponownie. Ponowne użycie igieł powoduje zwiększenie ryzyka ich zatkania, co może skutkować podaniem za małej dawki lub przedawkowaniem. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Specjalne środki ostrozności W przypadku zatkania igły pacjent powinien postępować według zaleceń opisanych w Kroku 3 Instrukcji użycia dołączonej do ulotki dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Pacjenci powinni zawsze sprawdzić liczbę wybranych jednostek w okienku dawki wstrzykiwacza. Pacjenci niewidomi oraz pacjenci z zaburzeniami widzenia powinni zostać poinformowani, że należy uzyskać pomoc ze strony drugiej osoby, która ma dobry wzrok i jest przeszkolona w użyciu wstrzykiwacza do insuliny. Patrz również punkt 4.2 „Sposób podawania”. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele substancji ma wpływ na metabolizm glukozy. Ich przyjmowanie może wymagać zmiany dawki insuliny glargine. Do substancji, które mogą nasilać działanie hipoglikemizujące insuliny (zmniejszać stężenie glukozy we krwi) i tym samym zwiększać możliwość wystąpienia hipoglikemii należą: leki hipoglikemizujące, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i antybiotyki sulfonamidowe. Do substancji, które mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące insuliny należą: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, estrogeny i progestageny, pochodne fenotiazyny, somatropina, leki sympatykomimetyczne (np. epinefryna [adrenalina], salbutamol, terbutalina), hormony tarczycy, atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina, olanzapina) i inhibitory proteazy. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Interakcje Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu lub alkohol mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny. Pentamidyna może spowodować hipoglikemię, po której niekiedy może nastąpić hiperglikemia. Pod wpływem leków sympatykolitycznych, takich jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina wyrównawcze reakcje adrenergiczne mogą być zmniejszone lub mogą wcale nie wystąpić. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma doświadczenia klinicznego w zastosowaniu produktu leczniczego Toujeo u kobiet w ciąży. Dotychczas nie ma danych klinicznych dotyczących zastosowania insuliny glargine u kobiet w ciąży w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży stosujących produkt leczniczy zawierający insulinę glargine 100 jednostek/ml) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że nie wywołuje on specyficznych działań niepożądanych w ciąży oraz nie wywołuje specyficznych wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jeśli wymaga tego stan kliniczny, można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Toujeo w okresie ciąży. Dla pacjentek z cukrzycą istniejącą przed ciążą lub pacjentek z cukrzycą ciężarnych, szczególnie ważne jest utrzymanie prawidłowej kontroli metabolicznej przez cały okres ciąży, aby zapobiec występowaniu działań niepożądanych związanych z hiperglikemią. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację W pierwszym trymestrze ciąży zapotrzebowanie na insulinę ulega zmniejszeniu, natomiast w drugim i trzecim trymestrze na ogół zwiększa się. Bezpośrednio po porodzie zapotrzebowanie na insulinę szybko maleje (zwiększa się ryzyko hipoglikemii). Duże znaczenie ma w tym okresie dokładna kontrola stężenia glukozy we krwi. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy insulina glargine przenika do mleka ludzkiego. Nie należy się spodziewać wpływu na metabolizm przyjętej doustnie insuliny glargine na organizm nowowordków lub dzieci karmionych piersią, ponieważ insulina glargine jako białko jest trawiona w przewodzie pokarmowym do aminokwasów. U kobiet karmiących piersią dawkowanie insuliny i dieta mogą wymagać zmian. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zdolność do koncentracji i szybkość reakcji pacjentów z cukrzycą mogą ulec zaburzeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii oraz z powodu zaburzeń widzenia. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach, gdy zachowanie tej zdolności jest szczególnie istotne (np. prowadzenie samochodu lub obsługiwanie maszyn). Pacjenta należy poinformować, że powinien podjąć działania zapobiegające wystąpieniu hipoglikemii w czasie prowadzenia samochodu. Ma to szczególne znaczenie u pacjentów, u których objawy początkowe hipoglikemii nie występują lub występują o nieznacznym nasileniu oraz dla pacjentów, u których często występuje hipoglikemia. W takich przypadkach należy rozważyć czy prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn przez pacjenta jest wskazane. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Następujące działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem produktu leczniczego Toujeo (patrz punkt 5.1) oraz w czasie obserwacji klinicznych podczas stosowania insuliny glargine 100 jednostek/ml. Hipoglikemia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym podczas leczenia insuliną, może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych zostały podane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układuimmunologicznego reakcjealergiczne Zaburzeniametabolizmu i odżywiania hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego zaburzenia smaku Zaburzenia oka zaburzenia widzeniaretinopatia Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej lipohipertrofia lipoatrofia amyloidoza skórna Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej bóle mięśniowe Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania odczyny w miejscuwstrzyknięcia obrzęki CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Ciężka hipoglikemia, zwłaszcza nawracająca, może prowadzić do ciężkich uszkodzeń neurologicznych. Długotrwała lub ciężka hipoglikemia może stanowić zagrożenie życia. U wielu pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe neuroglikopenii są poprzedzone przez objawy wyrównawcze ze strony układu adrenergicznego. Na ogół, im większe i szybsze jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, tym objawy te są bardziej zaznaczone. Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości typu wczesnego na insulinę występują rzadko. Tego typu reakcjom na insulinę (w tym na insulinę glargine) lub na substancje pomocnicze mogą towarzyszyć np.: uogólnione reakcje skórne, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, niedociśnienie oraz wstrząs i mogą stanowić one zagrożenie dla życia. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane W badaniach klinicznych produktu leczniczego Toujeo u dorosłych pacjentów, częstość występowania reakcji nadwrażliwości była podobna u pacjentów leczonych produktem leczniczym Toujeo (5,3%) i u pacjentów leczonych insuliną glargine 100 jednostek/ml (4,5%). Zaburzenia oka Znaczne zmiany stężenia glukozy we krwi mogą powodować przemijające zaburzenia widzenia, spowodowane zmianami turgoru oraz wskaźnika refrakcji soczewki. Długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko rozwoju retinopatii cukrzycowej. Jednakże intensyfikacja leczenia insuliną z nagłą poprawą kontroli glikemii może wiązać się z przemijającym nasileniem retinopatii cukrzycowej. U pacjentów z retinopatią proliferacyjną, szczególnie u osób nieleczonych metodą fotokoagulacji, ciężka hipoglikemia może stać się przyczyną przemijającej ślepoty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić lipodystrofia i amyloidoza skórna, która opóźnia miejscowe wchłanianie insuliny. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane Regularne zmiany miejsca wstrzykiwań w ramach określonego obszaru mogą zapobiec lub zmniejszyć występowanie takich reakcji (patrz punkt 4.4). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić: zaczerwienienie, ból, świąd, pokrzywka, obrzęki lub stan zapalny. Większość odczynów w miejscu wstrzyknięcia insuliny ustępuje zwykle w ciągu kilku dni lub kilku tygodni. W badaniach klinicznych produktu leczniczego Toujeo u dorosłych pacjentów, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia była podobna u pacjentów leczonych produktem leczniczym Toujeo (2,5%) i u pacjentów leczonych insuliną glargine 100 jednostek/ml (2,8%). Insulina może rzadko powodować obrzęki, szczególnie gdy wcześniej występujące zaburzenia metaboliczne zostały wyrównane intensywną insulinoterapią. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Toujeo wykazano w badaniu u dzieci w wieku od 6 do poniżej 18 lat. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Działania niepożądane Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży nie wskazują na różnice w doświadczeniach w ogólnej populacji chorych na cukrzycę (patrz punkt 5.1). Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dla dzieci w wieku poniżej 6 lat. Inne szczególne grupy pacjentów Na podstawie wyników badań klinicznych określono, że profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Toujeo u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu bezpieczeństwa dla ogółu populacji (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie insuliny może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, niekiedy długotrwałej i zagrażającej życiu. Postępowanie w przedawkowaniu Łagodne objawy hipoglikemii można leczyć podając doustnie węglowodany. Może zajść konieczność zmiany dawki, schematu przyjmowania posiłków lub aktywności fizycznej. W ciężkiej hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi należy podać domięśniowo lub podskórnie glukagon lub dożylnie stężony roztwór glukozy. Pacjent powinien być monitorowany i otrzymać posiłek zawierający węglowodany, ponieważ hipoglikemia może powrócić, mimo widocznej poprawy klinicznej. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i jej analogi do wstrzykiwań, produkty długo działające. Kod ATC: A10AE04 Mechanizm działania Podstawowe działanie insuliny, także insuliny glargine polega na regulowaniu metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi zmniejszają stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzenie obwodowego zużycia glukozy, szczególnie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową oraz poprzez hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę w komórkach tłuszczowych, hamuje proteolizę białek i nasila syntezę białek. Działanie farmakodynamiczne Insulina glargine jest analogiem insuliny ludzkiej o słabej rozpuszczalności w obojętnym pH. W roztworze o pH 4 insulina glargine jest całkowicie rozpuszczalna. Po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej kwaśny roztwór jest neutralizowany, co prowadzi do powstania precypitatu, z którego uwalniane są w sposób ciągły małe ilości insuliny glargine. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniach przeprowadzonych metodą klamry euglikemicznej u pacjentów z cukrzycą typu 1 zaobserwowano, że po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej działanie zmniejszające stężenie cukru produktu leczniczego Toujeo było bardziej stabilne i przedłużone w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml. Rysunek 1 przedstawia wyniki z badania skrzyżowanego przeprowadzonego u 18 pacjentów z cukrzycą typu 1 przez 36 godzin po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej. Działanie produktu leczniczego Toujeo było widoczne przez ponad 24 godziny (do 36 godzin) po podaniu dawek istotnych klinicznie. Bardziej stabilne uwalnianie insuliny glargine z precypitatu produktu leczniczego Toujeo w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml jest związane ze zmniejszeniem objętości wstrzyknięcia o 2/3, czego wynikiem jest mniejsza powierzchnia precypitatu. Rysunek 1: Profil działania w stanie stacjonarnym u pacjentów z cukrzycą typu 1 w 36-godzinnym badaniu klamry euglikemicznej. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne * GIR (szybkość infuzji glukozy, ang. glucose infusion rate, GIR): określono jako ilość glukozy podanej dla utrzymania stałego stężenia glukozy w osoczu (wartości średnie w odstępach godzinnych). Obserwacja trwała 36 godzin. Insulina glargine jest metabolizowana do dwóch czynnych metabolitów, M1 i M2 (patrz punkt 5.2). Wiązanie z receptorem insulinowym: badania in vitro wskazują na to, że powinowactwo insuliny glargine oraz jej metabolitów M1 i M2 do ludzkiego receptora insulinowego jest zbliżone do powinowactwa insuliny ludzkiej. Wiązanie z receptorem dla IGF – 1: powinowactwo insuliny glargine do ludzkiego receptora IGF – 1 jest od około 5 do 8 razy większe niż powinowactwo insuliny ludzkiej (ale od około 70 do 80 razy mniejsze niż powinowactwo IGF – 1), natomiast metabolity M1 i M2 wiążą się z receptorem IGF – 1 z powinowactwem nieco mniejszym niż w przypadku insuliny ludzkiej. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Całkowite terapeutyczne stężenie insuliny (insulina glargine i jej metabolity) obserwowane u pacjentów z cukrzycą typu 1 było wyraźnie mniejsze od wymaganego do osiągnięcia połowy maksymalnego wysycenia receptorów IGF – 1 oraz następczej aktywacji szlaku mitogenno- proliferacyjnego inicjowanego przez receptor IGF – 1. Fizjologiczne stężenia endogennego czynnika IGF – 1 mogą aktywować szlak mitogenno-proliferacyjny; jednak stężenia terapeutyczne występujące w insulinoterapii, w tym także podczas leczenia produktem Toujeo, są znacznie mniejsze niż stężenia farmakologiczne wymagane do aktywacji szlaku IGF – 1. W badaniu z zakresu farmakologii klinicznej wykazano, że po dożylnym podaniu insuliny glargine i insuliny ludzkiej w takich samych dawkach uzyskuje się równie silne działanie. Podobnie jak w przypadku wszystkich innych insulin, aktywność fizyczna i inne czynniki mogą mieć wpływ na przebieg działania insuliny glargine w czasie. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ogólna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Toujeo (insuliny glargine 300 jednostek/ml) podawanego raz na dobę w celu kontroli glikemii została porównana z insuliną glargine 100 jednostek/ml podawaną raz na dobę. Przeprowadzono otwarte, randomizowane badania porównawcze z kontrolą aktywną trwające maksymalnie do 26 tygodni, w których wzięło udział 546 pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2474 pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 1 i 2). Wyniki wszystkich badań klinicznych produktu leczniczego Toujeo wskazują na równoważność w obniżeniu wartości HbA1c od wartości wyjściowych aż do momentu zakończenia badania w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml. Na zakończenie badania zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu przez produkt leczniczy Toujeo było zbliżone do insuliny glargine 100 jednostek/ml, a łagodniejsze obniżenie tych wartości osiągnięto podczas okresu dostosowywania dawki produktu leczniczego Toujeo. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Kontrola glikemii była podobna, gdy produkt leczniczy Toujeo był podawany raz na dobę rano lub wieczorem. Na poprawę wartości HbA1c nie miały wpływu takie czynniki jak płeć, pochodzenie etniczne, wiek, okres trwania cukrzycy (<10 lat i ≥10 lat), wartości wyjściowe HbA1c (<8% lub ≥8%) lub wartości wyjściowe wskaźnika masy ciała (ang. body mass index, BMI). Na koniec badań, przeprowadzonych w modelu leczenie-do-celu (ang. trat-to-target trials), w zależności od populacji pacjentów i terapii skojarzonej, obserwowano zwiększenie dawki od 10% do 18% u pacjentów z grupy produktu leczniczego Toujeo w porównaniu do pacjentów z grupy porównawczej (Tabela 1 oraz 2). Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazały, że częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii (występującej o dowolnej porze dnia oraz hipoglikemii nocnej) była mniejsza u pacjentów stosujących produkt leczniczy Toujeo niż u leczonych insuliną glargine 100 jednostek/ml, oba w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną podawaną bezpośrednio przed posiłkami. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Przewaga produktu leczniczego Toujeo nad insuliną glargine 100 jednostek/ml w zmniejszaniu ryzyka potwierdzonej nocnej hipoglikemii została wykazana u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną bazalną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (zmniejszenie ryzyka o 18%) lub z insuliną podawaną bezpośrednio przed posiłkami (zmniejszenie ryzyka o 21%) podczas okresu od 9 tygodnia badania do końca jego trwania. Działanie zmniejszające ryzyko hipoglikemii było stale obserwowane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Toujeo w porównaniu do pacjentów leczonych insuliną glargine100 jednostek/ml niezależnie od wieku, płci, BMI i czasu trwania cukrzycy (<10 lat i ≥10 lat). U pacjentów z cukrzycą typu 1 częstość występowania hipoglikemii była podobna u pacjentów leczonych produktem leczniczym Toujeo w porównaniu do pacjentów leczonych insuliną glargine 100 jednostek/ml (Tabela 3). Tabela 1: Wyniki badań klinicznych uzyskane u pacjentów z cukrzycą typu 1. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne 26-tygodniowy okres leczenia Toujeo IGlar Leczenie skojarzone z Analog insuliny podawanej bezpośrednio przed posiłkami Liczba leczonych pacjentów (mITTa) 273 273 HbA1c Średnia wartość wyjściowa 8,13 8,12 Skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych -0,40 -0,44 Skorygowana średnia różnicab 0,04 [-0,098 do 0,185] Całkowita dawka insulinyc (jednostki/kg mc.) Średnia wartość wyjściowa 0,32 0,32 Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych 0,15 0,09 Masa ciaład (kg) Średnia wartość wyjściowaŚrednia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych 81,890,46 81,801,02 CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne IGlar: Insulina glargine 100 jednostek/ml a mITT: zmodyfikowana populacja oceniana według zamiaru leczenia (ang. modified intention-to-treat) b Różnica w leczeniu: Toujeo– insulina glargine 100 jednostek/ml; [95% przedział ufności] c Zmiana od wartości wyjściowych do 6 miesiąca obserwacji (zaobserwowany przypadek) d Zmiana od wartości wyjściowych do ostatniej wartości w czasie 6 miesięcy głównego okresu leczenia Tabela 2: Wyniki badań klinicznych uzyskane u pacjentów z cukrzycą typu 2. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne 26-tygodniowy okres leczenia Pacjenci leczeni wcześniej insuliną bazalną Pacjenci leczeni wcześniej insuliną bazalną Pacjenci nieleczeni wcześniej insuliną Leczenie skojarzone z Analog insuliny podawany bezpośrednio przed posiłkami +/- metformina Inne leki przeciwcukrzycowe Toujeo IGlar Toujeo IGlar Toujeo IGlar Liczba leczonych pacjentówa 404 400 403 405 432 430 HbA1c Średnia wartość wyjściowa 8,13 8,14 8,27 8,22 8,49 8,58 Skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych -0,90 -0,87 -0,73 -0,70 -1,42 -1,46 Skorygowana średnia różnicab -0,03 -0,03 0,04 [-0,144 do 0,083] [-0,168 do 0,099] [-0,090 do 0,174] Dawka insuliny bazalnejc (jednostki/kg mc.) Średnia wartość wyjściowa 0,67 0,67 0,64 0,66 0,19 0,19 Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych 0,31 0,22 0,30 0,19 0,43 0,34 Masa ciaład (kg) Średnia wartość wyjściowa 106,11 106,50 98,73 98,17 95,14 95,65 Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych 0,93 0,90 0,08 0,66 0,50 0,71 CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne IGlar: Insulina glargine 100 jednostek/ml a mITT: zmodyfikowana populacja oceniana według zamiaru leczenia (ang. modified intention-to-treat) b Rożnica w leczeniu: Toujeo– insulina glargine 100 jednostek/ml; [95% przedział ufności] c Zmiana od wartości wyjściowych do 6 miesiąca obserwacji (zaobserwowany przypadek) d Zmiana od wartości wyjściowych do ostatniej wartości w czasie 6 miesięcy głównego okresu leczenia Tabela 3: Podsumowanie zdarzeń hipoglikemii w badaniu klinicznym u pacjentów z cukrzycą typu 1 oraz cukrzycą typu 2. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Populacja pacjentów z cukrzycą Cukrzyca typu 1Pacjenci leczeni wcześniej insulinąbazalną Cukrzyca typu 2Pacjenci leczeni wcześniej insulinąbazalną Cukrzyca typu 2Pacjenci nieleczeni wcześniej insuliną lubleczeni insuliną bazalną Leczenie skojarzone z Analog insuliny podawany bezpośrednio przed posiłkami Analog insuliny podawanej bezpośrednio przed posiłkami +/-metformina Inne leki przeciwcukrzycowe Toujeo IGlar Toujeo IGlar Toujeo IGlar Częstość występowania (%) ciężkieja hipoglikemii (n/Total N) 6,6 9,5 5,0 5,7 1,0 1,2 Całkowity okres badaniad (18/274) (26/275) (20/404) (23/402) (8/838) (10/844) RR*: 0,69 [0,39;1,23] RR: 0,87 [0,48;1,55] RR: 0,82 [0,33;2,00] Częstość występowania (%) potwierdzonejb hipoglikemii (n/Total N) 93,1 93,5 81,9 87,8 57,6 64,5 Całkowity okres badania (255/274) (257/275) (331/404) (353/402) (483/838) (544/844) RR: 1,00 [0,95;1,04] RR: 0,93 [0,88; 0,99] RR: 0,89 [0,83; 0,96] Częstość występowania (%) potwierdzonej nocnejc hipoglikemii (n/Total N) Okres od 9 59,3 56,0 36,1 46,0 18,4 22,5 tygodnia do (162/273) (153/273) (146/404) (184/400) (154/835) (188/835) końca badania RR: 1,06 [0,92;1,23] RR: 0,79 [0,67;0,93] RR: 0,82 [0,68;0,99] CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne IGlar: Insulina glargine 100 jednostek/ml a Ciężka hipoglikemia: zdarzenia wymagające pomocy ze strony drugiej osoby w podaniu węglowodanów, glukagonu lub podjęcia innych czynności resuscytacyjnych. b Potwierdzona hipoglikemia: jakiekolwiek zdarzenie ciężkiej hipoglikemii i (lub) hipoglikemii potwierdzonej przez stężenie glukozy w osoczu ≤3,9 mmol/l. c Hipoglikemia nocna: zdarzenia występujące w porze od godziny 00:00 do 05:59 d 6-miesięczny okres leczenia *RR: oszacowany wskaźnik ryzyka; [95% przedział ufności] Elastyczność pory podawania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Toujeo podawanego o stałej porze lub według elastycznego czasu podawania badano również w dwóch randomizowanych, otwartych badaniach klinicznych trwających 3 miesiące. Pacjenci z cukrzycą typu 2 (n = 194) otrzymywali produkt leczniczy Toujeo raz na dobę wieczorem albo o tej samej porze każdego dnia (ustalony czas podawania) albo w ciągu 3 godzin przed lub po ustalonej porze podawania (elastyczny czas podawania). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Podawanie produktu leczniczego według elastycznego czasu podawania nie miało wpływu na stężenie glukozy we krwi i częstość występowania hipoglikemii. Przeciwciała Wyniki badań porównujących produkt leczniczy Toujeo z insuliną glargine 100 jednostek/ml nie wykazały żadnych różnic w rozwoju przeciwciał przeciwko insulinie, skuteczności, bezpieczeństwie stosowania lub dawki insuliny bazalnej. Masa ciała U pacjentów leczonych produktem leczniczym Toujeo zaobserwowano średnią zmianę masy ciała mniejszą niż 1 kg na koniec 6-miesięcznego okresu badania (patrz Tabela 1 oraz Tabela 2). Wyniki badania rozwoju retinopatii cukrzycowej Wpływ insuliny glargine 100 jednostek/ml (podawanej raz na dobę) na retinopatię cukrzycową był oceniany z zastosowaniem insuliny NPH jako leku porównawczego (insulina NPH podawana dwa razy na dobę), w pięcioletnim otwartym badaniu z udziałem 1024 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których badano rozwój retinopatii o 3 lub więcej stopni w skali ETDRS (ang. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) za pomocą fotografii dna oka. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do rozwoju retinopatii cukrzycowej po porównaniu insuliny glargine 100 jednostek/ml z insuliną NPH. Wyniki badania długotrwałej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu ORIGIN (ang. Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention), przeprowadzonym według schematu 2×2 z udziałem 12 537 pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz nieprawidłową glikemią na czczo (ang. impaired fasting glucose, IFG) lub nieprawidłową tolerancją glukozy (ang. impaired glucose tolerance, IGT) (12% uczestników badania) lub z cukrzycą typu 2 (leczonych ≤ 1 doustnym lekiem przeciwcukrzycowym)(88% uczestników badania). Pacjentów randomizowano (1:1) do grupy otrzymującej insulinę glargine 100 jednostek/ml (n=6264) podawanej w takiej dawce, aby stężenie glukozy na czczo (ang. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne fasting plasma glucose, FPG) wynosiło ≤95 mg/dl (5,3 mM) lub do grupy otrzymującej standardowe leczenie (n=6273). Jednym z pierwszorzędowych punktów końcowych, będącym podstawowym kryterium skuteczności był czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem. Drugim pierwszorzędowym punktem końcowym, będącym podstawowym kryterium skuteczności był czas do wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek pierwszorzędowego zdarzenia lub procedury rewaskularyzacji (naczyń wieńcowych, szyjnych lub obwodowych) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Do drugorzędowych punktów końcowych zaliczono śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny oraz złożony punkt końcowy dotyczący powikłań mikronaczyniowych. Podawanie insuliny glargine 100 jednostek/ml nie wpływało na zmianę względnego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu ze standardowym leczeniem. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Nie zaobserwowano różnic, pomiędzy podawaniem insuliny glargine, a standardowym leczeniem dla dwóch pierwszorzędowych punktów końcowych oraz dla żadnego złożonego punktu końcowego zawierającego te dwa kryteria skuteczności ani dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny lub dla złożonego punktu końcowego dotyczącego powikłań mikronaczyniowych. Średnia dawka insuliny glargine 100 jednostek/ml na koniec badania wynosiła 0,42 jednostki/kg mc. W punkcie wyjściowym badania mediana stężenia HbA 1c u pacjentów wynosiła 6,4%, natomiast mediana HbA 1c podczas leczenia wynosiła od 5,9% do 6,4% w grupie otrzymującej insulinę glargine 100 jednostek/ml oraz od 6,2% do 6,6% w grupie otrzymującej standardowe leczenie przez cały okres trwania obserwacji. Współczynnik występowania ciężkiej hipoglikemii (liczba pacjentów na 100 pacjento-lat ekspozycji) wynosił 1,05 w grupie otrzymującej insulinę glargine 100 jednostek/ml i 0,3 w grupie otrzymującej standardowe leczenie, natomiast współczynnik występowania potwierdzonej nieciężkiej hipoglikemii wynosił 7,71 w grupie otrzymującej insulinę glargine 100 jednostek/ml oraz 2,44 w grupie otrzymującej standardowe leczenie. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne W ciągu 6 lat trwania badania 42% pacjentów otrzymujących insulinę glargine 100 jednostek/ml w ogóle nie doświadczyło hipoglikemii. Podczas ostatniej wizyty w trakcie leczenia średnie zwiększenie masy ciała w stosunku do stanu wyjściowego wynosiło 1,4 kg w grupie otrzymującej insulinę glargine 100 jednostek/ml, natomiast w grupie otrzymującej standardowe leczenie średnie zmniejszenie masy ciała wynosiło 0,8 kg. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Toujeo badano w randomizowanym w stosunku 1:1, kontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 przez 26 tygodni (n = 463). Pacjenci w ramieniu produktu leczniczego Toujeo to 73 dzieci w wieku <12 lat i 160 dzieci w wieku ≥12 lat. Produkt leczniczy Toujeo podawany raz na dobę wykazywał podobne zmniejszenie HbA1c i FPG od wartości wyjściowej do 26 tygodnia, w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Analiza zależności dawka-odpowiedź kliniczna wykazała, że po początkowej fazie dostosowywania dawkowania, dawki dostosowane do masy ciała u dzieci są większe niż u dorosłych w stanie stacjonarnym. Ogólnie częstość występowania hipoglikemii u pacjentów w dowolnej kategorii była podobna w obu grupach leczenia, przy czym 97,9% pacjentów w grupie produktu leczniczego Toujeo i 98,2% w grupie insuliny glargine 100 jednostek/ml zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie. Podobnie nocna hipoglikemia była porównywalna w grupach leczonych produktem leczniczym Toujeo i insuliną glargine 100 jednostek/ml. Odsetek pacjentów zgłaszających ciężką hipoglikemię był niższy u pacjentów w grupie produktu leczniczego Toujeo w porównaniu do pacjentów w grupie insuliny glargine 100 jednostek/ml, odpowiednio 6% i 8,8%. Odsetek pacjentów z epizodami hiperglikemii z ketozą był niższy dla produktu leczniczego Toujeo w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml, odpowiednio 6,4% i 11,8%. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Podczas stosowania produktu leczniczego Toujeo nie stwierdzono zastrzeżeń związanych z bezpieczeństwem w odniesieniu do działań niepożądanych i standardowych parametrów bezpieczeństwa. Rozwój przeciwciał był sporadyczny i nie miał znaczenia klinicznego. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 zostały ekstrapolowane z danych dotyczących młodzieży i dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1 i dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Wyniki potwierdzają zastosowanie produktu leczniczego Toujeo u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja U zdrowych ochotników i pacjentów z cukrzycą, stężenia insuliny w surowicy wskazywały na wolniejsze i znacznie bardziej wydłużone wchłanianie produktu leczniczego Toujeo po podaniu podskórnym, skutkujące stabilniejszym profilem stężenia produktu w czasie w porównaniu do insuliny glargine 100 jednostek/ml. Profil farmakokinetyczny produktu leczniczego Toujeo był zgodny z działaniem farmakodynamicznym. Stan stacjonarny w zakresie dawek terapeutycznych jest osiągany po 3 – 4 dniach codziennego stosowania produktu leczniczego Toujeo. Zmienność wewnątrzosobnicza określona jako współczynnik zmienności ekspozycji na insulinę w czasie 24 godzin była mała w stanie stacjonarnym (17,4%), po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Toujeo. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Po wstrzyknięciu podskórnym insuliny glargine jest ona szybko metabolizowana na końcu karboksylowym łańcucha beta z wytworzeniem dwóch aktywnych metabolitów: M1 (21A-Gly- insulina) i M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). Głównym związkiem występującym w osoczu jest metabolit M1. Ekspozycja na M1 zwiększa się wraz z podaną dawką insuliny glargine. Wyniki badań farmakokinetyki i farmakodynamiki wskazują na to, że działanie podskórnego wstrzyknięcia insuliny glargine zależy głównie od ekspozycji na metabolit M1. Insulina glargine i metabolit M2 nie były wykrywalne u przeważającej większości pacjentów, a w przypadkach, gdy zostały wykryte, ich stężenie było niezależne od podanej dawki oraz postaci insuliny glargine. Eliminacja Po podaniu dożylnym okres półtrwania insuliny glargine oraz insuliny ludzkiej były porównywalne. Po wstrzyknięciu podskórnym okres półtrwania produktu leczniczego Toujeo jest określony przez stopień wchłaniania z tkanek podskórnych. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania produktu leczniczego Toujeo po wstrzyknięciu podskórnym wynosi od 18 do 19 godzin niezależnie od dawki. Dzieci i młodzież Analizę farmakokinetyki w tej populacji, dla produktu leczniczego Toujeo, przeprowadzono w oparciu o dane dotyczące stężenia jego głównego metabolitu M1, pochądzące od 75 pacjentów (dzieci i młodzieży w wieku od 6 do <18 lat) z cukrzycą typu 1. Masa ciała wpływa na klirens produktu leczniczego Toujeo w sposób nieliniowy. W rezultacie ekspozycja (AUC) u dzieci i młodzieży jest nieco mniejsza w porównaniu do pacjentów dorosłych, otrzymujących tę samą dawkę dostosowaną do masy ciała. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cynku chlorek Metakrezol Glicerol Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Toujeo nie wolno mieszać ani rozcieńczać z jakimikolwiek innymi insulinami lub z innymi produktami leczniczymi. Mieszanie lub rozcieńczanie produktu leczniczego Toujeo zmienia jego czas i (lub) profil działania, ponadto mieszanie insulin powoduje wytrącanie się osadu. 6.3 Okres ważności Toujeo SoloStar 30 miesięcy. Toujeo DoubleStar 24 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu wstrzykiwacza Produkt może być przechowywany maksymalnie 6 tygodni w temperaturze poniżej 30°C, z dala od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Wstrzykiwaczy będących w użyciu nie wolno przechowywać w lodówce. W celu ochrony przed światłem, po każdym wykonanym wstrzyknięciu należy nakładać na wstrzykiwacz nasadkę. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przed pierwszym użyciem Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać oraz nie umieszczać w bezpośrednim kontakcie z zamrażalnikiem lub pojemnikiem zawierającym substancję zamrażającą. Wstrzykiwacz przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po pierwszym użyciu lub w przypadku noszenia jako produkt zapasowy W celu zapoznania się z warunkami przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wstrzykiwacz SoloStar Roztwór we wkładzie (ze szkła bezbarwnego typu 1) z szarym tłokiem (z gumy bromobutylowej), a z drugiej strony, otoczonym nasadką (aluminiową) korkiem (laminowanym izoprenem i gumą bromobutylową). Wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wkład zawiera 1,5 ml roztworu. Opakowania zawierają 1, 3, 5 lub 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Igły nie są dołączone do opakowania. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne Wstrzykiwacz DoubleStar Roztwór we wkładzie (ze szkła bezbarwnego typu 1) z czarnym tłokiem (z gumy bromobutylowej), a z drugiej strony, otoczonym nasadką (aluminiową) korkiem (laminowanym izoprenem i gumą bromobutylową). Wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wkład zawiera 3 ml roztworu. Opakowania zawierają 1, 3, 6 (2 opakowania po 3), 9 (3 opakowania po 3) i 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Igły nie są dołączone do opakowania. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed pierwszym użyciem wstrzykiwacz należy przechować przynajmniej przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Przed użyciem wstrzykiwacza Toujeo SoloStar lub Toujeo DoubleStar należy dokładnie przeczytać Instrukcję użycia zawartą w ulotce dla pacjenta. Wstrzykiwaczy Toujeo należy używać zgodnie z Instrukcją użycia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne Pacjenta należy poinformować, że ma wykonać test bezpieczeństwa zgodnie z opisem w Kroku 3 Instrukcji użycia. Jeśli tego nie zrobi, pełna dawka może nie zostać wstrzyknięta. W takim przypadku pacjenci powinni zwiększyć częstotliwość kontroli stężenia glukozy we krwi i mogą potrzebować dodatkowej dawki insuliny. Przed użyciem wkładu należy go obejrzeć i zastosować tylko wtedy, gdy roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, nie stwierdza się w nim żadnych cząstek stałych, a konsystencja roztworu jest zbliżona do konsystencji wody. Produkt leczniczy Toujeo jest klarownym roztworem i nie wymaga dodania rozpuszczalnika przed użyciem. Należy zawsze sprawdzić etykietę insuliny przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek w stosowaniu produktu leczniczego Toujeo i innych insulin. Moc produktu leczniczego „300” jest umieszczona na jego etykiecie wytłuszczonym drukiem w kolorze miodowo-złotym (patrz punkt 4.4). CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne Pacjentów należy poinformować, że okienko dawki wstrzykiwacza Toujeo SoloStar lub Toujeo DoubleStar wskazuje liczbę jednostek insuliny gotowych do wstrzyknięcia. Nie jest wymagane ponowne przeliczanie dawki.  Wstrzykiwacz Toujeo SoloStar zawiera 450 jednostek produktu leczniczego Toujeo. Umożliwia podanie jednorazowo dawki insuliny od 1 do 80 jednostek z dokładnością do 1 jednostki.  Wstrzykiwacz Toujeo DoubleStar zawiera 900 jednostek produktu leczniczego Toujeo. Umożliwia podanie jednorazowo dawki insuliny od 2 do 160 jednostek z dokładnością do 2 jednostek. o W celu zmniejszenia ryzyka wstrzyknięcia niedostatecznej dawki, produkt leczniczy Toujeo DoubleStar jest zalecany dla pacjentów potrzebujących co najmniej 20 jednostek na dobę.  Wstrzyknięcie niedostatecznej dawki insuliny może wystąpić w przypadku nie przeprowadzenia testu bezpieczeństwa przed pierwszym użyciem nowego wstrzykiwacza. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego Toujeo nie wolno pobierać z wkładu wstrzykiwacza przy użyciu strzykawki, ponieważ może to spowodować ciężkie przedawkowanie (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.9). Przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową sterylną igłę. Igły należy wyrzucić natychmiast po użyciu. Nie należy używać igieł ponownie. Ponowne użycie igły powoduje zwiększenie ryzyka jej zatkania, co może skutkować podaniem za małej dawki lub przedawkowaniem. Użycie nowej sterylnej igły do każdego wstrzyknięcie również zmniejsza ryzyko zanieczyszczenia i zakażenia. W przypadku zatkania igły pacjent powinien postępować według zaleceń opisanych w Kroku 3 Instrukcji użycia dołączonej do ulotki dla pacjenta (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zużyte igły należy wyrzucić do pojemnika odpornego na przebicie lub zgodnie ze wskazaniami lokalnych władz. Pustych wstrzykiwaczy nigdy nie wolno ponownie używać. Należy je usunąć w odpowiedni sposób. CHPL leku Toujeo, roztwór do wstrzykiwań, 300 j/ml Dane farmaceutyczne Aby zapobiegać możliwemu przenoszeniu chorób, wstrzykiwacze do insuliny nigdy nie mogą być używane przez więcej niż jednego pacjenta, nawet jeśli igła jest wymieniana (patrz punkt 4.2). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny glargine* i 150 mikrogramów liksysenatydu w 3 ml roztworu. Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine i 50 mikrogramów liksysenatydu. Każda dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny glargine i 0,5 mikrograma liksysenatydu. Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny glargine i 100 mikrogramów liksysenatydu w 3 ml roztworu. Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine i 33 mikrogramy liksysenatydu. Każda dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny glargine i 0,33 mikrograma liksysenatydu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna *Insulina glargine jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Okienko dawki na wstrzykiwaczu wskazuje liczbę dawek jednostkowych. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml zawiera 2,7 miligrama metakrezolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (SoloStar). Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Suliqua jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, wspomagająco z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, w uzupełnieniu leczenia metforminą lub metforminą stosowaną z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2). Wyniki badań dotyczących wpływu na kontrolę glikemii oraz badane populacje, patrz punkty 4.4 i 5.1. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Suliqua jest dostępny w dwóch fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczach, tj. odpowiednio Suliqua wstrzykiwacz (10-40) i Suliqua wstrzykiwacz (30-60), które zapewniają inne opcje dawkowania. Różnice pomiędzy mocami dawek wstrzykiwaczy wynikają z ich zakresów dawkowania.  Produkt leczniczy Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml we wstrzykiwaczu dostarcza dawki jednostkowe w zakresie 10-40 jednostek insuliny glargine w skojarzeniu z 5- 20 µg liksysenatydu (wstrzykiwacz Suliqua (10-40)).  Produkt leczniczy Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml we wstrzykiwaczu dostarcza dawki jednostkowe w zakresie 30-60 jednostek insuliny glargine w skojarzeniu z 10-20 µg liksysenatydu (wstrzykiwacz Suliqua (30-60)). Aby uniknąć błędów w leczeniu, lekarz musi upewnić się, że na recepcie podano prawidłową moc i liczbę dawek jednostkowych (patrz punkt 4.4). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie Dawkowanie Dawkę należy ustalać indywidualnie, na podstawie odpowiedzi klinicznej i dostosowywać do zapotrzebowania pacjenta na insulinę. Dawka liksysenatydu jest zwiększana lub zmniejszana łącznie z dawką insuliny glargine i zależy również od tego, który wstrzykiwacz jest stosowany. Dawka początkowa Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Suliqua należy przerwać leczenie insuliną bazalną lub agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) lub doustnego produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy, innego niż metformina i inhibitory SGLT-2. Dawka początkowa produktu leczniczego Suliqua zależy od dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego, przy czym nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej 10 µg liksysenatydu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie Dotychczasowe leczenie Pacjenci nieleczeni dotychczas insuliną (doustne leczenie przeciwcukrzycowe lub leczenie agonistą receptora GLP-1) Insulina glargine (100 jednostek/ml)**≥20 do <30 jednostek Insulina glargine (100 jednostek/ml)**≥30 do ≤60 jednostek Suliqua 10 dawek 20 dawek jednostkowych Dawkapoczątkowa wstrzykiwacz(10-40) jednostkowych(10 jednostek/5 µg)* (20 jednostek/10 µg)* i wstrzykiwacz Suliquawstrzykiwacz 30 dawek jednostkowych(30 jednostek/10 µg)* (30-60) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie * Jednostki insuliny glargine (100 jednostek/ml)/µg liksysenatydu Pacjentów przyjmujących mniej niż 20 jednostek insuliny glargine można uznać za podobnych do pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną. ** Jeżeli była stosowana inna insulina bazalna:  W przypadku insuliny bazalnej stosowanej dwa razy na dobę lub insuliny glargine (300 jednostek/ml) dotychczas stosowaną całkowitą dawkę dobową należy zmniejszyć o 20%, w celu ustalenia dawki początkowej produktu leczniczego Suliqua.  W przypadku każdej innej insuliny bazalnej należy zastosować tę samą zasadę, jak w odniesieniu do insuliny glargine (100 jednostek/ml). Maksymalna dawka dobowa wynosi 60 jednostek insuliny glargine i 20 mikrogramów liksysenatydu, co odpowiada 60 dawkom jednostkowym. Produkt leczniczy Suliqua należy wstrzykiwać raz na dobę w ciągu godziny poprzedzającej posiłek. Po wybraniu najbardziej odpowiadającej pory spożywania posiłku, zaleca się podawać lek przed tym samym posiłkiem każdego dnia. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie Dostosowywanie dawki Dawkowanie produktu leczniczego Suliqua należy dostosowywać do indywidualnego zapotrzebowania pacjenta na insulinę. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowywanie dawki w zależności od stężenia glukozy w osoczu na czczo (patrz punkt 5.1). Zaleca się ścisłe kontrolowanie glikemii w czasie zmiany leczenia i w trakcie kilku kolejnych tygodni. • Jeżeli pacjent rozpoczyna leczenie od stosowania wstrzykiwacza Suliqua (10-40), umożliwia on zwiększenie dawki do 40 dawek jednostkowych. • W przypadku dawek >40 dawek jednostkowych na dobę dostosowywanie dawki należy kontynuować wstrzykiwaczem Suliqua (30-60). • Jeżeli pacjent rozpoczyna leczenie od stosowania wstrzykiwacza Suliqua (30-60), umożliwia on zwiększenie dawki do 60 dawek jednostkowych. • W przypadku zapotrzebowania >60 dawek jednostkowych na dobę produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie Zmiana wielkości dawki lub godziny podawania leku przez pacjenta możliwa jest wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza i odpowiednim kontrolowaniem stężenia glukozy (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka  W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Suliqua, należy ją wstrzyknąć w ciągu godziny przed kolejnym posiłkiem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produkt leczniczy Suliqua może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. Dawkę należy dostosowywać indywidualnie, na podstawie kontroli stężenia glukozy. U osób w podeszłym wieku postępujące pogarszanie się czynności nerek może prowadzić do stopniowego zmniejszania się zapotrzebowania na insulinę. W przypadku liksysenatydu nie ma konieczności dostosowania dawki do wieku pacjenta. Doświadczenie w leczeniu produktem leczniczym Suliqua pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane stosowanie produktu leczniczego Suliqua u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek i ze schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia w stosowaniu u nich liksysenatydu. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki liksysenatydu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone, wskutek wolniejszego metabolizmu insuliny. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stosujących produkt leczniczy Suliqua może być konieczne częste kontrolowanie stężenia glukozy i dostosowywanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki liksysenatydu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone ze względu na osłabioną zdolność do glukoneogenezy i wolniejszy metabolizm insuliny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne częste kontrolowanie stężenia glukozy i dostosowanie dawek . Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania produktu leczniczego Suliqua u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Suliqua należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, w okolicę mięśnia naramiennego lub uda. Kolejne miejsca wstrzyknięcia należy zmieniać każdego dnia w obrębie określonego pola wstrzykiwania leku (brzuch, okolica mięśnia naramiennego lub uda), w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy zalecić pacjentom, aby zawsze używali nowej igły. Ponowne użycie igieł do wstrzykiwacza insuliny zwiększa ryzyko ich zatkania, co może spowodować podanie za małej lub zbyt dużej dawki. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dawkowanie W przypadku zatkania igieł pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w „Instrukcji użycia” dołączonej do ulotki dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Produktu leczniczego Suliqua nie należy pobierać z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki, aby nie dopuścić do błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 Produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zmiana miejsca wstrzyknięcia Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Hipoglikemia Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym, które obserwowano w trakcie leczenia produktem leczniczym Suliqua była hipoglikemia (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka produktu leczniczego Suliqua jest większa niż wymagana. Należy szczególnie starannie monitorować u pacjenta czynniki zwiększające jego podatność na hipoglikemię, które mogą wymagać korekty dawkowania. Należą do nich:  zmiana miejsca wstrzykiwania produktu leczniczego  poprawa wrażliwości na insulinę (np. usunięcie czynników wywołujących stres)  inny niż zwykle, intensywniejszy lub dłuższy wysiłek fizyczny  współistniejące inne choroby lub objawy chorobowe (np. wymioty, biegunka)  nieprzestrzeganie zasad dotyczących przyjmowania posiłków  opuszczenie posiłków  spożycie alkoholu  określone niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności niedoczynność tarczycy, niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej lub niewydolność kory nadnerczy)  jednoczesne stosowanie niektórych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5)  skojarzenie liksysenatydu i (lub) insuliny z pochodną sulfonylomocznika może powodować zwiększone ryzyko hipoglikemii. Z tego względu produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika. Wielkość dawki produktu leczniczego Suliqua należy ustalać indywidualnie, na podstawie odpowiedzi klinicznej i dostosowywać do zapotrzebowania pacjenta na insulinę (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 jest wiązane z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Zgłoszono kilka przypadków ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania liksysenatydu, chociaż związek przyczynowy nie został ustalony. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: stałym, silnym bólu brzucha. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Gdy istnieje podejrzenie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liksysenatydu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia liksysenatydem. Należy zachować ostrożność, stosując ten produkt leczniczy u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie trzustki. Ciężkie choroby układu pokarmowego Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z wystąpieniem objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Produktu leczniczego Suliqua nie badano u pacjentów z ciężką chorobą układu pokarmowego, w tym z ciężką gastroparezą, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Suliqua w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności nerek Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Nie jest zalecane stosowanie produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Produkt leczniczy Suliqua należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w żołądku i jelitach, wymagające uważnego monitorowania pacjenta lub produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym. Szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania tych produktów leczniczych podano w punkcie 4.5. Odwodnienie Pacjenci stosujący produkt leczniczy Suliqua powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, a także o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia odwodnienia. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Powstawanie przeciwciał Podawanie produktu leczniczego Suliqua może spowodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie glargine i (lub) liksysenatydowi. W rzadkich przypadkach obecność przeciwciał stwarza konieczność dostosowania dawki produktu leczniczego Suliqua w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. Unikanie błędów w leczeniu Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem, aby uniknąć pomylenia dwóch różnych mocy dawki produktu leczniczego Suliqua i pomylenia tego produktu z innymi iniekcyjnymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania, ani pacjenci ani personel medyczny nie powinni nigdy pobierać produktu leczniczego z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze niebadane w skojarzeniu z produktem Suliqua Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Suliqua w skojarzeniu z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), pochodnymi sulfonylomocznika, glinidami i pioglitazonem. Podróże Przed podróżą do innej strefy czasowej pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w celu uniknięcia błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywoływać reakcje alergiczne. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Suliqua. Informacje podane poniżej wynikają z badań przeprowadzonych z użyciem składników produktu podawanych pojedynczo. Interakcje farmakodynamiczne Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy, co może wymagać dostosowania dawki produktu leczniczego Suliqua. Do substancji, które mogą nasilać działanie hipoglikemizujące (zmniejszać stężenie glukozy we krwi) i tym samym zwiększać możliwość wystąpienia hipoglikemii, należą: leki hipoglikemizujące, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i antybiotyki sulfonamidowe. Do substancji, które mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące, należą: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, estrogeny i progestageny, pochodne fenotiazyny, somatropina, leki sympatykomimetyczne (np. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje epinefryna [adrenalina], salbutamol, terbutalina), hormony tarczycy, atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina i olanzapina) i inhibitory proteazy. Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu lub alkohol mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny. Pentamidyna może spowodować hipoglikemię, po której niekiedy może nastąpić hiperglikemia. Pod wpływem leków sympatykolitycznych, takich jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina, objawy wyrównawczych reakcji adrenergicznych mogą być zmniejszone lub mogą wcale nie wystąpić. Interakcje farmakokinetyczne Liksysenatyd jest peptydem i nie podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450. W badaniach in vitro liksysenatyd nie wpływał na aktywność izoenzymów cytochromu P450 ani ludzkich białek transportowych. Nie są znane interakcje farmakokinetyczne insuliny glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje Wpływ opróżniania żołądka na doustne produkty lecznicze Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Szczególnie na początku leczenia liksysenatydem należy ściśle obserwować pacjentów stosujących produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, jak i te produkty lecznicze, które wymagają uważnego monitorowania pacjenta. Przyjmowanie tych produktów leczniczych należy skoordynować ze stosowaniem liksysenatydu. Jeśli te produkty lecznicze powinny być podawane z pokarmem, należy poinformować pacjentów, aby jeśli to możliwe, przyjmowali je z posiłkiem, wtedy gdy nie stosują liksysenatydu. W przypadku doustnych produktów leczniczych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, takich jak antybiotyki, należy poinformować pacjentów, aby przyjmowali te produkty lecznicze przynajmniej na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje Dojelitowe postacie leków, zawierające substancje czynne wrażliwe na rozpad w żołądku, należy podawać 1 godzinę przed wstrzyknięciem lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. Paracetamol Paracetamol zastosowano jako modelowy produkt leczniczy do oceny wpływu liksysenatydu na opróżnianie żołądka. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg paracetamolu wartości AUC i t 1/2 nie uległy zmianie bez względu na czas podania leku (przed lub po wstrzyknięciu liksysenatydu). Kiedy podano paracetamol 1 lub 4 godziny po podaniu 10 µg liksysenatydu wartość C max paracetamolu uległa zmniejszeniu o odpowiednio 29% i 31%, a mediana t max uległa opóźnieniu o odpowiednio 2,0 i 1,75 godziny. Dalsze opóźnienie t max oraz zmniejszenie wartości C max paracetamolu jest przewidywane dla dawki podtrzymującej wynoszącej 20 µg. Kiedy podano paracetamol 1 godzinę przed wstrzyknięciem liksysenatydu nie zaobserwowano jego wpływu na wartości C max i t max paracetamolu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki paracetamolu, ale gdy wymagane jest szybkie pojawienie się działania, należy wziąć pod uwagę obserwowane opóźnienie t max , gdy paracetamol podawano 1-4 godziny po zastosowaniu liksysenatydu. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol 0,03 mg/lewonorgestrel 0,15 mg) na 1 godzinę przed lub 11 godzin po podaniu 10 µg liksysenatydu wartości C max , AUC, t 1/2 i t max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu nie uległy zmianie. Podanie doustnego środka antykoncepcyjnego 1 godzinę przed lub 4 godziny po podaniu liksysenatydu nie wpływało na wartości AUC i t 1/2 etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, podczas gdy wartość C max etynyloestradiolu uległa zmniejszeniu o odpowiednio 52% i 39%, a C max lewonorgestrelu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 46% i 20%, a mediana t max opóźnieniu o 1 do 3 godzin. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje Zmniejszenie wartości C max ma ograniczone znaczenie kliniczne i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Atorwastatyna Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 40 mg atorwastatyny rano przez 6 dni, ekspozycja na atorwastatynę nie uległa zmianie, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 31%, a t max opóźnieniu o 3,25 godziny. Nie obserwowano takiego wydłużenia t max kiedy atorwastatynę podawano wieczorem, a liksysenatyd rano, lecz wartości AUC i C max atorwastatyny uległy zwiększeniu odpowiednio o 27% i 66%. Zmiany te nie są istotne klinicznie i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki atorwastatyny stosowanej równocześnie z liksysenatydem. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Podczas równoczesnego podawania 25 mg warfaryny i wielokrotnych dawek 20 µg liksysenatydu nie zaobserwowano wpływu na wartość AUC lub INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ang. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje International Normalised Ratio), podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 19%, a wartość t max opóźnieniu o 7 godzin. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki warfaryny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem; zalecane jest jednak częste monitorowanie INR u pacjentów otrzymujących warfarynę i (lub) pochodne kumaryny w czasie rozpoczęcia lub zakończenia leczenia liksysenatydem. Digoksyna Równoczesne podanie 20 µg liksysenatydu i 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na wartość AUC digoksyny w stanie równowagi. Wartość t max digoksyny uległa opóźnieniu o 1,5 godziny, a C max zmniejszeniu o 26%. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki digoksyny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. Ramipryl Podczas równoczesnego podawania 20 µg liksysenatydu i 5 mg ramiprylu przez 6 dni wartość AUC ramiprylu uległa zwiększeniu o 21%, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 63%. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Interakcje Wartości AUC oraz C max aktywnego metabolitu (ramiprylatu) nie uległy zmianie. Wartości t max ramiprylu i ramiprylatu uległy opóźnieniu o około 2,5 godziny. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki ramiprylu przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Produkt leczniczy Suliqua nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Ciąża Dotychczas nie uzyskano danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Suliqua, insuliny glargine czy liksysenatydu u kobiet w ciąży. Duża ilość danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) dotyczących stosowania insuliny glargine w ciąży wskazuje, że insulina glargine nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód czy noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu insuliny glargine na reprodukcję. Brak lub ograniczona ilość danych dotyczących stosowania liksysenatydu u kobiet w ciąży. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ liksysenatydu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Suliqua nie jest zalecany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Nie wiadomo, czy insulina glargine lub liksysenatyd przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Suliqua. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu liksysenatydu czy insuliny glargine na płodność. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Suliqua nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do koncentracji i szybkość reakcji pacjentów z cukrzycą może ulec upośledzeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii oraz z powodu zaburzeń widzenia. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach, gdy zachowanie tej zdolności jest szczególnie istotne (np. prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn). Pacjenta należy poinformować, że powinien podjąć działanie zapobiegające wystąpieniu hipoglikemii w czasie prowadzenia samochodu i obsługiwania maszyn. Ma to szczególne znaczenie u pacjentów, u których objawy początkowe hipoglikemii nie występują lub występują w nieznacznym nasileniu, oraz u pacjentów, u których często występuje hipoglikemia. W takich przypadkach należy rozważyć, czy prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn przez pacjenta jest wskazane. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia produktem leczniczym Suliqua były hipoglikemia oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych zostały podane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Zgłoszone działania niepożądane CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie jamy nosowo- gardłowej zakażenie Zaburzenia układu immunologiczneg pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy ból głowy zaburzenia smaku Zaburzenia żołądka i jelit nudności biegunka wymioty niestrawność ból brzucha opóźnienie opróżniania żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej amyloidoza skórna lipodystrofia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcjew miejscu wstrzyknięcia zmęczenie CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W poniższej tabeli podano wskaźniki częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii (≤3,9 mmol/l) i ciężkiej hipoglikemii po stosowaniu produktu leczniczego Suliqua i leku porównawczego***. Tabela 2: Udokumentowane działania niepożądane w postaci objawowej lub ciężkiej hipoglikemii CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Pacjenci nieleczeni dotychczas insuliną Zmiana leczenia z insuliny bazalnej Zmiana z agonisty receptora GLP-1*** Suliqua Insulina glargine Liksysenatyd Suliqua Insulina glargine Suliqua Agonista receptora GLP- 1*** N 469 467 233 365 365 255 256 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Udokumentowana objawowa hipoglikemia* Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%) 120(25,6%) 110(23,6%) 15 (6,4%) 146(40,0%) 155(42,5%) 71(27,8%) 6(2,3%) Zdarzenia na pacjentorok, n 1,44 1,22 0,34 3,03 4,22 1,54 0,08 Ciężka hipoglikemia** Zdarzenia na pacjentorok, n 0 <0,01 0 0,02 <0,01 <0,01 0 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane * Za udokumentowaną objawową hipoglikemię uznawano zdarzenie, w trakcie którego typowym objawom hipoglikemii towarzyszyło stężenie glukozy oznaczone w osoczu ≤3,9 mmol/l. ** Za ciężką objawową hipoglikemię uznawano zdarzenie wymagające pomocy drugiej osoby w celu czynnego podania węglowodanów, glukagonu bądź też podjęcia innych działań resuscytacyjnych. *** Liraglutyd, eksenatyd (dwa razy na dobę) lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty i biegunka) były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie okresu leczenia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Suliqua częstość występowania nudności, biegunki i wymiotów wynosiła odpowiednio 8,4%, 2,2% i 2,2%. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego miały w większości charakter łagodny i przemijający. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego U 0,3% pacjentów opisywano reakcje alergiczne (pokrzywkę), które mogły być związane z podawaniem produktu leczniczego Suliqua. Opisywano przypadki uogólnionych reakcji alergicznych, w tym reakcji anafilaktycznej i obrzęku naczynioruchowego, podczas stosowania insuliny glargine i liksysenatydu po wprowadzeniu ich do obrotu. Immunogenność Podawanie produktu leczniczego Suliqua może spowodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie glargine i (lub) liksysenatydowi. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko insulinie glargine wynosiła 21% i 26,2%. U około 93% pacjentów przeciwciała przeciwko insulinie glargine wykazywały reakcję krzyżową z insuliną ludzką. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko liksysenatydowi wynosiła około 43%. Stan obecności przeciwciał przeciwko insulinie glargine i przeciwciał przeciwko liksysenatydowi nie miał istotnego klinicznie wpływu na bezpieczeństwo czy skuteczność leczenia. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić lipodystrofia i amyloidoza skórna, które opóźniają miejscowe wchłanianie insuliny. Regularne zmiany miejsca wstrzykiwań w ramach określonego obszaru mogą zapobiec lub zmniejszyć występowanie takich reakcji (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U niektórych pacjentów (1,7%) używających insuliny, w tym produktu leczniczego Suliqua, występował rumień, miejscowy obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia. Częstość rytmu serca Obserwowano przyspieszenie częstości rytmu serca podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 oraz jego przemijające przyspieszenie w niektórych badaniach nad stosowaniem liksysenatydu. W żadnym z badań fazy III oceniających produkt leczniczy Suliqua nie stwierdzono przyspieszenia średniej częstości rytmu serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W przypadku podania pacjentowi większych niż wymagane dawek produktu leczniczego Suliqua może wystąpić hipoglikemia oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego. Łagodne epizody hipoglikemii można zwykle leczyć podając doustnie węglowodany. Może zajść konieczność dostosowania dawki, schematu przyjmowania posiłków lub aktywności fizycznej. Cięższe epizody hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi mogą być leczone podaniem glukagonu lub dożylnym podaniem stężonego roztworu glukozy. Pacjent powinien być monitorowany i przyjmować posiłki zawierające węglowodany, ponieważ hipoglikemia może nawrócić, pomimo widocznej poprawy klinicznej. W przypadku działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych u pacjenta. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, insuliny i jej analogi do wstrzykiwań, długo działające, kod ATC: A10AE54. Mechanizm działania Produkt leczniczy Suliqua stanowi skojarzenie dwóch substancji czynnych o uzupełniających się wzajemnie mechanizmach działania, co sprzyja poprawie kontroli glikemii: insuliny glargine, analogu insuliny bazalnej (wpływającej głównie na stężenie glukozy w osoczu na czczo) i liksysenatydu, agonisty receptora GLP-1 (wpływającego głównie na poposiłkowe stężenie glukozy). Insulina glargine Podstawowe działanie insuliny, w tym insuliny glargine, polega na regulowaniu metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi zmniejszają stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzenie obwodowego zużycia glukozy, szczególnie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową, oraz poprzez hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę i proteolizę oraz nasila syntezę białek. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Liksysenatyd Liksysenatyd jest agonistą receptora GLP-1. Receptor GLP-1 jest docelowym receptorem dla natywnego GLP-1, endogennego hormonu inkretynowego, zwiększającego wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych w sposób zależny od stężenia glukozy i hamującego wydzielanie glukagonu z komórek alfa wysp trzustkowych. Liksysenatyd stymuluje wydzielanie insuliny, gdy stężenie glukozy we krwi jest zwiększone, lecz nie podczas normoglikemii, co zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Równocześnie zahamowaniu ulega wydzielanie glukagonu. W przypadku hipoglikemii zachowany jest mechanizm awaryjny wydzielania glukagonu. Przedposiłkowe podanie liksysenatydu powoduje również spowolnienie opróżniania żołądka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości wchłaniania glukozy pochodzącej z posiłku i pojawiania się jej we krwi krążącej. Działanie farmakodynamiczne Suliqua Stosowanie skojarzenia insuliny glargine i liksysenatydu nie ma wpływu na farmakodynamikę insuliny glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniach fazy I nie oceniano wpływu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem na farmakodynamikę liksysenatydu. Insulina glargine podawana pojedynczo wykazuje względnie stały profil zależności stężenia od czasu w okresie 24 godzin, bez wyraźnego piku, podobny profil zależności wykorzystania glukozy od czasu, stwierdzono po podawaniu skojarzenia insulina glargine/liksysenatyd. Przebieg działania insulin, w tym produktu leczniczego Suliqua, w czasie może wykazywać różnice międzyosobnicze i wewnątrzosobnicze. Insulina glargine W badaniach klinicznych oceniających insulinę glargine (100 jednostek/ml) działanie zmniejszające stężenie glukozy w przeliczeniu na mole (tj. po podaniu w tych samych dawkach) dożylnej insuliny glargine jest w przybliżeniu takie samo, jak insuliny ludzkiej. Liksysenatyd W trwającym 28 dni, kontrolowanym placebo badaniu obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 podawanie liksysenatydu w dawce od 5 do 20 mikrogramów prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia poposiłkowego stężenia glukozy we krwi po śniadaniu, obiedzie i kolacji. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Opróżnianie żołądka W badaniu, o którym mowa powyżej, po podaniu standardowego, znakowanego posiłku testowego potwierdzono, że liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości wchłaniania glukozy po posiłku. Działanie spowalniające opróżnianie żołądka utrzymywało się do zakończenia badania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Suliqua w kontroli glikemii oceniano w trzech randomizowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z cukrzycą typu 2, u których:  leczenie uzupełniono metforminą [u pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną].  zmieniano leczenie z insuliny bazalnej.  zmieniano leczenie z agonisty receptora GLP-1. W każdym z badań klinicznych z kontrolą aktywną, leczenie produktem leczniczym Suliqua prowadziło do klinicznie i statystycznie istotnej poprawy stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Osiągnięcie niższych wartości stężenia HbA1c i uzyskanie większego zmniejszenia wartości HbA1c nie powodowało zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w leczeniu skojarzonym w porównaniu z insuliną glargine w monoterapii (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym, w którym leczenie uzupełniono metforminą, rozpoczynano od 10 dawek jednostkowych (10 jednostek insuliny glargine i 5 mikrogramów liksysenatydu). W badaniu klinicznym, w którym dokonywano zmiany leczenia z insuliny bazalnej, dawka początkowa wynosiła 20 dawek jednostkowych (20 jednostek insuliny glargine i 10 mikrogramów liksysenatydu) lub 30 dawek jednostkowych (30 jednostek insuliny glargine i 10 mikrogramów liksysenatydu), patrz punkt 4.2, w zależności od wcześniej stosowanej dawki insuliny. W obu badaniach dawkę korygowano raz na tydzień, na podstawie wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo oznaczanych samodzielnie przez pacjentów. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uzupełnienie leczenia metforminą [u pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną] Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 poddanych leczeniu doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (DLP) Łącznie 1170 pacjentów z cukrzycą typu 2 przydzielono w sposób losowy do otwartego, trwającego 30 tygodni badania z aktywną kontrolą, mającego na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z jego poszczególnymi składnikami, insuliną glargine (100 jednostek/ml) i liksysenatydem (20 mikrogramów). Pacjenci z cukrzycą typu 2, których leczono tylko metforminą lub metforminą i drugim DLP, którym mogła być pochodna sulfonylomocznika, glinid, inhibitor SGLT-2 lub inhibitor dipeptydylo- peptydazy-4 (DPP-4), u których leczenie to nie zapewniało wystarczającej kontroli glikemii (stężenie HbA1c w zakresie od 7,5% do 10% u pacjentów leczonych wcześniej samą metforminą i od 7% do 9% u pacjentów leczonych wcześniej metforminą i drugim doustnym lekiem przeciwcukrzycowym), rozpoczęli okres wstępny trwający 4 tygodnie. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne W trakcie tej fazy wstępnej optymalizowano leczenie metforminą i przerwano podawanie wszelkich innych DLP. Pod koniec okresu wstępnego pacjentów, u których dalej nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii (stężenie HbA1c od 7% do 10%), przydzielano w sposób losowy do grupy leczonej produktem leczniczym Suliqua, do grupy leczonej insuliną glargine lub do grupy leczonej liksysenatydem. Randomizacji poddano 1170 z 1479 pacjentów, którzy rozpoczęli fazę wstępną. Głównymi przyczynami nierozpoczęcia przez pacjentów fazy randomizowanej były wartość stężenia glukozy w osoczu (ang. Fasting Plasma Glucose, FPG) >13,9 mmol/l i wartość stężenia HbA1c <7% lub >10% pod koniec fazy wstępnej. Populacja pacjentów z cukrzycą typu 2 poddana randomizacji miała następujące cechy: średni wiek wynosił 58,4 lat, przy czym większość z nich (57,1%) była w wieku od 50 do 64 lat, a 50,6 procent było płci męskiej. Średnia początkowa wartość wskaźnika masy ciała (ang. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Body Mass Index, BMI) wynosiła 31,7 kg/m 2 pc., przy czym u 63,4% pacjentów wartość BMI była ≥30 kg/m 2 pc. Średni czas trwania cukrzycy wynosił około 9 lat. Metformina była obowiązkowym lekiem podstawowym, a 58% pacjentów otrzymało drugi DLP podczas fazy przesiewowej, u 54% pacjentów była to pochodna sulfonylomocznika. Po 30 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy stężenia HbA1c (wartość p <0,0001) w porównaniu z jego pojedynczymi składnikami. W zdefiniowanej z góry analizie tego pierwszorzędowego punktu końcowego, zaobserwowano zgodne różnice pod względem wyjściowego stężenia HbA1c (<8% lub ≥8%) lub wyjściowego stosowania DLP (metformina w monoterapii lub metformina z drugim DLP). Informacje na temat innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 3: Wyniki po 30 tygodniach – badanie kliniczne, w którym leczenie uzupełniono metforminą (populacja mITT (ang. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne modified Intention to Treat Analysis)) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Suliqua Insulina glargine Liksysenatyd Liczba uczestniczących pacjentów (mITT) 468 466 233 HbA1c (%) Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej) 8,1 8,1 8,1 Na zakończenie badania (średnia) 6,5 6,8 7,3 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej -1,6 -1,3 -0,9 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p) -0,3[-0,4, -0,2] (<0,0001) Różnica vs liksysenatyd [95% przedział ufności](wartość p) -0,8[-0,9, -0,7] (<0,0001) Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% po 30 tygodniach* 345 (74%) 277 (59%) 77 (33%) Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość początkowa (średnia) 9,88 9,75 9,79 Na zakończenie badania (średnia) 6,32 6,53 8,27 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej -3,46 -3,27 -1,50 Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine[95% przedział ufności] (wartość p) -0,19[-0,420 do 0,038](0,1017) Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs liksysenatyd[95% przedział ufności] (wartość p) -1,96[-2,246 do -1,682](<0,0001) Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)** Wartość początkowa (średnia) 15,19 14,61 14,72 Na zakończenie badania (średnia) 9,15 11,35 9,99 Zmiana wartości obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -5,68 -3,31 -4,58 Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine [95% przedział ufności] -2,38(-2,79 do -1,96) Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs liksysenatyd [95% przedział ufności] -1,10(-1,63 do -0,57) Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa (średnia) 89,4 89,8 90,8 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej -0,3 1,1 -2,3 Porównanie vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p) -1,4[-1,9 do -0,9](<0,0001) Porównanie vs liksysenatyd [95% przedział ufności]* 2,01 [1,4 do 2,6] Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% bez zwiększenia masy ciała po 30 tygodniach 202 (43,2%) 117 (25,1%) 65 (27,9%) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Różnica odsetków vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p) 18,1[12,2 do 24,0](<0,0001) Różnica odsetków vs liksysenatyd [95% przedział ufności]* 15,2[8,1 do 22,4] Dawka dobowa insuliny glargine (Średnia) dawka insuliny obliczona metodą najmniejszych kwadratów po 30 tygodniach 39,8 40,5 nie dotyczy CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne *Nie uwzględniono w zdefiniowanej z góry procedurze testowania typu step-down. **Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus stężenie glukozy przed posiłkiem Rycina 1: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 30 tygodni, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua odnotowano istotnie większe zmniejszenie średniego wyniku 7-punktowego profilu samodzielnego monitorowania stężenia glukozy w osoczu (ang. self-monitored plasma glucose, SMPG) po 30 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (-3,35 mmol/l) w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej insulinę glargine (- 2,66 mmol/l; różnica -0,69 mmol/l) i z pacjentami w grupie liksysenatydu (-1,95 mmol/l; różnica – 1,40 mmol/l) (p<0,0001 w odniesieniu do obu porównań). Po 30 tygodniach średnie wartości stężenia glukozy w osoczu oznaczane we wszystkich punktach w czasie były mniejsze w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua niż w grupach otrzymujących insulinę glargine i liksysenatyd, przy czym jedyny wyjątek stanowiła wartość oznaczona przed śniadaniem, która była podobna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua i grupie otrzymującej insulinę glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana leczenia z insuliny bazalnej Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z cukrzycą typu 2 niewystarczająco kontrolowaną podczas stosowania insuliny bazalnej Łącznie 736 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w randomizowanym, trwającym 30 tygodni, otwartym, dwuramiennym, wieloośrodkowym badaniu z kontrolą aktywną, prowadzonym w grupach równoległych, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z insuliną glargine (100 jednostek/ml). Pacjenci poddani ocenie przesiewowej mieli cukrzycę typu 2 leczoną insuliną bazalną od co najmniej 6 miesięcy, w stałej, podawanej raz na dobę dawce od 15 do 40 jednostek, w monoterapii lub w połączeniu z 1 lub 2 DLP (metforminą lub sulfonylomocznikiem lub glinidem bądź też inhibitorem SGLT-2 lub inhibitorem DPP-4), wykazywali wartości stężenia HbA1c w zakresie od 7,5% do 10% (średnie wartości stężenia HbA1c w trakcie oceny przesiewowej wynosiły 8,5%) i FPG mniejsze lub równe 10,0 mmol/l lub 11,1 mmol/l, w zależności od wcześniej stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po ocenie przesiewowej zakwalifikowani do badania pacjenci (n=1018) przystąpili do trwającej 6 tygodni fazy wstępnej, w trakcie której kontynuowano u nich leczenie insuliną glargine lub zmieniono leczenie na insulinę glargine, jeśli przyjmowali inną insulinę bazalną, i dostosowywano i (lub) stabilizowano u nich dawkę insuliny, kontynuując leczenie metforminą (jeśli była wcześniej przyjmowana). Wszystkie inne DLP odstawiono. Pod koniec okresu wstępnego pacjentów z wartościami stężenia HbA1c w zakresie od 7 do 10%, z FPG ≤7,77 mmol/l i z dawką dobową insuliny glargine od 20 do 50 jednostek, przydzielono losowo do grupy leczonej produktem leczniczym Suliqua (n=367) lub insuliną glargine (n=369). Ta populacja pacjentów z cukrzycą typu 2 miała następujące cechy: średni wiek pacjentów wynosił 60,0 lat, przy czym większość z nich (56,3%) była w wieku od 50 do 64 lat, a 53,3 procent było płci żeńskiej. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Średnia początkowa wartość BMI wynosiła 31,1 kg/m 2 pc., przy czym u 57,3% pacjentów wartość BMI była ≥30 kg/m 2 pc. Średni czas trwania cukrzycy wynosił około 12 lat, a średni czas trwania wcześniejszego leczenia insuliną bazalną wynosił około 3 lat. Podczas oceny przesiewowej 64,4% pacjentów otrzymywało insulinę glargine jako insulinę bazalną, 95% pacjentów otrzymywało równocześnie co najmniej 1 DLP. Po 30 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wartości stężenia HbA1c (wartość p <0,0001) w porównaniu z insuliną glargine. Informacje na temat innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 4: Wyniki po 30 tygodniach – badanie dotyczące cukrzycy typu 2 niekontrolowanej podczas stosowania insuliny bazalnej, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Suliqua Insulina glargine Liczba uczestniczących pacjentów (mITT) 366 365 HbA1c (%) Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej) 8,1 8,1 Zakończenie leczenia (średnia) 6,9 7,5 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -1,1 -0,6 Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p) -0,5[-0,6, -0,4](<0,0001) Pacjenci [n (%)], u których uzyskano stężenie HbA1c<7% po 30 tygodniach* 201 (54,9%) 108 (29,6%) Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość początkowa (średnia) 7,33 7,32 Na zakończenie badania (średnia) 6,78 6,69 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -0,35 -0,46 Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] 0,11(-0,21 do 0,43) Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)** Wartość początkowa (średnia) 14,85 14,97 Na zakończenie badania (średnia) 9,91 13,41 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -4,72 -1,39 Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine [95% przedział ufności] -3,33(-3,89 do -2,77) Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa (średnia) 87,8 87,1 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -0,7 0,7 Porównanie vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p) -1,4[-1,8 do -0,9](<0,0001) Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% bez zwiększenia masy ciała po30 tygodniach 125 (34,2%) 49 (13,4%) Różnica odsetków vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p) 20,8[15,0 do 26,7](<0,0001) Dawka dobowa insuliny glargine Wartość początkowa (średnia) 35,0 35,2 Punkt końcowy (średnia) 46,7 46,7 (Średnia) zmiana dawki insuliny obliczona metodą najmniejszych kwadratów po 30 tygodniach 10,6 10,9 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne *Nie uwzględniono w zdefiniowanej z góry procedurze testowania typu step-down. **Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus stężenie glukozy przed posiłkiem Rycina 2: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 30 tygodni, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana leczenia z agonisty receptora GLP-1 Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 podczas stosowania agonisty receptora GLP-1 W 26-tygodniowym, randomizowanym, otwartym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z prowadzonym przed badaniem, niezmienionym leczeniem agonistą receptora GLP-1. Badanie obejmowało 514 pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 (stężenie HbA1c od 7% do 9% włącznie), leczonych przez co najmniej 4 miesiące liraglutydem lub eksenatydem, lub przez co najmniej 6 miesięcy dulaglutydem, albiglutydem lub eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu. Wszystkie leki stosowano w maksymalnej tolerowanej dawce z metformią w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem, inhibitorem SGLT-2 lub jednym i drugim. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zakwalifikowani pacjenci, stosujący wcześniej doustne leczenie przeciwcukrzycowe, zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej produkt leczniczy Suliqua albo do grupy pacjentów kontynuujących leczenie dotychczasowym agonistą receptora GLP-1. Podczas badań przesiewowych 59,7% pacjentów otrzymywało agonistę receptora GLP-1 raz lub dwa razy na dobę, a 40,3% otrzymywało agonistę receptora GLP-1 raz w tygodniu. Podczas badań przesiewowych 6,6% badanych otrzymało pioglitazon, a 10,1% inhibitor SGLT-2 w połączeniu z metforminą. Badana populacja spełniała następujące kryteria: średni wiek wynosił 59,6 lat a 52,5% badanych stanowili mężczyźni. Średni czas trwania cukrzycy wynosił 11 lat, średni czas wcześniejszego leczenia agonistą receptora GLP-1 wynosił 1,9 lat, średni BMI wynosiło około 32,9 kg /m 2 , średni szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) wynosił 87,3 ml/min/1,73 m 2 , a 90,7% pacjentów miało eGFR ≥60 ml/min. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po 26 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wartości stężenia HbA1c (wartość p <0,0001). Wstępnie określona analiza podtypu agonisty receptora GLP-1 (produkt podawany raz/dwa razy na dobę lub co tydzień) zastosowana w badaniu przesiewowym wykazała, że zmiana HbA1c w tygodniu 26 była podobna dla każdej podgrupy i spójna z pierwotną analizą dla całej populacji. Średnia dobowa dawka produktu leczniczego Suliqua w 26 tygodniu wynosiła 43,5 dawki jednostkowe. Informacje dotyczące innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 5: Wyniki po 26 tygodniach – badanie dotyczące niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 podczas stosowania agonisty receptora GLP-1, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Suliqua Agonista receptora GLP-1* Liczba uczestników (mITT) 252 253 HbA1c (%) Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej) 7,8 7,8 Zakończenie leczenia (średnia) 6,7 7,4 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -1,0 -0,4 Różnica w stosunku do agonisty receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p) -0,6[-0,8; -0,5](<0,0001) Pacjenci [n (%)] osiągający HbA1c <7% w 26 tygodniu 156 (61,9%) 65 (25,7%) Różnica proporcji (95% przedział ufności) w porównaniu z agonistą receptora GLP-1 36,1% (28,1% do 44%) Wartość p <0,0001 Glukoza w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość początkowa (średnia) 9,06 9,45 Zakończenie leczenia (średnia) 6,86 8,66 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -2,28 -0,60 Różnica w stosunku do agonisty receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p) -1,67(-2,00 do -1,34)(<0,0001) Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)** Wartość początkowa (średnia) 13,60 13,78 Zakończenie leczenia (średnia) 9,68 12,59 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -4,0 -1,11 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do agonisty receptora GLP-1[95% przedział ufności] (wartość p) -2,9(-3,42 do -2,28)(<0,0001) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa (średnia) 93,01 95,49 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej 1,89 -1,14 Porównanie z agonistą receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p) -3,03(2,417 do 3,643)(<0,0001) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne * Liraglutyd, eksenatyd dwa razy na dobę lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd ** Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus wartość glukozy przed posiłkiem Rycina 3: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 26 tygodni, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suliqua z inhibitorami SGLT-2 (SGLT2i) Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suliqua z inhibitorami SGLT2 jest poparte analizami podgrup z trzech randomizowanych badań klinicznych trzeciej fazy [119 pacjentom podawano insulinę glargine w skojarzeniu z liksysenatydem w stałym stosunku (ang. Fixed Ratio Combination, FRC); pacjenci otrzymywali również inhibitory SGLT2]. Badanie przeprowadzono w Europie i Ameryce Północnej obejmowało dane od 26 pacjentów (10,1%), którzy jednocześnie otrzymywali insulinę glargine i liksysenatyd w stałym stosunku FRC, metforminę i inhibitory SGLT2. Dwa kolejne badania trzeciej fazy japońskiego programu klinicznego, zostały przeprowadzone u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną glikemią, poddanych leczeniu doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (DLP), dostarczając danych odpowiednio dla 59 pacjentów (22,7%) i 34 pacjentów (21,1%), którzy jednocześnie otrzymywali inhibitory SGLT2 oraz insulinę glargine i liksysenatyd w stałym stosunku FRC. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Dane z trzech badań wykazały, że rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Suliqua u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, stosujących inhibitory SGLT2, doprowadziło do poprawy wartości stężenia HbA1c w porównaniu z lekami porównawczymi (insulina glargine, liksysenatyd, liraglutyd, eksenatyd dwa razy na dobę lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd). Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka hipoglikemii ani istotnych różnic w ogólnym profilu bezpieczeństwa u pacjentów stosujących inhibitory SGLT2 w porównaniu do pacjentów, którzy nie stosowali inhibitorów SGLT2. Badania oceniające następstwa sercowo-naczyniowe Bezpieczeństwo stosowania insuliny glargine i liksysenatydu pod względem wpływu na układ sercowo-naczyniowy potwierdzono odpowiednio w badaniach klinicznych ORIGIN i ELIXA. Nie przeprowadzono badania ukierunkowanego na ocenę następstw sercowo-naczyniowych z użyciem produktu leczniczego Suliqua. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Insulina glargine Badanie ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) było prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym, obejmującym 12537 pacjentów, badaniem porównującym insulinę glargine 100 jednostek ze standardowym leczeniem w chwili pierwszego wystąpienia poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego (ang. major adverse cardiovascular event, MACE). MACE zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca i nieprowadzący do zgonu udar mózgu. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu wynosiła 6,2 lat. W badaniu ORIGIN częstość występowania MACE była podobna pomiędzy insuliną glargine 100 jednostek a standardowym leczeniem [współczynnik ryzyka dla MACE (95% CI): 1,02 (0,94; 1,11)]. Liksysenatyd Badanie ELIXA było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniem oceniającym następstwa sercowo-naczyniowe w trakcie leczenia liksysenatydem u pacjentów (n=6068) z cukrzycą typu 2 po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas do pierwszego wystąpienia dowolnego z następujących zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca, nieprowadzący do zgonu udar mózgu lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu wynosiła 25,8 i 25,7 miesięcy odpowiednio w grupie otrzymującej liksysenatyd i w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była podobna w grupach otrzymujących liksysenatyd (13,4%) i placebo (13,2%): współczynnik ryzyka (HR) dla liksysenatydu vs placebo wynosił 1,017, a odpowiedni 2-stronny 95% przedział ufności (CI) wynosił od 0,886 do 1,168. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Suliqua we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Stosunek zawartości insuliny glargine do zawartości liksysenatydu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę obu tych substancji podawanych w postaci produktu leczniczego Suliqua. Po podskórnym podaniu skojarzeń insuliny glargine z liksysenatydem pacjentom z cukrzycą typu 1 nie występował wyraźny skok stężenia insuliny glargine. Ekspozycja na insulinę glargine po podawaniu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem wynosiła 86–88% w porównaniu z oddzielnymi, równoczesnymi wstrzyknięciami insuliny glargine i liksysenatydu. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie. Po podskórnym podaniu skojarzeń insuliny glargine z liksysenatydem pacjentom z cukrzycą typu 1 mediana t max liksysenatydu wahała się od 2,5 do 3,0 godzin. Wartość AUC była porównywalna i stwierdzono niewielkie zmniejszenie C max liksysenatydu o 22–34% w porównaniu z oddzielnymi, równoczesnymi wstrzyknięciami insuliny glargine i liksysenatydu, co nie powinno być istotne klinicznie. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie istnieją klinicznie istotne różnice w szybkości wchłaniania, gdy liksysenatyd w monoterapii jest podawany podskórnie w okolicy brzucha, mięśnia naramiennego czy uda. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji insuliny glargine po podaniu podskórnym skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem (Vss/F) wynosi około 1700 l. Liksysenatyd wiąże się z białkami osocza ludzkiego w małym stopniu (55%). Pozorna objętość dystrybucji liksysenatydu po podaniu podskórnym skojarzeń liksysenatydu z insuliną glargine (Vz/F) wynosi około 100 litrów. Metabolizm Badanie oceniające metabolizm u pacjentów z cukrzycą, którzy otrzymywali insulinę glargine w monoterapii, wskazuje, że lek ten jest szybko metabolizowany na końcu karboksylowym łańcucha beta z wytworzeniem dwóch aktywnych metabolitów: M1 (21A-Gly-insulina) i M2 (21A-Gly-des- 30B-Thr-insulina). Głównym związkiem krążącym w osoczu jest metabolit M1. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań farmakokinetycznych i farmakodynamiczych wskazują, że działanie podskórnego wstrzyknięcia insuliny glargine zależy głównie od ekspozycji na metabolit M1. Jako peptyd, liksysenatyd jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej, następnie podlega reabsorpcji cewkowej i kolejno degradacji metabolicznej z wytworzeniem mniejszych peptydów i aminokwasów, które ponownie wchodzą w szlaki przemian metabolicznych białek. Eliminacja Po pojedynczym podskórnym podaniu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem średni pozorny klirens (CL/F) insuliny glargine wynosił około 120 l/h. Po wielokrotnym podskórnym podaniu liksysenatydu pacjentom z cukrzycą typu 2, średni końcowy okres półtrwania wynosił około 3 godzin, a średni pozorny klirens (CL/F) około 35 l/h. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta 60–90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) wartość AUC liksysenatydu była zwiększona odpowiednio o 46%, 51% i 87%. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie badano stosowania insuliny glargine u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zapotrzebowanie na insulinę może być jednak zmniejszone ze względu na zwolniony metabolizm tej substancji. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ liksysenatyd jest wydalany głównie przez nerki, nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. Uważa się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę liksysenatydu. Nie badano stosowania insuliny glargine u chorych na cukrzycę z zaburzeniami czynności wątroby. U chorych z zaburzeniami czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone ze względu na osłabioną zdolność do glukoneogenezy i zwolniony metabolizm insuliny. Wiek, rasa, płeć i masa ciała Insulina glargine Nie oceniano wpływu wieku, rasy i płci na farmakokinetykę insuliny glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących osoby dorosłe otrzymujące insulinę glargine (100 jednostek/ml) analizy w podgrupach wyodrębnionych według wieku, rasy i płci nie wykazały różnic w bezpieczeństwie i skuteczności. Liksysenatyd Wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym osoby w podeszłym wieku, niechorujące na cukrzycę podawanie 20 mikrogramów liksysenatydu prowadziło do średniego zwiększenia wartości AUC tego leku o 29% w populacji osób w podeszłym wieku (11 osób w wieku od 65 do 74 lat i 7 osób w wieku ≥75 lat) w porównaniu z 18 osobami w wieku od 18 do 45 lat, co wiąże się prawdopodobnie ze zmniejszoną wydolnością nerek w grupie osób w starszym wieku. Pochodzenie etniczne nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu na podstawie wyników badań farmakokinetycznych prowadzonych w populacji kaukaskiej, japońskiej i chińskiej. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu. Masa ciała nie ma istotnego klinicznie wpływu na wartość AUC liksysenatydu. Immunogenność W obecności przeciwciał przeciwko liksysenatydowi dochodzi do znacznego zwiększenia ekspozycji na liksysenatyd i zmienności ekspozycji, niezależnie od poziomu dawkowania. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem produktu leczniczego Suliqua u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, karcynogenezy, genotoksyczności czy toksycznego wpływu na reprodukcję skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem. Insulina glargine Dane niekliniczne insuliny glargine, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnej rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Liksysenatyd W 2-letnim badaniu rakotwórczości przy podawaniu podskórnym obserwowano występowanie nowotworów wywodzących się z komórek C tarczycy niewywołujących zgonu u szczurów i myszy, uważa się, że spowodowane to było niegenotoksycznym mechanizmem, w którym uczestniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rozrost (hiperplazję) komórek C i gruczolaka obserwowano, gdy podawano szczurom produkt leczniczy we wszystkich dawkach, dlatego nie można określić dawki, dla której nie obserwuje się żadnego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level, NOAEL). U myszy te działania występowały przy współczynniku narażenia 9,3-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. Nie zaobserwowano występowania raka z komórek C u myszy, zaś u szczurów rak z komórek C wystąpił przy współczynniku narażenia około 900-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. W dwuletnim badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przy podawaniu podskórnym zaobserwowano 3 przypadki gruczolakoraka endometrium w grupie stosującej średnią dawkę; wzrost był istotny statystycznie, opowiadając 97-krotnie większemu współczynnikowi narażenia. Nie wykazano działania związanego z leczeniem. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu leku na płodność samców i samic szczura. U psów leczonych liksysenatydem obserwowano odwracalne zmiany w jądrach i najądrzach. U zdrowych mężczyzn nie zaobserwowano wpływu na spermatogenezę. W badaniach dotyczących wpływu leku na rozwój zarodkowo-płodowy obserwowano wady rozwojowe, opóźnienie wzrostu, opóźnienie kostnienia i działania na układ kostny, gdy podawano liksysenatyd we wszystkich dawkach szczurom (współczynnik narażenia 5-krotnie większy w porównaniu z narażeniem obserwowanym u ludzi) i w dużych dawkach królikom (współczynnik narażenia 32-krotnie większy w porównaniu z narażeniem obserwowanym u ludzi). U matek szczurów i królików obserwowano występowanie nieznacznej toksyczności powodującej małe spożycie pokarmu i zmniejszenie masy ciała. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wzrost noworodków samców szczura był zmniejszony przy narażeniu na duże dawki liksysenatydu podczas późnego okresu ciąży i laktacji, przy czym zaobserwowano nieznacznie zwiększoną śmiertelność młodych. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol 85% Metionina Metakrezol Cynku chlorek Stężony kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem 3 lata. Po pierwszym użyciu 28 dni. Po pierwszym użyciu: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Wstrzykiwacz przechowywać z dala od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Po każdym wstrzyknięciu należy nałożyć nasadkę na wstrzykiwacz w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać oraz nie umieszczać w bezpośrednim kontakcie z zamrażalnikiem lub pojemnikiem zawierającym substancję zamrażającą. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dane farmaceutyczne Wstrzykiwacz przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład ze szkła bezbarwnego typu I z czarnym tłokiem (z gumy bromobutylowej) i wieczkiem z kryzą (z aluminium) zaopatrzonym w laminowane krążki uszczelniające (z gumy bromobutylowej po stronie produktu leczniczego i poliizoprenu po stronie zewnętrznej), zawierający 3 ml roztworu. Każdy wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Opakowania zawierają 3, 5 i 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed pierwszym użyciem wstrzykiwacz należy wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze poniżej 25°C przez 1 do 2 godzin. Przed użyciem wkładu należy go obejrzeć. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dane farmaceutyczne Zastosować tylko wtedy, gdy roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, nie stwierdza się w nim żadnych cząstek stałych, a konsystencja roztworu jest zbliżona do konsystencji wody. Produktu leczniczego Suliqua nie wolno mieszać z innymi insulinami ani rozcieńczać. Mieszanie lub rozcieńczanie może spowodować zmianę czasu/profilu działania, ponadto mieszanie insulin może spowodować wytrącanie się osadu. Przed każdym użyciem wstrzykiwacza należy założyć nową igłę. Igieł nie należy używać ponownie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po wykonaniu każdego wstrzyknięcia. Igły nie są dołączone do opakowania. W przypadku zatkania igieł pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w „Instrukcji użycia” dołączonej do ulotki dla pacjenta. Pustych wkładów nie wolno używać ponownie i należy je odpowiednio usunąć. Ze względu na ryzyko przenoszenia chorób wstrzykiwacz jest przeznaczony tylko dla jednego pacjenta. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml Dane farmaceutyczne Należy zawsze sprawdzić etykietę przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek pomiędzy produktem leczniczym Suliqua a innymi iniekcyjnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, w tym pomiędzy 2 różnymi wstrzykiwaczami produktu leczniczego Suliqua (patrz punkt 4.4). Przed użyciem produktu leczniczego Suliqua należy uważnie przeczytać instrukcję użycia umieszczoną w ulotce dla pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny glargine* i 150 mikrogramów liksysenatydu w 3 ml roztworu. Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine i 50 mikrogramów liksysenatydu. Każda dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny glargine i 0,5 mikrograma liksysenatydu. Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny glargine i 100 mikrogramów liksysenatydu w 3 ml roztworu. Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine i 33 mikrogramy liksysenatydu. Każda dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny glargine i 0,33 mikrograma liksysenatydu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna *Insulina glargine jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Okienko dawki na wstrzykiwaczu wskazuje liczbę dawek jednostkowych. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml zawiera 2,7 miligrama metakrezolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (SoloStar). Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Suliqua jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, wspomagająco z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, w uzupełnieniu leczenia metforminą lub metforminą stosowaną z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2). Wyniki badań dotyczących wpływu na kontrolę glikemii oraz badane populacje, patrz punkty 4.4 i 5.1. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Suliqua jest dostępny w dwóch fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczach, tj. odpowiednio Suliqua wstrzykiwacz (10-40) i Suliqua wstrzykiwacz (30-60), które zapewniają inne opcje dawkowania. Różnice pomiędzy mocami dawek wstrzykiwaczy wynikają z ich zakresów dawkowania.  Produkt leczniczy Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml we wstrzykiwaczu dostarcza dawki jednostkowe w zakresie 10-40 jednostek insuliny glargine w skojarzeniu z 5- 20 µg liksysenatydu (wstrzykiwacz Suliqua (10-40)).  Produkt leczniczy Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml we wstrzykiwaczu dostarcza dawki jednostkowe w zakresie 30-60 jednostek insuliny glargine w skojarzeniu z 10-20 µg liksysenatydu (wstrzykiwacz Suliqua (30-60)). Aby uniknąć błędów w leczeniu, lekarz musi upewnić się, że na recepcie podano prawidłową moc i liczbę dawek jednostkowych (patrz punkt 4.4). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie Dawkowanie Dawkę należy ustalać indywidualnie, na podstawie odpowiedzi klinicznej i dostosowywać do zapotrzebowania pacjenta na insulinę. Dawka liksysenatydu jest zwiększana lub zmniejszana łącznie z dawką insuliny glargine i zależy również od tego, który wstrzykiwacz jest stosowany. Dawka początkowa Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Suliqua należy przerwać leczenie insuliną bazalną lub agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) lub doustnego produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy, innego niż metformina i inhibitory SGLT-2. Dawka początkowa produktu leczniczego Suliqua zależy od dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego, przy czym nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej 10 µg liksysenatydu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie Dotychczasowe leczenie Pacjenci nieleczeni dotychczas insuliną (doustne leczenie przeciwcukrzycowe lub leczenie agonistą receptora GLP-1) Insulina glargine (100 jednostek/ml)**≥20 do <30 jednostek Insulina glargine (100 jednostek/ml)**≥30 do ≤60 jednostek Suliqua 10 dawek 20 dawek jednostkowych Dawkapoczątkowa wstrzykiwacz(10-40) jednostkowych(10 jednostek/5 µg)* (20 jednostek/10 µg)* i wstrzykiwacz Suliquawstrzykiwacz 30 dawek jednostkowych(30 jednostek/10 µg)* (30-60) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie * Jednostki insuliny glargine (100 jednostek/ml)/µg liksysenatydu Pacjentów przyjmujących mniej niż 20 jednostek insuliny glargine można uznać za podobnych do pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną. ** Jeżeli była stosowana inna insulina bazalna:  W przypadku insuliny bazalnej stosowanej dwa razy na dobę lub insuliny glargine (300 jednostek/ml) dotychczas stosowaną całkowitą dawkę dobową należy zmniejszyć o 20%, w celu ustalenia dawki początkowej produktu leczniczego Suliqua.  W przypadku każdej innej insuliny bazalnej należy zastosować tę samą zasadę, jak w odniesieniu do insuliny glargine (100 jednostek/ml). Maksymalna dawka dobowa wynosi 60 jednostek insuliny glargine i 20 mikrogramów liksysenatydu, co odpowiada 60 dawkom jednostkowym. Produkt leczniczy Suliqua należy wstrzykiwać raz na dobę w ciągu godziny poprzedzającej posiłek. Po wybraniu najbardziej odpowiadającej pory spożywania posiłku, zaleca się podawać lek przed tym samym posiłkiem każdego dnia. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie Dostosowywanie dawki Dawkowanie produktu leczniczego Suliqua należy dostosowywać do indywidualnego zapotrzebowania pacjenta na insulinę. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowywanie dawki w zależności od stężenia glukozy w osoczu na czczo (patrz punkt 5.1). Zaleca się ścisłe kontrolowanie glikemii w czasie zmiany leczenia i w trakcie kilku kolejnych tygodni. • Jeżeli pacjent rozpoczyna leczenie od stosowania wstrzykiwacza Suliqua (10-40), umożliwia on zwiększenie dawki do 40 dawek jednostkowych. • W przypadku dawek >40 dawek jednostkowych na dobę dostosowywanie dawki należy kontynuować wstrzykiwaczem Suliqua (30-60). • Jeżeli pacjent rozpoczyna leczenie od stosowania wstrzykiwacza Suliqua (30-60), umożliwia on zwiększenie dawki do 60 dawek jednostkowych. • W przypadku zapotrzebowania >60 dawek jednostkowych na dobę produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie Zmiana wielkości dawki lub godziny podawania leku przez pacjenta możliwa jest wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza i odpowiednim kontrolowaniem stężenia glukozy (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka  W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Suliqua, należy ją wstrzyknąć w ciągu godziny przed kolejnym posiłkiem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produkt leczniczy Suliqua może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. Dawkę należy dostosowywać indywidualnie, na podstawie kontroli stężenia glukozy. U osób w podeszłym wieku postępujące pogarszanie się czynności nerek może prowadzić do stopniowego zmniejszania się zapotrzebowania na insulinę. W przypadku liksysenatydu nie ma konieczności dostosowania dawki do wieku pacjenta. Doświadczenie w leczeniu produktem leczniczym Suliqua pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane stosowanie produktu leczniczego Suliqua u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek i ze schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia w stosowaniu u nich liksysenatydu. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki liksysenatydu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone, wskutek wolniejszego metabolizmu insuliny. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stosujących produkt leczniczy Suliqua może być konieczne częste kontrolowanie stężenia glukozy i dostosowywanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki liksysenatydu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone ze względu na osłabioną zdolność do glukoneogenezy i wolniejszy metabolizm insuliny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne częste kontrolowanie stężenia glukozy i dostosowanie dawek . Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania produktu leczniczego Suliqua u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Suliqua należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, w okolicę mięśnia naramiennego lub uda. Kolejne miejsca wstrzyknięcia należy zmieniać każdego dnia w obrębie określonego pola wstrzykiwania leku (brzuch, okolica mięśnia naramiennego lub uda), w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy zalecić pacjentom, aby zawsze używali nowej igły. Ponowne użycie igieł do wstrzykiwacza insuliny zwiększa ryzyko ich zatkania, co może spowodować podanie za małej lub zbyt dużej dawki. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dawkowanie W przypadku zatkania igieł pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w „Instrukcji użycia” dołączonej do ulotki dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Produktu leczniczego Suliqua nie należy pobierać z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki, aby nie dopuścić do błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 Produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zmiana miejsca wstrzyknięcia Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Hipoglikemia Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym, które obserwowano w trakcie leczenia produktem leczniczym Suliqua była hipoglikemia (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka produktu leczniczego Suliqua jest większa niż wymagana. Należy szczególnie starannie monitorować u pacjenta czynniki zwiększające jego podatność na hipoglikemię, które mogą wymagać korekty dawkowania. Należą do nich:  zmiana miejsca wstrzykiwania produktu leczniczego  poprawa wrażliwości na insulinę (np. usunięcie czynników wywołujących stres)  inny niż zwykle, intensywniejszy lub dłuższy wysiłek fizyczny  współistniejące inne choroby lub objawy chorobowe (np. wymioty, biegunka)  nieprzestrzeganie zasad dotyczących przyjmowania posiłków  opuszczenie posiłków  spożycie alkoholu  określone niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności niedoczynność tarczycy, niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej lub niewydolność kory nadnerczy)  jednoczesne stosowanie niektórych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5)  skojarzenie liksysenatydu i (lub) insuliny z pochodną sulfonylomocznika może powodować zwiększone ryzyko hipoglikemii. Z tego względu produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika. Wielkość dawki produktu leczniczego Suliqua należy ustalać indywidualnie, na podstawie odpowiedzi klinicznej i dostosowywać do zapotrzebowania pacjenta na insulinę (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 jest wiązane z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Zgłoszono kilka przypadków ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania liksysenatydu, chociaż związek przyczynowy nie został ustalony. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: stałym, silnym bólu brzucha. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Gdy istnieje podejrzenie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liksysenatydu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia liksysenatydem. Należy zachować ostrożność, stosując ten produkt leczniczy u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie trzustki. Ciężkie choroby układu pokarmowego Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z wystąpieniem objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Produktu leczniczego Suliqua nie badano u pacjentów z ciężką chorobą układu pokarmowego, w tym z ciężką gastroparezą, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Suliqua w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności nerek Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Nie jest zalecane stosowanie produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Produkt leczniczy Suliqua należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w żołądku i jelitach, wymagające uważnego monitorowania pacjenta lub produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym. Szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania tych produktów leczniczych podano w punkcie 4.5. Odwodnienie Pacjenci stosujący produkt leczniczy Suliqua powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, a także o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia odwodnienia. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Powstawanie przeciwciał Podawanie produktu leczniczego Suliqua może spowodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie glargine i (lub) liksysenatydowi. W rzadkich przypadkach obecność przeciwciał stwarza konieczność dostosowania dawki produktu leczniczego Suliqua w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. Unikanie błędów w leczeniu Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem, aby uniknąć pomylenia dwóch różnych mocy dawki produktu leczniczego Suliqua i pomylenia tego produktu z innymi iniekcyjnymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania, ani pacjenci ani personel medyczny nie powinni nigdy pobierać produktu leczniczego z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze niebadane w skojarzeniu z produktem Suliqua Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Suliqua w skojarzeniu z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), pochodnymi sulfonylomocznika, glinidami i pioglitazonem. Podróże Przed podróżą do innej strefy czasowej pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w celu uniknięcia błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywoływać reakcje alergiczne. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Suliqua. Informacje podane poniżej wynikają z badań przeprowadzonych z użyciem składników produktu podawanych pojedynczo. Interakcje farmakodynamiczne Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy, co może wymagać dostosowania dawki produktu leczniczego Suliqua. Do substancji, które mogą nasilać działanie hipoglikemizujące (zmniejszać stężenie glukozy we krwi) i tym samym zwiększać możliwość wystąpienia hipoglikemii, należą: leki hipoglikemizujące, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i antybiotyki sulfonamidowe. Do substancji, które mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące, należą: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, estrogeny i progestageny, pochodne fenotiazyny, somatropina, leki sympatykomimetyczne (np. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje epinefryna [adrenalina], salbutamol, terbutalina), hormony tarczycy, atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina i olanzapina) i inhibitory proteazy. Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu lub alkohol mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny. Pentamidyna może spowodować hipoglikemię, po której niekiedy może nastąpić hiperglikemia. Pod wpływem leków sympatykolitycznych, takich jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina, objawy wyrównawczych reakcji adrenergicznych mogą być zmniejszone lub mogą wcale nie wystąpić. Interakcje farmakokinetyczne Liksysenatyd jest peptydem i nie podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450. W badaniach in vitro liksysenatyd nie wpływał na aktywność izoenzymów cytochromu P450 ani ludzkich białek transportowych. Nie są znane interakcje farmakokinetyczne insuliny glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje Wpływ opróżniania żołądka na doustne produkty lecznicze Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Szczególnie na początku leczenia liksysenatydem należy ściśle obserwować pacjentów stosujących produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, jak i te produkty lecznicze, które wymagają uważnego monitorowania pacjenta. Przyjmowanie tych produktów leczniczych należy skoordynować ze stosowaniem liksysenatydu. Jeśli te produkty lecznicze powinny być podawane z pokarmem, należy poinformować pacjentów, aby jeśli to możliwe, przyjmowali je z posiłkiem, wtedy gdy nie stosują liksysenatydu. W przypadku doustnych produktów leczniczych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, takich jak antybiotyki, należy poinformować pacjentów, aby przyjmowali te produkty lecznicze przynajmniej na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje Dojelitowe postacie leków, zawierające substancje czynne wrażliwe na rozpad w żołądku, należy podawać 1 godzinę przed wstrzyknięciem lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. Paracetamol Paracetamol zastosowano jako modelowy produkt leczniczy do oceny wpływu liksysenatydu na opróżnianie żołądka. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg paracetamolu wartości AUC i t 1/2 nie uległy zmianie bez względu na czas podania leku (przed lub po wstrzyknięciu liksysenatydu). Kiedy podano paracetamol 1 lub 4 godziny po podaniu 10 µg liksysenatydu wartość C max paracetamolu uległa zmniejszeniu o odpowiednio 29% i 31%, a mediana t max uległa opóźnieniu o odpowiednio 2,0 i 1,75 godziny. Dalsze opóźnienie t max oraz zmniejszenie wartości C max paracetamolu jest przewidywane dla dawki podtrzymującej wynoszącej 20 µg. Kiedy podano paracetamol 1 godzinę przed wstrzyknięciem liksysenatydu nie zaobserwowano jego wpływu na wartości C max i t max paracetamolu. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki paracetamolu, ale gdy wymagane jest szybkie pojawienie się działania, należy wziąć pod uwagę obserwowane opóźnienie t max , gdy paracetamol podawano 1-4 godziny po zastosowaniu liksysenatydu. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol 0,03 mg/lewonorgestrel 0,15 mg) na 1 godzinę przed lub 11 godzin po podaniu 10 µg liksysenatydu wartości C max , AUC, t 1/2 i t max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu nie uległy zmianie. Podanie doustnego środka antykoncepcyjnego 1 godzinę przed lub 4 godziny po podaniu liksysenatydu nie wpływało na wartości AUC i t 1/2 etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, podczas gdy wartość C max etynyloestradiolu uległa zmniejszeniu o odpowiednio 52% i 39%, a C max lewonorgestrelu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 46% i 20%, a mediana t max opóźnieniu o 1 do 3 godzin. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje Zmniejszenie wartości C max ma ograniczone znaczenie kliniczne i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Atorwastatyna Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 40 mg atorwastatyny rano przez 6 dni, ekspozycja na atorwastatynę nie uległa zmianie, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 31%, a t max opóźnieniu o 3,25 godziny. Nie obserwowano takiego wydłużenia t max kiedy atorwastatynę podawano wieczorem, a liksysenatyd rano, lecz wartości AUC i C max atorwastatyny uległy zwiększeniu odpowiednio o 27% i 66%. Zmiany te nie są istotne klinicznie i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki atorwastatyny stosowanej równocześnie z liksysenatydem. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Podczas równoczesnego podawania 25 mg warfaryny i wielokrotnych dawek 20 µg liksysenatydu nie zaobserwowano wpływu na wartość AUC lub INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ang. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje International Normalised Ratio), podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 19%, a wartość t max opóźnieniu o 7 godzin. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki warfaryny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem; zalecane jest jednak częste monitorowanie INR u pacjentów otrzymujących warfarynę i (lub) pochodne kumaryny w czasie rozpoczęcia lub zakończenia leczenia liksysenatydem. Digoksyna Równoczesne podanie 20 µg liksysenatydu i 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na wartość AUC digoksyny w stanie równowagi. Wartość t max digoksyny uległa opóźnieniu o 1,5 godziny, a C max zmniejszeniu o 26%. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki digoksyny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. Ramipryl Podczas równoczesnego podawania 20 µg liksysenatydu i 5 mg ramiprylu przez 6 dni wartość AUC ramiprylu uległa zwiększeniu o 21%, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 63%. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Interakcje Wartości AUC oraz C max aktywnego metabolitu (ramiprylatu) nie uległy zmianie. Wartości t max ramiprylu i ramiprylatu uległy opóźnieniu o około 2,5 godziny. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki ramiprylu przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Produkt leczniczy Suliqua nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Ciąża Dotychczas nie uzyskano danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Suliqua, insuliny glargine czy liksysenatydu u kobiet w ciąży. Duża ilość danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) dotyczących stosowania insuliny glargine w ciąży wskazuje, że insulina glargine nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód czy noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu insuliny glargine na reprodukcję. Brak lub ograniczona ilość danych dotyczących stosowania liksysenatydu u kobiet w ciąży. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ liksysenatydu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Suliqua nie jest zalecany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Nie wiadomo, czy insulina glargine lub liksysenatyd przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Suliqua. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu liksysenatydu czy insuliny glargine na płodność. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Suliqua nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do koncentracji i szybkość reakcji pacjentów z cukrzycą może ulec upośledzeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii oraz z powodu zaburzeń widzenia. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach, gdy zachowanie tej zdolności jest szczególnie istotne (np. prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn). Pacjenta należy poinformować, że powinien podjąć działanie zapobiegające wystąpieniu hipoglikemii w czasie prowadzenia samochodu i obsługiwania maszyn. Ma to szczególne znaczenie u pacjentów, u których objawy początkowe hipoglikemii nie występują lub występują w nieznacznym nasileniu, oraz u pacjentów, u których często występuje hipoglikemia. W takich przypadkach należy rozważyć, czy prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn przez pacjenta jest wskazane. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia produktem leczniczym Suliqua były hipoglikemia oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych zostały podane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Zgłoszone działania niepożądane CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie jamy nosowo- gardłowej zakażenie Zaburzenia układu immunologiczneg pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy ból głowy zaburzenia smaku Zaburzenia żołądka i jelit nudności biegunka wymioty niestrawność ból brzucha opóźnienie opróżniania żołądka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej amyloidoza skórna lipodystrofia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcjew miejscu wstrzyknięcia zmęczenie CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W poniższej tabeli podano wskaźniki częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii (≤3,9 mmol/l) i ciężkiej hipoglikemii po stosowaniu produktu leczniczego Suliqua i leku porównawczego***. Tabela 2: Udokumentowane działania niepożądane w postaci objawowej lub ciężkiej hipoglikemii CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Pacjenci nieleczeni dotychczas insuliną Zmiana leczenia z insuliny bazalnej Zmiana z agonisty receptora GLP-1*** Suliqua Insulina glargine Liksysenatyd Suliqua Insulina glargine Suliqua Agonista receptora GLP- 1*** N 469 467 233 365 365 255 256 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Udokumentowana objawowa hipoglikemia* Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%) 120(25,6%) 110(23,6%) 15 (6,4%) 146(40,0%) 155(42,5%) 71(27,8%) 6(2,3%) Zdarzenia na pacjentorok, n 1,44 1,22 0,34 3,03 4,22 1,54 0,08 Ciężka hipoglikemia** Zdarzenia na pacjentorok, n 0 <0,01 0 0,02 <0,01 <0,01 0 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane * Za udokumentowaną objawową hipoglikemię uznawano zdarzenie, w trakcie którego typowym objawom hipoglikemii towarzyszyło stężenie glukozy oznaczone w osoczu ≤3,9 mmol/l. ** Za ciężką objawową hipoglikemię uznawano zdarzenie wymagające pomocy drugiej osoby w celu czynnego podania węglowodanów, glukagonu bądź też podjęcia innych działań resuscytacyjnych. *** Liraglutyd, eksenatyd (dwa razy na dobę) lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty i biegunka) były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie okresu leczenia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Suliqua częstość występowania nudności, biegunki i wymiotów wynosiła odpowiednio 8,4%, 2,2% i 2,2%. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego miały w większości charakter łagodny i przemijający. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego U 0,3% pacjentów opisywano reakcje alergiczne (pokrzywkę), które mogły być związane z podawaniem produktu leczniczego Suliqua. Opisywano przypadki uogólnionych reakcji alergicznych, w tym reakcji anafilaktycznej i obrzęku naczynioruchowego, podczas stosowania insuliny glargine i liksysenatydu po wprowadzeniu ich do obrotu. Immunogenność Podawanie produktu leczniczego Suliqua może spowodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie glargine i (lub) liksysenatydowi. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko insulinie glargine wynosiła 21% i 26,2%. U około 93% pacjentów przeciwciała przeciwko insulinie glargine wykazywały reakcję krzyżową z insuliną ludzką. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko liksysenatydowi wynosiła około 43%. Stan obecności przeciwciał przeciwko insulinie glargine i przeciwciał przeciwko liksysenatydowi nie miał istotnego klinicznie wpływu na bezpieczeństwo czy skuteczność leczenia. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić lipodystrofia i amyloidoza skórna, które opóźniają miejscowe wchłanianie insuliny. Regularne zmiany miejsca wstrzykiwań w ramach określonego obszaru mogą zapobiec lub zmniejszyć występowanie takich reakcji (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U niektórych pacjentów (1,7%) używających insuliny, w tym produktu leczniczego Suliqua, występował rumień, miejscowy obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia. Częstość rytmu serca Obserwowano przyspieszenie częstości rytmu serca podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 oraz jego przemijające przyspieszenie w niektórych badaniach nad stosowaniem liksysenatydu. W żadnym z badań fazy III oceniających produkt leczniczy Suliqua nie stwierdzono przyspieszenia średniej częstości rytmu serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W przypadku podania pacjentowi większych niż wymagane dawek produktu leczniczego Suliqua może wystąpić hipoglikemia oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego. Łagodne epizody hipoglikemii można zwykle leczyć podając doustnie węglowodany. Może zajść konieczność dostosowania dawki, schematu przyjmowania posiłków lub aktywności fizycznej. Cięższe epizody hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi mogą być leczone podaniem glukagonu lub dożylnym podaniem stężonego roztworu glukozy. Pacjent powinien być monitorowany i przyjmować posiłki zawierające węglowodany, ponieważ hipoglikemia może nawrócić, pomimo widocznej poprawy klinicznej. W przypadku działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych u pacjenta. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, insuliny i jej analogi do wstrzykiwań, długo działające, kod ATC: A10AE54. Mechanizm działania Produkt leczniczy Suliqua stanowi skojarzenie dwóch substancji czynnych o uzupełniających się wzajemnie mechanizmach działania, co sprzyja poprawie kontroli glikemii: insuliny glargine, analogu insuliny bazalnej (wpływającej głównie na stężenie glukozy w osoczu na czczo) i liksysenatydu, agonisty receptora GLP-1 (wpływającego głównie na poposiłkowe stężenie glukozy). Insulina glargine Podstawowe działanie insuliny, w tym insuliny glargine, polega na regulowaniu metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi zmniejszają stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzenie obwodowego zużycia glukozy, szczególnie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową, oraz poprzez hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę i proteolizę oraz nasila syntezę białek. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Liksysenatyd Liksysenatyd jest agonistą receptora GLP-1. Receptor GLP-1 jest docelowym receptorem dla natywnego GLP-1, endogennego hormonu inkretynowego, zwiększającego wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych w sposób zależny od stężenia glukozy i hamującego wydzielanie glukagonu z komórek alfa wysp trzustkowych. Liksysenatyd stymuluje wydzielanie insuliny, gdy stężenie glukozy we krwi jest zwiększone, lecz nie podczas normoglikemii, co zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Równocześnie zahamowaniu ulega wydzielanie glukagonu. W przypadku hipoglikemii zachowany jest mechanizm awaryjny wydzielania glukagonu. Przedposiłkowe podanie liksysenatydu powoduje również spowolnienie opróżniania żołądka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości wchłaniania glukozy pochodzącej z posiłku i pojawiania się jej we krwi krążącej. Działanie farmakodynamiczne Suliqua Stosowanie skojarzenia insuliny glargine i liksysenatydu nie ma wpływu na farmakodynamikę insuliny glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniach fazy I nie oceniano wpływu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem na farmakodynamikę liksysenatydu. Insulina glargine podawana pojedynczo wykazuje względnie stały profil zależności stężenia od czasu w okresie 24 godzin, bez wyraźnego piku, podobny profil zależności wykorzystania glukozy od czasu, stwierdzono po podawaniu skojarzenia insulina glargine/liksysenatyd. Przebieg działania insulin, w tym produktu leczniczego Suliqua, w czasie może wykazywać różnice międzyosobnicze i wewnątrzosobnicze. Insulina glargine W badaniach klinicznych oceniających insulinę glargine (100 jednostek/ml) działanie zmniejszające stężenie glukozy w przeliczeniu na mole (tj. po podaniu w tych samych dawkach) dożylnej insuliny glargine jest w przybliżeniu takie samo, jak insuliny ludzkiej. Liksysenatyd W trwającym 28 dni, kontrolowanym placebo badaniu obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 podawanie liksysenatydu w dawce od 5 do 20 mikrogramów prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia poposiłkowego stężenia glukozy we krwi po śniadaniu, obiedzie i kolacji. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Opróżnianie żołądka W badaniu, o którym mowa powyżej, po podaniu standardowego, znakowanego posiłku testowego potwierdzono, że liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości wchłaniania glukozy po posiłku. Działanie spowalniające opróżnianie żołądka utrzymywało się do zakończenia badania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Suliqua w kontroli glikemii oceniano w trzech randomizowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z cukrzycą typu 2, u których:  leczenie uzupełniono metforminą [u pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną].  zmieniano leczenie z insuliny bazalnej.  zmieniano leczenie z agonisty receptora GLP-1. W każdym z badań klinicznych z kontrolą aktywną, leczenie produktem leczniczym Suliqua prowadziło do klinicznie i statystycznie istotnej poprawy stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Osiągnięcie niższych wartości stężenia HbA1c i uzyskanie większego zmniejszenia wartości HbA1c nie powodowało zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w leczeniu skojarzonym w porównaniu z insuliną glargine w monoterapii (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym, w którym leczenie uzupełniono metforminą, rozpoczynano od 10 dawek jednostkowych (10 jednostek insuliny glargine i 5 mikrogramów liksysenatydu). W badaniu klinicznym, w którym dokonywano zmiany leczenia z insuliny bazalnej, dawka początkowa wynosiła 20 dawek jednostkowych (20 jednostek insuliny glargine i 10 mikrogramów liksysenatydu) lub 30 dawek jednostkowych (30 jednostek insuliny glargine i 10 mikrogramów liksysenatydu), patrz punkt 4.2, w zależności od wcześniej stosowanej dawki insuliny. W obu badaniach dawkę korygowano raz na tydzień, na podstawie wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo oznaczanych samodzielnie przez pacjentów. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uzupełnienie leczenia metforminą [u pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną] Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 poddanych leczeniu doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (DLP) Łącznie 1170 pacjentów z cukrzycą typu 2 przydzielono w sposób losowy do otwartego, trwającego 30 tygodni badania z aktywną kontrolą, mającego na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z jego poszczególnymi składnikami, insuliną glargine (100 jednostek/ml) i liksysenatydem (20 mikrogramów). Pacjenci z cukrzycą typu 2, których leczono tylko metforminą lub metforminą i drugim DLP, którym mogła być pochodna sulfonylomocznika, glinid, inhibitor SGLT-2 lub inhibitor dipeptydylo- peptydazy-4 (DPP-4), u których leczenie to nie zapewniało wystarczającej kontroli glikemii (stężenie HbA1c w zakresie od 7,5% do 10% u pacjentów leczonych wcześniej samą metforminą i od 7% do 9% u pacjentów leczonych wcześniej metforminą i drugim doustnym lekiem przeciwcukrzycowym), rozpoczęli okres wstępny trwający 4 tygodnie. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne W trakcie tej fazy wstępnej optymalizowano leczenie metforminą i przerwano podawanie wszelkich innych DLP. Pod koniec okresu wstępnego pacjentów, u których dalej nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii (stężenie HbA1c od 7% do 10%), przydzielano w sposób losowy do grupy leczonej produktem leczniczym Suliqua, do grupy leczonej insuliną glargine lub do grupy leczonej liksysenatydem. Randomizacji poddano 1170 z 1479 pacjentów, którzy rozpoczęli fazę wstępną. Głównymi przyczynami nierozpoczęcia przez pacjentów fazy randomizowanej były wartość stężenia glukozy w osoczu (ang. Fasting Plasma Glucose, FPG) >13,9 mmol/l i wartość stężenia HbA1c <7% lub >10% pod koniec fazy wstępnej. Populacja pacjentów z cukrzycą typu 2 poddana randomizacji miała następujące cechy: średni wiek wynosił 58,4 lat, przy czym większość z nich (57,1%) była w wieku od 50 do 64 lat, a 50,6 procent było płci męskiej. Średnia początkowa wartość wskaźnika masy ciała (ang. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Body Mass Index, BMI) wynosiła 31,7 kg/m 2 pc., przy czym u 63,4% pacjentów wartość BMI była ≥30 kg/m 2 pc. Średni czas trwania cukrzycy wynosił około 9 lat. Metformina była obowiązkowym lekiem podstawowym, a 58% pacjentów otrzymało drugi DLP podczas fazy przesiewowej, u 54% pacjentów była to pochodna sulfonylomocznika. Po 30 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy stężenia HbA1c (wartość p <0,0001) w porównaniu z jego pojedynczymi składnikami. W zdefiniowanej z góry analizie tego pierwszorzędowego punktu końcowego, zaobserwowano zgodne różnice pod względem wyjściowego stężenia HbA1c (<8% lub ≥8%) lub wyjściowego stosowania DLP (metformina w monoterapii lub metformina z drugim DLP). Informacje na temat innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 3: Wyniki po 30 tygodniach – badanie kliniczne, w którym leczenie uzupełniono metforminą (populacja mITT (ang. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne modified Intention to Treat Analysis)) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Suliqua Insulina glargine Liksysenatyd Liczba uczestniczących pacjentów (mITT) 468 466 233 HbA1c (%) Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej) 8,1 8,1 8,1 Na zakończenie badania (średnia) 6,5 6,8 7,3 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej -1,6 -1,3 -0,9 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p) -0,3[-0,4, -0,2] (<0,0001) Różnica vs liksysenatyd [95% przedział ufności](wartość p) -0,8[-0,9, -0,7] (<0,0001) Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% po 30 tygodniach* 345 (74%) 277 (59%) 77 (33%) Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość początkowa (średnia) 9,88 9,75 9,79 Na zakończenie badania (średnia) 6,32 6,53 8,27 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej -3,46 -3,27 -1,50 Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine[95% przedział ufności] (wartość p) -0,19[-0,420 do 0,038](0,1017) Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs liksysenatyd[95% przedział ufności] (wartość p) -1,96[-2,246 do -1,682](<0,0001) Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)** Wartość początkowa (średnia) 15,19 14,61 14,72 Na zakończenie badania (średnia) 9,15 11,35 9,99 Zmiana wartości obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -5,68 -3,31 -4,58 Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine [95% przedział ufności] -2,38(-2,79 do -1,96) Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs liksysenatyd [95% przedział ufności] -1,10(-1,63 do -0,57) Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa (średnia) 89,4 89,8 90,8 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej -0,3 1,1 -2,3 Porównanie vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p) -1,4[-1,9 do -0,9](<0,0001) Porównanie vs liksysenatyd [95% przedział ufności]* 2,01 [1,4 do 2,6] Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% bez zwiększenia masy ciała po 30 tygodniach 202 (43,2%) 117 (25,1%) 65 (27,9%) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Różnica odsetków vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p) 18,1[12,2 do 24,0](<0,0001) Różnica odsetków vs liksysenatyd [95% przedział ufności]* 15,2[8,1 do 22,4] Dawka dobowa insuliny glargine (Średnia) dawka insuliny obliczona metodą najmniejszych kwadratów po 30 tygodniach 39,8 40,5 nie dotyczy CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne *Nie uwzględniono w zdefiniowanej z góry procedurze testowania typu step-down. **Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus stężenie glukozy przed posiłkiem Rycina 1: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 30 tygodni, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua odnotowano istotnie większe zmniejszenie średniego wyniku 7-punktowego profilu samodzielnego monitorowania stężenia glukozy w osoczu (ang. self-monitored plasma glucose, SMPG) po 30 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (-3,35 mmol/l) w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej insulinę glargine (- 2,66 mmol/l; różnica -0,69 mmol/l) i z pacjentami w grupie liksysenatydu (-1,95 mmol/l; różnica – 1,40 mmol/l) (p<0,0001 w odniesieniu do obu porównań). Po 30 tygodniach średnie wartości stężenia glukozy w osoczu oznaczane we wszystkich punktach w czasie były mniejsze w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua niż w grupach otrzymujących insulinę glargine i liksysenatyd, przy czym jedyny wyjątek stanowiła wartość oznaczona przed śniadaniem, która była podobna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua i grupie otrzymującej insulinę glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana leczenia z insuliny bazalnej Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z cukrzycą typu 2 niewystarczająco kontrolowaną podczas stosowania insuliny bazalnej Łącznie 736 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w randomizowanym, trwającym 30 tygodni, otwartym, dwuramiennym, wieloośrodkowym badaniu z kontrolą aktywną, prowadzonym w grupach równoległych, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z insuliną glargine (100 jednostek/ml). Pacjenci poddani ocenie przesiewowej mieli cukrzycę typu 2 leczoną insuliną bazalną od co najmniej 6 miesięcy, w stałej, podawanej raz na dobę dawce od 15 do 40 jednostek, w monoterapii lub w połączeniu z 1 lub 2 DLP (metforminą lub sulfonylomocznikiem lub glinidem bądź też inhibitorem SGLT-2 lub inhibitorem DPP-4), wykazywali wartości stężenia HbA1c w zakresie od 7,5% do 10% (średnie wartości stężenia HbA1c w trakcie oceny przesiewowej wynosiły 8,5%) i FPG mniejsze lub równe 10,0 mmol/l lub 11,1 mmol/l, w zależności od wcześniej stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po ocenie przesiewowej zakwalifikowani do badania pacjenci (n=1018) przystąpili do trwającej 6 tygodni fazy wstępnej, w trakcie której kontynuowano u nich leczenie insuliną glargine lub zmieniono leczenie na insulinę glargine, jeśli przyjmowali inną insulinę bazalną, i dostosowywano i (lub) stabilizowano u nich dawkę insuliny, kontynuując leczenie metforminą (jeśli była wcześniej przyjmowana). Wszystkie inne DLP odstawiono. Pod koniec okresu wstępnego pacjentów z wartościami stężenia HbA1c w zakresie od 7 do 10%, z FPG ≤7,77 mmol/l i z dawką dobową insuliny glargine od 20 do 50 jednostek, przydzielono losowo do grupy leczonej produktem leczniczym Suliqua (n=367) lub insuliną glargine (n=369). Ta populacja pacjentów z cukrzycą typu 2 miała następujące cechy: średni wiek pacjentów wynosił 60,0 lat, przy czym większość z nich (56,3%) była w wieku od 50 do 64 lat, a 53,3 procent było płci żeńskiej. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Średnia początkowa wartość BMI wynosiła 31,1 kg/m 2 pc., przy czym u 57,3% pacjentów wartość BMI była ≥30 kg/m 2 pc. Średni czas trwania cukrzycy wynosił około 12 lat, a średni czas trwania wcześniejszego leczenia insuliną bazalną wynosił około 3 lat. Podczas oceny przesiewowej 64,4% pacjentów otrzymywało insulinę glargine jako insulinę bazalną, 95% pacjentów otrzymywało równocześnie co najmniej 1 DLP. Po 30 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wartości stężenia HbA1c (wartość p <0,0001) w porównaniu z insuliną glargine. Informacje na temat innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 4: Wyniki po 30 tygodniach – badanie dotyczące cukrzycy typu 2 niekontrolowanej podczas stosowania insuliny bazalnej, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Suliqua Insulina glargine Liczba uczestniczących pacjentów (mITT) 366 365 HbA1c (%) Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej) 8,1 8,1 Zakończenie leczenia (średnia) 6,9 7,5 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -1,1 -0,6 Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p) -0,5[-0,6, -0,4](<0,0001) Pacjenci [n (%)], u których uzyskano stężenie HbA1c<7% po 30 tygodniach* 201 (54,9%) 108 (29,6%) Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość początkowa (średnia) 7,33 7,32 Na zakończenie badania (średnia) 6,78 6,69 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -0,35 -0,46 Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] 0,11(-0,21 do 0,43) Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)** Wartość początkowa (średnia) 14,85 14,97 Na zakończenie badania (średnia) 9,91 13,41 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -4,72 -1,39 Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine [95% przedział ufności] -3,33(-3,89 do -2,77) Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa (średnia) 87,8 87,1 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -0,7 0,7 Porównanie vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p) -1,4[-1,8 do -0,9](<0,0001) Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% bez zwiększenia masy ciała po30 tygodniach 125 (34,2%) 49 (13,4%) Różnica odsetków vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p) 20,8[15,0 do 26,7](<0,0001) Dawka dobowa insuliny glargine Wartość początkowa (średnia) 35,0 35,2 Punkt końcowy (średnia) 46,7 46,7 (Średnia) zmiana dawki insuliny obliczona metodą najmniejszych kwadratów po 30 tygodniach 10,6 10,9 CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne *Nie uwzględniono w zdefiniowanej z góry procedurze testowania typu step-down. **Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus stężenie glukozy przed posiłkiem Rycina 2: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 30 tygodni, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana leczenia z agonisty receptora GLP-1 Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 podczas stosowania agonisty receptora GLP-1 W 26-tygodniowym, randomizowanym, otwartym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z prowadzonym przed badaniem, niezmienionym leczeniem agonistą receptora GLP-1. Badanie obejmowało 514 pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 (stężenie HbA1c od 7% do 9% włącznie), leczonych przez co najmniej 4 miesiące liraglutydem lub eksenatydem, lub przez co najmniej 6 miesięcy dulaglutydem, albiglutydem lub eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu. Wszystkie leki stosowano w maksymalnej tolerowanej dawce z metformią w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem, inhibitorem SGLT-2 lub jednym i drugim. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zakwalifikowani pacjenci, stosujący wcześniej doustne leczenie przeciwcukrzycowe, zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej produkt leczniczy Suliqua albo do grupy pacjentów kontynuujących leczenie dotychczasowym agonistą receptora GLP-1. Podczas badań przesiewowych 59,7% pacjentów otrzymywało agonistę receptora GLP-1 raz lub dwa razy na dobę, a 40,3% otrzymywało agonistę receptora GLP-1 raz w tygodniu. Podczas badań przesiewowych 6,6% badanych otrzymało pioglitazon, a 10,1% inhibitor SGLT-2 w połączeniu z metforminą. Badana populacja spełniała następujące kryteria: średni wiek wynosił 59,6 lat a 52,5% badanych stanowili mężczyźni. Średni czas trwania cukrzycy wynosił 11 lat, średni czas wcześniejszego leczenia agonistą receptora GLP-1 wynosił 1,9 lat, średni BMI wynosiło około 32,9 kg /m 2 , średni szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) wynosił 87,3 ml/min/1,73 m 2 , a 90,7% pacjentów miało eGFR ≥60 ml/min. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po 26 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wartości stężenia HbA1c (wartość p <0,0001). Wstępnie określona analiza podtypu agonisty receptora GLP-1 (produkt podawany raz/dwa razy na dobę lub co tydzień) zastosowana w badaniu przesiewowym wykazała, że zmiana HbA1c w tygodniu 26 była podobna dla każdej podgrupy i spójna z pierwotną analizą dla całej populacji. Średnia dobowa dawka produktu leczniczego Suliqua w 26 tygodniu wynosiła 43,5 dawki jednostkowe. Informacje dotyczące innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 5: Wyniki po 26 tygodniach – badanie dotyczące niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 podczas stosowania agonisty receptora GLP-1, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Suliqua Agonista receptora GLP-1* Liczba uczestników (mITT) 252 253 HbA1c (%) Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej) 7,8 7,8 Zakończenie leczenia (średnia) 6,7 7,4 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -1,0 -0,4 Różnica w stosunku do agonisty receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p) -0,6[-0,8; -0,5](<0,0001) Pacjenci [n (%)] osiągający HbA1c <7% w 26 tygodniu 156 (61,9%) 65 (25,7%) Różnica proporcji (95% przedział ufności) w porównaniu z agonistą receptora GLP-1 36,1% (28,1% do 44%) Wartość p <0,0001 Glukoza w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość początkowa (średnia) 9,06 9,45 Zakończenie leczenia (średnia) 6,86 8,66 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -2,28 -0,60 Różnica w stosunku do agonisty receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p) -1,67(-2,00 do -1,34)(<0,0001) Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)** Wartość początkowa (średnia) 13,60 13,78 Zakończenie leczenia (średnia) 9,68 12,59 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej -4,0 -1,11 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do agonisty receptora GLP-1[95% przedział ufności] (wartość p) -2,9(-3,42 do -2,28)(<0,0001) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa (średnia) 93,01 95,49 Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej 1,89 -1,14 Porównanie z agonistą receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p) -3,03(2,417 do 3,643)(<0,0001) CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne * Liraglutyd, eksenatyd dwa razy na dobę lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd ** Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus wartość glukozy przed posiłkiem Rycina 3: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 26 tygodni, populacja mITT CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suliqua z inhibitorami SGLT-2 (SGLT2i) Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suliqua z inhibitorami SGLT2 jest poparte analizami podgrup z trzech randomizowanych badań klinicznych trzeciej fazy [119 pacjentom podawano insulinę glargine w skojarzeniu z liksysenatydem w stałym stosunku (ang. Fixed Ratio Combination, FRC); pacjenci otrzymywali również inhibitory SGLT2]. Badanie przeprowadzono w Europie i Ameryce Północnej obejmowało dane od 26 pacjentów (10,1%), którzy jednocześnie otrzymywali insulinę glargine i liksysenatyd w stałym stosunku FRC, metforminę i inhibitory SGLT2. Dwa kolejne badania trzeciej fazy japońskiego programu klinicznego, zostały przeprowadzone u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną glikemią, poddanych leczeniu doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (DLP), dostarczając danych odpowiednio dla 59 pacjentów (22,7%) i 34 pacjentów (21,1%), którzy jednocześnie otrzymywali inhibitory SGLT2 oraz insulinę glargine i liksysenatyd w stałym stosunku FRC. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Dane z trzech badań wykazały, że rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Suliqua u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, stosujących inhibitory SGLT2, doprowadziło do poprawy wartości stężenia HbA1c w porównaniu z lekami porównawczymi (insulina glargine, liksysenatyd, liraglutyd, eksenatyd dwa razy na dobę lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd). Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka hipoglikemii ani istotnych różnic w ogólnym profilu bezpieczeństwa u pacjentów stosujących inhibitory SGLT2 w porównaniu do pacjentów, którzy nie stosowali inhibitorów SGLT2. Badania oceniające następstwa sercowo-naczyniowe Bezpieczeństwo stosowania insuliny glargine i liksysenatydu pod względem wpływu na układ sercowo-naczyniowy potwierdzono odpowiednio w badaniach klinicznych ORIGIN i ELIXA. Nie przeprowadzono badania ukierunkowanego na ocenę następstw sercowo-naczyniowych z użyciem produktu leczniczego Suliqua. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Insulina glargine Badanie ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) było prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym, obejmującym 12537 pacjentów, badaniem porównującym insulinę glargine 100 jednostek ze standardowym leczeniem w chwili pierwszego wystąpienia poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego (ang. major adverse cardiovascular event, MACE). MACE zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca i nieprowadzący do zgonu udar mózgu. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu wynosiła 6,2 lat. W badaniu ORIGIN częstość występowania MACE była podobna pomiędzy insuliną glargine 100 jednostek a standardowym leczeniem [współczynnik ryzyka dla MACE (95% CI): 1,02 (0,94; 1,11)]. Liksysenatyd Badanie ELIXA było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniem oceniającym następstwa sercowo-naczyniowe w trakcie leczenia liksysenatydem u pacjentów (n=6068) z cukrzycą typu 2 po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas do pierwszego wystąpienia dowolnego z następujących zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca, nieprowadzący do zgonu udar mózgu lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu wynosiła 25,8 i 25,7 miesięcy odpowiednio w grupie otrzymującej liksysenatyd i w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była podobna w grupach otrzymujących liksysenatyd (13,4%) i placebo (13,2%): współczynnik ryzyka (HR) dla liksysenatydu vs placebo wynosił 1,017, a odpowiedni 2-stronny 95% przedział ufności (CI) wynosił od 0,886 do 1,168. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Suliqua we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Stosunek zawartości insuliny glargine do zawartości liksysenatydu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę obu tych substancji podawanych w postaci produktu leczniczego Suliqua. Po podskórnym podaniu skojarzeń insuliny glargine z liksysenatydem pacjentom z cukrzycą typu 1 nie występował wyraźny skok stężenia insuliny glargine. Ekspozycja na insulinę glargine po podawaniu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem wynosiła 86–88% w porównaniu z oddzielnymi, równoczesnymi wstrzyknięciami insuliny glargine i liksysenatydu. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie. Po podskórnym podaniu skojarzeń insuliny glargine z liksysenatydem pacjentom z cukrzycą typu 1 mediana t max liksysenatydu wahała się od 2,5 do 3,0 godzin. Wartość AUC była porównywalna i stwierdzono niewielkie zmniejszenie C max liksysenatydu o 22–34% w porównaniu z oddzielnymi, równoczesnymi wstrzyknięciami insuliny glargine i liksysenatydu, co nie powinno być istotne klinicznie. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie istnieją klinicznie istotne różnice w szybkości wchłaniania, gdy liksysenatyd w monoterapii jest podawany podskórnie w okolicy brzucha, mięśnia naramiennego czy uda. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji insuliny glargine po podaniu podskórnym skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem (Vss/F) wynosi około 1700 l. Liksysenatyd wiąże się z białkami osocza ludzkiego w małym stopniu (55%). Pozorna objętość dystrybucji liksysenatydu po podaniu podskórnym skojarzeń liksysenatydu z insuliną glargine (Vz/F) wynosi około 100 litrów. Metabolizm Badanie oceniające metabolizm u pacjentów z cukrzycą, którzy otrzymywali insulinę glargine w monoterapii, wskazuje, że lek ten jest szybko metabolizowany na końcu karboksylowym łańcucha beta z wytworzeniem dwóch aktywnych metabolitów: M1 (21A-Gly-insulina) i M2 (21A-Gly-des- 30B-Thr-insulina). Głównym związkiem krążącym w osoczu jest metabolit M1. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań farmakokinetycznych i farmakodynamiczych wskazują, że działanie podskórnego wstrzyknięcia insuliny glargine zależy głównie od ekspozycji na metabolit M1. Jako peptyd, liksysenatyd jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej, następnie podlega reabsorpcji cewkowej i kolejno degradacji metabolicznej z wytworzeniem mniejszych peptydów i aminokwasów, które ponownie wchodzą w szlaki przemian metabolicznych białek. Eliminacja Po pojedynczym podskórnym podaniu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem średni pozorny klirens (CL/F) insuliny glargine wynosił około 120 l/h. Po wielokrotnym podskórnym podaniu liksysenatydu pacjentom z cukrzycą typu 2, średni końcowy okres półtrwania wynosił około 3 godzin, a średni pozorny klirens (CL/F) około 35 l/h. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta 60–90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) wartość AUC liksysenatydu była zwiększona odpowiednio o 46%, 51% i 87%. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie badano stosowania insuliny glargine u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zapotrzebowanie na insulinę może być jednak zmniejszone ze względu na zwolniony metabolizm tej substancji. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ liksysenatyd jest wydalany głównie przez nerki, nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. Uważa się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę liksysenatydu. Nie badano stosowania insuliny glargine u chorych na cukrzycę z zaburzeniami czynności wątroby. U chorych z zaburzeniami czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone ze względu na osłabioną zdolność do glukoneogenezy i zwolniony metabolizm insuliny. Wiek, rasa, płeć i masa ciała Insulina glargine Nie oceniano wpływu wieku, rasy i płci na farmakokinetykę insuliny glargine. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących osoby dorosłe otrzymujące insulinę glargine (100 jednostek/ml) analizy w podgrupach wyodrębnionych według wieku, rasy i płci nie wykazały różnic w bezpieczeństwie i skuteczności. Liksysenatyd Wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym osoby w podeszłym wieku, niechorujące na cukrzycę podawanie 20 mikrogramów liksysenatydu prowadziło do średniego zwiększenia wartości AUC tego leku o 29% w populacji osób w podeszłym wieku (11 osób w wieku od 65 do 74 lat i 7 osób w wieku ≥75 lat) w porównaniu z 18 osobami w wieku od 18 do 45 lat, co wiąże się prawdopodobnie ze zmniejszoną wydolnością nerek w grupie osób w starszym wieku. Pochodzenie etniczne nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu na podstawie wyników badań farmakokinetycznych prowadzonych w populacji kaukaskiej, japońskiej i chińskiej. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu. Masa ciała nie ma istotnego klinicznie wpływu na wartość AUC liksysenatydu. Immunogenność W obecności przeciwciał przeciwko liksysenatydowi dochodzi do znacznego zwiększenia ekspozycji na liksysenatyd i zmienności ekspozycji, niezależnie od poziomu dawkowania. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem produktu leczniczego Suliqua u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, karcynogenezy, genotoksyczności czy toksycznego wpływu na reprodukcję skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem. Insulina glargine Dane niekliniczne insuliny glargine, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnej rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Liksysenatyd W 2-letnim badaniu rakotwórczości przy podawaniu podskórnym obserwowano występowanie nowotworów wywodzących się z komórek C tarczycy niewywołujących zgonu u szczurów i myszy, uważa się, że spowodowane to było niegenotoksycznym mechanizmem, w którym uczestniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rozrost (hiperplazję) komórek C i gruczolaka obserwowano, gdy podawano szczurom produkt leczniczy we wszystkich dawkach, dlatego nie można określić dawki, dla której nie obserwuje się żadnego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level, NOAEL). U myszy te działania występowały przy współczynniku narażenia 9,3-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. Nie zaobserwowano występowania raka z komórek C u myszy, zaś u szczurów rak z komórek C wystąpił przy współczynniku narażenia około 900-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. W dwuletnim badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przy podawaniu podskórnym zaobserwowano 3 przypadki gruczolakoraka endometrium w grupie stosującej średnią dawkę; wzrost był istotny statystycznie, opowiadając 97-krotnie większemu współczynnikowi narażenia. Nie wykazano działania związanego z leczeniem. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu leku na płodność samców i samic szczura. U psów leczonych liksysenatydem obserwowano odwracalne zmiany w jądrach i najądrzach. U zdrowych mężczyzn nie zaobserwowano wpływu na spermatogenezę. W badaniach dotyczących wpływu leku na rozwój zarodkowo-płodowy obserwowano wady rozwojowe, opóźnienie wzrostu, opóźnienie kostnienia i działania na układ kostny, gdy podawano liksysenatyd we wszystkich dawkach szczurom (współczynnik narażenia 5-krotnie większy w porównaniu z narażeniem obserwowanym u ludzi) i w dużych dawkach królikom (współczynnik narażenia 32-krotnie większy w porównaniu z narażeniem obserwowanym u ludzi). U matek szczurów i królików obserwowano występowanie nieznacznej toksyczności powodującej małe spożycie pokarmu i zmniejszenie masy ciała. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wzrost noworodków samców szczura był zmniejszony przy narażeniu na duże dawki liksysenatydu podczas późnego okresu ciąży i laktacji, przy czym zaobserwowano nieznacznie zwiększoną śmiertelność młodych. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol 85% Metionina Metakrezol Cynku chlorek Stężony kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem 3 lata. Po pierwszym użyciu 28 dni. Po pierwszym użyciu: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Wstrzykiwacz przechowywać z dala od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Po każdym wstrzyknięciu należy nałożyć nasadkę na wstrzykiwacz w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać oraz nie umieszczać w bezpośrednim kontakcie z zamrażalnikiem lub pojemnikiem zawierającym substancję zamrażającą. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dane farmaceutyczne Wstrzykiwacz przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład ze szkła bezbarwnego typu I z czarnym tłokiem (z gumy bromobutylowej) i wieczkiem z kryzą (z aluminium) zaopatrzonym w laminowane krążki uszczelniające (z gumy bromobutylowej po stronie produktu leczniczego i poliizoprenu po stronie zewnętrznej), zawierający 3 ml roztworu. Każdy wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Opakowania zawierają 3, 5 i 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed pierwszym użyciem wstrzykiwacz należy wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze poniżej 25°C przez 1 do 2 godzin. Przed użyciem wkładu należy go obejrzeć. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dane farmaceutyczne Zastosować tylko wtedy, gdy roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, nie stwierdza się w nim żadnych cząstek stałych, a konsystencja roztworu jest zbliżona do konsystencji wody. Produktu leczniczego Suliqua nie wolno mieszać z innymi insulinami ani rozcieńczać. Mieszanie lub rozcieńczanie może spowodować zmianę czasu/profilu działania, ponadto mieszanie insulin może spowodować wytrącanie się osadu. Przed każdym użyciem wstrzykiwacza należy założyć nową igłę. Igieł nie należy używać ponownie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po wykonaniu każdego wstrzyknięcia. Igły nie są dołączone do opakowania. W przypadku zatkania igieł pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w „Instrukcji użycia” dołączonej do ulotki dla pacjenta. Pustych wkładów nie wolno używać ponownie i należy je odpowiednio usunąć. Ze względu na ryzyko przenoszenia chorób wstrzykiwacz jest przeznaczony tylko dla jednego pacjenta. CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml Dane farmaceutyczne Należy zawsze sprawdzić etykietę przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek pomiędzy produktem leczniczym Suliqua a innymi iniekcyjnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, w tym pomiędzy 2 różnymi wstrzykiwaczami produktu leczniczego Suliqua (patrz punkt 4.4). Przed użyciem produktu leczniczego Suliqua należy uważnie przeczytać instrukcję użycia umieszczoną w ulotce dla pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Semglee 100 jednostek/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine* (co odpowiada 3,64 mg). Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu do wstrzykiwań, co odpowiada 300 jednostkom. *Insulina glargine jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Pichia pastoris . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat i starszych. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Semglee zawiera insulinę glargine, analog insuliny o przedłużonym czasie działania. Przeznaczony jest do stosowania raz na dobę o dowolnej, ale zawsze o tej samej porze. Wstrzykiwacz umożliwia podanie insuliny w zakresie od 1 do 80 jednostek, z dokładnością do 1 jednostki. Dawkowanie (dawkę oraz porę stosowania) należy ustalić indywidualnie. U pacjentów z cukrzycą typu 2, Semglee można stosować również w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Moc produktu leczniczego jest wyrażona w jednostkach. Jednostki te odnoszą się do produktu leczniczego Semglee i nie są tym samym co jednostki międzynarodowe lub jednostki wyrażające moc innych analogów insuliny (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U osób w podeszłym wieku postępujące pogorszenie czynności nerek może prowadzić do zmniejszania zapotrzebowania na insulinę. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone wskutek wolniejszego metabolizmu insuliny. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone z powodu zmniejszonego procesu glukoneogenezy oraz zmniejszonego metabolizmu insuliny. Dzieci i młodzież  Młodzież oraz dzieci w wieku 2 lat i starsze Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność insuliny glargine została wykazana dla młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Dawkowanie (dawkę oraz porę stosowania) należy ustalić indywidualnie dla każdego pacjenta.  Dzieci w wieku poniżej 2 lat Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność insuliny glargine nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dawkowanie Zamiana z innych produktów insuliny na produkt leczniczy Semglee Po zmianie schematu leczenia insuliną o średnim czasie działania lub insuliną długo działającą na schemat z użyciem produktu leczniczego Semglee może być konieczna zmiana dawki insuliny podstawowej oraz jednocześnie stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego (dawka i czas podawania dodatkowych insulin zwykłych lub szybko działających analogów insuliny albo zmiana dawki doustnych leków przeciwcukrzycowych). Zamiana z insuliny NPH podawanej dwa razy na dobę na produkt leczniczy Semglee W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii w nocy lub we wczesnych godzinach rannych, u pacjentów, u których następuje zamiana dotychczasowego sposobu leczenia insuliną z insuliny izofanowej (NPH) dwa razy na dobę na schemat stosowania produktu leczniczego Semglee raz na dobę należy zmniejszyć dotychczasową dawkę dobową insuliny podstawowej o około 20 – 30% w ciągu pierwszych tygodni leczenia. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dawkowanie Zamiana z insuliny glargine 300 jednostek/ml na produkt leczniczy Semglee Produkt leczniczy Semglee oraz insulina glargine 300 jednostek/ml nie są biorównoważne i nie są bezpośrednio wymienne. W celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii pacjentom, u których następuje zamiana sposobu leczenia insuliną podstawową ze schematu z użyciem insuliny glargine 300 jednostek/ml raz na dobę na schemat z użyciem produktu leczniczego Semglee raz na dobę, należy zmniejszyć dawkę o około 20%. Podczas pierwszych tygodni po zamianie, zmniejszenie dawki insuliny podstawowej powinno zostać wyrównane, przynajmniej częściowo, przez zwiększenie dawki insuliny podawanej bezpośrednio przed posiłkiem. Po tym okresie, schemat dawkowania należy ustalić indywidualnie. Zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów metabolicznych w okresie zmiany leku oraz przez pierwsze tygodnie stosowania nowego schematu leczenia. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dawkowanie W miarę poprawy parametrów metabolicznych i zwiększonej wrażliwości na insulinę może być konieczna dalsza korekta dawkowania. Dostosowanie dawki insuliny może okazać się także niezbędne na przykład w razie zmiany masy ciała pacjenta lub jego trybu życia, zmiany pory stosowania insuliny lub wystąpienia innych okoliczności, które mogą mieć wpływ na częstość występowania hipo- lub hiperglikemii (patrz punkt 4.4). U pacjentów, którzy otrzymywali duże dawki insuliny ze względu na występowanie przeciwciał przeciw insulinie ludzkiej, po zastosowaniu produktu leczniczego Semglee może nastąpić poprawa reakcji na insulinę. Sposób podawania Produkt leczniczy Semglee podaje się podskórnie. Nie należy podawać produktu leczniczego Semglee dożylnie. Przedłużone działanie produktu leczniczego Semglee jest zależne od podania go do tkanki podskórnej. Podanie dożylne zwykle stosowanej podskórnie dawki, może spowodować wystąpienie ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dawkowanie Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic stężenia insuliny lub glukozy w surowicy krwi po podskórnym podaniu w powłoki brzuszne, mięsień naramienny czy udo. Kolejne miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie określonego regionu wstrzykiwania produktu w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Produktu leczniczego Semglee nie wolno mieszać z innymi produktami insuliny ani rozcieńczać. Mieszanie lub rozcieńczanie może spowodować zmianę profilu działania produktu, ponadto mieszanie insulin może spowodować wytrącenie się osadu. Produkt leczniczy Semglee we wstrzykiwaczu jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie produktu za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.4). Przed użyciem wstrzykiwacza należy dokładnie przeczytać instrukcję użycia wstrzykiwacza zawartą w ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6). CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikacja W celu lepszego identyfikowania biologicznych produktów leczniczych, należy zapisywać dokładne dane o nazwie i numerze serii podawanego produktu leczniczego. Ostrzeżenia Produkt leczniczy Semglee nie jest insuliną z wyboru do leczenia kwasicy ketonowej. W takich przypadkach należy podawać dożylnie zwykłą (ang. regular ) insulinę ludzką. W razie niezadowalającej kontroli glikemii lub jeżeli u pacjenta występuje skłonność do hiper- lub hipoglikemii należy najpierw sprawdzić, czy pacjent przestrzega zaleconego schematu leczenia, gdzie i w jaki sposób wstrzykiwany jest produkt, a także uwzględnić inne, istotne dla skuteczności leczenia czynniki, zanim rozważy się weryfikację dawki insuliny. Zmiana insuliny na inny typ lub markę powinna odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Zmiana mocy, marki (wytwórca), typu (zwykła, NPH, lente, długo działająca itp.), pochodzenia (ludzka, zwierzęca, analog insuliny ludzkiej) i (lub) metody wytwarzania może powodować konieczność zmiany dawki. Hipoglikemia Czas występowania hipoglikemii zależy od profilu działania stosowanych insulin i dlatego może ulec zmianie, gdy schemat leczenia zostanie zmieniony. Ze względu na bardziej stabilny profil insulinemii podczas stosowania produktu leczniczego Semglee, można się spodziewać ograniczenia występowania hipoglikemii w godzinach nocnych, ale częstszego występowania hipoglikemii we wczesnych godzinach rannych. Szczególnie wnikliwą obserwację oraz monitorowanie glikemii zaleca się u pacjentów, u których wystąpienie hipoglikemii może mieć szczególne znaczenie kliniczne (chorzy z istotnym zwężeniem tętnic wieńcowych i chorobą naczyniową mózgu – zagrożenie komplikacjami kardiologicznymi lub mózgowymi spowodowanymi hipoglikemią), jak również u pacjentów z retinopatią proliferacyjną, szczególnie jeśli nie stosowano u nich fotokoagulacji (ryzyko przejściowej utraty wzroku związanej z hipoglikemią). CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci powinni zostać poinformowani o tym, że objawy zapowiadające hipoglikemię mogą być mniej wyraźne. U niektórych pacjentów objawy zapowiadające hipoglikemię mogą być zmienione, słabiej zaznaczone bądź mogą w ogóle nie wystąpić. Dotyczy to pacjentów: – u których uzyskano lepszą kontrolę glikemii, – u których hipoglikemia rozwija się stopniowo, – w podeszłym wieku, – u których nastąpiła zamiana insuliny zwierzęcej na insulinę ludzką, – u których występuje neuropatia układu autonomicznego, – z wieloletnią cukrzycą, – z zaburzeniami psychicznymi, – stosujących jednocześnie leczenie niektórymi innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). W wymienionych sytuacjach może dojść do ciężkiej hipoglikemii (niekiedy z utratą przytomności), zanim pacjent uświadomi sobie jej wystąpienie. Wydłużone działanie podanej podskórnie insuliny glargine może opóźniać ustąpienie hipoglikemii. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Występowanie prawidłowych lub obniżonych wartości stężenia hemoglobiny glikowanej mogą wskazywać na możliwość występowania nawracającej, nierozpoznanej (zwłaszcza w porze nocnej) hipoglikemii. Przestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących dawki leku oraz diety, właściwe podawanie insuliny oraz obserwacja objawów początkowych hipoglikemii mają podstawowe znaczenie dla zmniejszenia ryzyka jej wystąpienia. Czynniki zwiększające zagrożenie wystąpienia hipoglikemii wymagają prowadzenia szczególnie ścisłej kontroli metabolicznej cukrzycy i mogą powodować konieczność skorygowania stosowanej dawki insuliny. Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia hipoglikemii należą: – zmiana miejsca wstrzykiwania leku. Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłaniania insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, – poprawa wrażliwości na insulinę (np. poprzez usunięcie czynników wywołujących stres), – inny niż zwykle, intensywniejszy lub dłuższy wysiłek fizyczny, – współistniejące inne choroby lub objawy chorobowe (np. wymioty, biegunka), – nieprzestrzeganie zasad dotyczących przyjmowania posiłków, – opuszczenie posiłku, – spożycie alkoholu, – niektóre niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności niedoczynność tarczycy, niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej lub niewydolność kory nadnerczy), – jednoczesne stosowanie niektórych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Współistniejące choroby Występowanie współistniejących chorób wymaga intensywnej kontroli metabolicznej. W wielu przypadkach wskazane jest wykonanie badania moczu na obecność ciał ketonowych i często konieczne jest zwiększenie dawki insuliny, gdyż zapotrzebowanie na insulinę w takich sytuacjach zwykle wzrasta. Pacjentom z cukrzycą typu 1 nie wolno całkowicie zrezygnować z podawania insuliny, dlatego powinni oni kontynuować regularne przyjmowanie chociażby małych ilości węglowodanów, jeśli są w stanie spożywać tylko niewielkie ilości pokarmów lub w ogóle nie przyjmują pokarmów lub mają wymioty, itp. Przeciwciała przeciwko insulinie Stosowanie insuliny może być przyczyną powstawania przeciwciał przeciwko insulinie. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Obecność tych przeciwciał rzadko powoduje konieczność zmiany dawki insuliny w celu zmniejszenia tendencji do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii (patrz punkt 5.1). Postępowanie ze wstrzykiwaczem Produkt leczniczy Semglee we wstrzykiwaczu jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. Jeśli konieczne jest podanie produktu za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.2). Przed użyciem Semglee we wstrzykiwaczu należy dokładnie przeczytać instrukcję użycia zawartą w ulotce dla pacjenta. Wstrzykiwacza należy używać zgodnie z instrukcją użycia (patrz punkt 6.6). Błędy medyczne Odnotowano przypadki błędnego zastosowania innych insulin, w szczególności insulin krótko działających, które zostały podane przypadkowo zamiast insuliny glargine. W celu uniknięcia pomylenia insuliny glargine z innymi insulinami, zawsze przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia należy sprawdzić oznakowanie stosowanej insuliny Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Semglee z pioglitazonem Zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca, w czasie stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z insuliną, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Specjalne środki ostrozności Należy o tym pamiętać, gdy rozważane jest jednoczesnym stosowaniem insuliny Semglee z pioglitazonem. W razie jednoczesnego zastosowania insuliny glargine z pioglitazonem, pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów niewydolności serca, przyrostu masy ciała i obrzęków. Gdy wystąpią objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, podawanie pioglitazonu należy przerwać. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się zasadniczo jako „wolny od sodu”. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy i może być wymagane dostosowanie dawki insuliny glargine. Do substancji, które mogą nasilać działanie hipoglikemizujące insuliny (zmniejszyć stężenie glukozy we krwi) i tym samym zwiększać możliwość wystąpienia hipoglikemii należą: doustne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (MAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i sulfonamidy. Do substancji, które mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące insuliny należą: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, estrogeny i progestageny, pochodne fenotiazyny, somatropina, leki sympatykomimetyczne (np. adrenalina, salbutamol, terbutalina), hormony tarczycy, atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina i olanzapina) i inhibitory proteazy . CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Interakcje Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu lub alkohol mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny. Pentamidyna może spowodować hipoglikemię, po której niekiedy może nastąpić hiperglikemia. Ponadto, pod wpływem leków sympatykolitycznych, takich jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina, wyrównawcze reakcje adrenergiczne mogą być zmniejszone lub mogą wcale nie wystąpić. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących zastosowania insuliny glargine u kobiet w ciąży. Duża liczba danych pochodzących ze stosowania przez kobiety w ciąży (ponad 1000 zakończonych ciąż) nie wskazuje na występowanie specyficznych działań niepożądanych insuliny glargine w ciąży oraz nie wskazuje na wywoływanie specyficznych wad rozwojowych ani na toksyczne działanie insuliny glargine na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego działania na płodność. Można rozważyć stosowanie insuliny glargine w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Dla pacjentek z cukrzycą istniejącą przed ciążą lub ciężarnych pacjentek z cukrzycą, szczególnie ważne jest utrzymanie prawidłowej kontroli metabolicznej przez cały okres ciąży, aby zapobiec występowaniu działań niepożądanych związanych z hiperglikemią. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację W pierwszym trymestrze ciąży zapotrzebowanie na insulinę może ulec zmniejszeniu, natomiast w drugim i trzecim trymestrze ulega na ogół wzrasta. Bezpośrednio po porodzie zapotrzebowanie na insulinę szybko maleje (wzrasta ryzyko wystąpienia hipoglikemii). Duże znaczenie w tym okresie ma dokładna kontrola poziomu glukozy we krwi. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy insulina glargine przenika do mleka matki. Nie należy spodziewać się działania przyjętej insuliny glargine na metabolizm karmionych piersią noworodków lub dzieci, ponieważ insulina glargine jako białko jest trawiona w przewodzie pokarmowym ludzi do aminokwasów. U kobiet karmiących piersią dawki insuliny i dieta mogą wymagać zmian. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich szkodliwych działań na płodność. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zdolność do koncentracji i szybkość reakcji pacjentów z cukrzycą może ulec upośledzeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii oraz na przykład z powodu pogorszenia widzenia. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach, gdy zachowanie tej zdolności jest szczególnie istotne (np. prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn). Pacjenta należy poinformować, że powinien podjąć działania zapobiegające wystąpieniu hipoglikemii w czasie prowadzenia samochodu. Ma to szczególne znaczenie dla pacjentów, u których objawy początkowe hipoglikemii nie występują lub występują w nieznacznym nasileniu oraz dla pacjentów, u których często występuje hipoglikemia. W takich przypadkach należy rozważyć czy prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn przez pacjenta jest wskazane. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Hipoglikemia (bardzo często), jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym w leczeniu insuliną, może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych zostały podane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: ≥ 1/100 do < 1/10; niezbyt często: ≥ 1/1 000 do < 1/100; rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1 000; bardzo rzadko: < 1/10 000; nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Działania niepożądane System klasyfikacjiukładówi narządówMedDRA Bardzoczęsto Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstośćnieznana Zaburzenia układuimmunologicznego reakcje alergiczne Zaburzenia metabolizmui odżywiania hipoglikemia Zaburzenia układunerwowego zaburzenia smaku Zaburzenia oka zaburzenia widzeniaretinopatia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej lipohipertrofia lipoatrofia amyloidoza skórna Zaburzeniamięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej bólemięśniowe Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcjew miejscuwstrzyknięcia obrzęk CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Ciężka hipoglikemia, zwłaszcza nawracająca, może prowadzić do ciężkich uszkodzeń neurologicznych. Długotrwała lub ciężka hipoglikemia może stanowić zagrożenie życia. U wielu pacjentów objawy podmiotowe i przedmiotowe neuroglikopenii są poprzedzone przez objawy wyrównawcze ze strony układu adrenergicznego. Na ogół, im większe i szybsze jest obniżenie stężenia glukozy we krwi, tym objawy te są bardziej zaznaczone (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości typu wczesnego na insulinę występują rzadko. Tego typu reakcjom na insulinę (w tym na insulinę glargine) lub na substancje pomocnicze mogą towarzyszyć na przykład uogólnione reakcje skórne, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, hipotonia oraz wstrząs i mogą one stanowić zagrożenie dla życia. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Działania niepożądane Zaburzenia oka Znaczne zmiany stężenia glukozy we krwi mogą powodować przemijające zaburzenia widzenia, spowodowane przejściowymi zmianami turgoru oraz wskaźnika refrakcji soczewki. Długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko progresji retinopatii cukrzycowej. Jednakże intensyfikacja leczenia insuliną z nagłą poprawą kontroli glikemii może wiązać się z przemijającym nasileniem retinopatii cukrzycowej. U pacjentów z retinopatią proliferacyjną, szczególnie u osób nieleczonych metodą fotokoagulacji, ciężka hipoglikemia może stać się przyczyną przemijającej ślepoty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Lipodystrofia i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4). CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Działania niepożądane Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić: zaczerwienienie, ból, swędzenie, pokrzywka, obrzęk lub stan zapalny. Większość reakcji na insuliny w miejscu wstrzyknięcia ustępuje zwykle w ciągu kilku dni lub kilku tygodni. Insulina może rzadko powodować zatrzymanie sodu w organizmie i obrzęk, szczególnie gdy wcześniej występujące zaburzenia metaboliczne zostały wyrównane intensywną insulinoterapią. Dzieci i młodzież Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (w wieku ≤ 18 lat) jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Zgłoszenia działań niepożądanych, otrzymywane podczas stałego nadzoru nad monitorowaniem bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu leku do obrotu, zawierają doniesienia o stosunkowo częstszym występowaniu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia) i reakcji skórnych (wysypka, pokrzywka) u dzieci i młodzieży (w wieku ≤ 18 lat) niż u dorosłych. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Działania niepożądane Brak wyników badań bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci poniżej 2 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie insuliny może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, niekiedy długotrwałej i zagrażającej życiu. Postępowanie Łagodne przypadki hipoglikemii można zwykle leczyć podając doustnie węglowodany. Może zajść konieczność zmiany dawki produktu leczniczego, schematu przyjmowania posiłków lub aktywności fizycznej. W cięższych przypadkach hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi należy podać domięśniowo/podskórnie glukagon lub dożylnie stężony roztwór glukozy. Może być potrzebne podanie pacjentowi posiłku zawierającego węglowodany i obserwacja pacjenta, ponieważ hipoglikemia może nawrócić, mimo widocznej poprawy klinicznej. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i jej analogi do wstrzykiwań, produkty długo działające. Kod ATC: A10AE04. Semglee jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agenci Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Insulina glargine jest analogiem insuliny ludzkiej o słabej rozpuszczalności w obojętnym pH. Rozpuszcza się całkowicie w kwaśnym pH roztworu do wstrzykiwań produktu leczniczego Semglee (pH 4). Po wstrzyknięciu do tkanki podskórnej kwaśny roztwór jest neutralizowany co powoduje powstanie mikroprecypitatu, z którego w sposób ciągły uwalniane są małe ilości insuliny glargine co umożliwia utrzymanie na stałym poziomie przewidywalnego stężenia leku w przedłużonym czasie działania. Insulina glargine jest metabolizowana do 2 aktywnych metabolitów, M1 i M2 (patrz punkt 5.2). CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Powinowactwo do receptora insulinowego: badania in vitro wskazują na to, że powinowactwo insuliny glargine oraz jej metabolitów M1 i M2 do ludzkiego receptora insulinowego jest zbliżone do powinowactwa insuliny ludzkiej. Powinowactwo do receptora IGF-1: powinowactwo insuliny glargine do ludzkiego receptora IGF-1 jest około 5 do 8 razy większe niż powinowactwo insuliny ludzkiej (ale około 70 do 80 razy mniejsze niż powinowactwo IGF-1), natomiast metabolity M1 i M2 wiążą się z receptorem IGF-1 z powinowactwem nieco mniejszym niż w przypadku insuliny ludzkiej. Całkowite terapeutyczne stężenie insuliny (insulina glargine i jej metabolity) obserwowane u pacjentów z cukrzycą typu 1 było wyraźnie niższe od wymaganego do osiągnięcia połowy maksymalnego wysycenia receptorów IGF-1 oraz następczej aktywacji szlaku mitogenno-proliferacyjnego inicjowanego przez receptor IGF-1. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Fizjologiczne stężenia endogennego czynnika IGF-1 mogą aktywować szlak mitogenno-proliferacyjny; jednak stężenia terapeutyczne występujące w insulinoterapii, w tym także podczas leczenia insuliną glargine, są znacznie niższe niż stężenia farmakologiczne wymagane do aktywacji szlaku IGF-1. Podstawowe działanie insuliny, także insuliny glargine polega na regulowaniu metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi zmniejszają stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzenie obwodowego wychwytu glukozy, szczególnie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową oraz poprzez hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę w komórkach tłuszczowych, hamuje proteolizę i nasila syntezę białek. W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej wykazano, że po dożylnym podaniu insuliny glargine i insuliny ludzkiej w takich samych dawkach uzyskuje się równie silne działanie. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Podobnie jak w przypadku wszystkich innych insulin, aktywność fizyczna i inne czynniki mogą mieć wpływ na przebieg działania insuliny glargine w czasie. W badaniach przeprowadzonych metodą euglikemicznej klamry metabolicznej u osób zdrowych lub pacjentów z cukrzycą typu 1, początek działania insuliny glargine po podaniu podskórnym występował później w porównaniu z ludzką insuliną NPH. Przebieg krzywej przedstawiającej stężenie insuliny glargine we krwi był równomierny, bez szczytów stężenia, a czas trwania działania był wydłużony. Poniższy wykres przedstawia wyniki badania w grupie pacjentów z cukrzycą. Rycina 1. Profil aktywności insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 1 CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne * określono jako ilość glukozy podanej we wlewie dla utrzymania stałego stężenia glukozy w surowicy (średnie wartości w odstępach godzinnych) Dłuższy czas działania podawanej podskórnie insuliny glargine jest bezpośrednio związany z mniejszą szybkością jej wchłaniania i uzasadnia podawanie leku raz na dobę. Czas działania insuliny i jej analogów, takich jak insulina glargine, może w dużym stopniu różnić się pomiędzy poszczególnymi osobami, a także u danej osoby. W badaniu klinicznym stwierdzono, że objawy hipoglikemii lub wyrównawczych odpowiedzi hormonów przeciwregulacyjnych były podobne po dożylnym podaniu insuliny glargine oraz insuliny ludzkiej, zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 1. Przeciwciała o krzyżowej reakcji w stosunku do insuliny ludzkiej oraz do insuliny glargine obserwowano w badaniach klinicznych z tą samą częstością w grupach pacjentów otrzymujących insulinę NPH, jak i u pacjentów otrzymujących insulinę glargine. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Wpływ insuliny glargine (podawanej raz dobę) na retinopatię cukrzycową oceniano z zastosowaniem insuliny NPH jako leku porównawczego (insulina NPH podawana dwa razy na dobę) w 5-letnim otwartym badaniu kontrolowanym obejmującym 1024 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których badano progresję retinopatii o 3 lub więcej stopni w skali ETDRS (ang. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ) za pomocą fotografii dna oka. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do progresji retinopatii cukrzycowej po porównaniu grupy otrzymującej insulinę glargine z grupą insuliny NPH. Wieloośrodkowe, randomizowane badanie ORIGIN (ang. Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention ) przeprowadzono według schematu 2×2 z udziałem 12 537 pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz nieprawidłową glikemią na czczo (ang. impaired fasting glucose , IFG) lub nieprawidłową tolerancją glukozy (ang. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne impaired glucose tolerance , IGT) (12% uczestników badania) lub z cukrzycą typu 2 leczonych ≤ 1 doustnym lekiem przeciwcukrzycowym (88% uczestników badania). Pacjentów randomizowano (1:1) do grupy otrzymującej insulinę glargine (n=6264) podawanej w takiej dawce, aby stężenie glukozy na czczo (ang. Fasting Plasma Glucose , FPG) wynosiło ≤95 mg/dl (5,3 mM) lub do grupy otrzymującej standardowe leczenie (n=6273). Jednym z pierwszorzędowych punktów końcowych, będącym podstawowym kryterium skuteczności był czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, drugim pierwszorzędowym punktem końcowym, będącym podstawowym kryterium skuteczności był czas do wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek pierwszorzędowego zdarzenia lub procedury rewaskularyzacji (naczyń wieńcowych, szyjnych lub obwodowych) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Do drugorzędowych punktów końcowych zaliczono śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny oraz złożony punkt końcowy dotyczący małych naczyń krwionośnych. Podawanie insuliny glargine nie wpływało na zmianę względnego ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego lub śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu ze standardowym leczeniem. Nie zaobserwowano różnic, pomiędzy podawaniem insuliny glargine a standardowym leczeniem dla dwóch pierwszorzędowych punktów końcowych, dla żadnego złożonego punktu końcowego zawierającego te dwa kryteria skuteczności, dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny lub dla złożonego punktu końcowego dotyczącego małych naczyń krwionośnych. Średnia dawka insuliny glargine na koniec badania wynosiła 0,42 jednostki/kg mc. W punkcie wyjściowym badania mediana stężenia HbA1c wynosiła u uczestników badania 6,4%, natomiast podczas leczenia od 5,9% do 6,4% w grupie otrzymującej insulinę glargine oraz od 6,2% do 6,6% w grupie otrzymującej standardowe leczenie przez cały okres trwania obserwacji. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik występowania ciężkiej hipoglikemii (liczba pacjentów na 100 pacjento-lat ekspozycji) wynosił 1,05 w grupie otrzymującej insulinę glargine i 0,3 w grupie otrzymującej standardowe leczenie, natomiast współczynnik występowania potwierdzonej nieciężkiej hipoglikemii wynosił 7,71 w grupie otrzymującej insulinę glargine oraz 2,44 w grupie otrzymującej standardowe leczenie. W ciągu 6 lat trwania badania 42% pacjentów otrzymujących insulinę glargine w ogóle nie doświadczyło hipoglikemii. Podczas ostatniej wizyty w trakcie leczenia, średnie zwiększenie masy ciała w stosunku do stanu wyjściowego wynosiło 1,4 kg w grupie otrzymującej insulinę glargine, natomiast w grupie otrzymującej standardowe leczenie średnie zmniejszenie masy ciała wynosiło 0,8 kg. Dzieci i młodzież W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym dzieci (w wieku od 6 do 15 lat) z cukrzycą typu 1 (n=349) były leczone przez 28 tygodni według schematu z zastosowaniem podstawowej insuliny ludzkiej szybkodziałającej podawanej we szybkim wstrzyknięciu (bolus) do każdego posiłku. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Insulinę glargine podawano jeden raz na dobę przed snem, a insulinę NPH raz lub dwa razy na dobę. W obu leczonych grupach zaobserwowano podobny wpływ na poziom hemoglobiny glikowanej oraz częstość występowania hipoglikemii, jednak glikemia na czczo zmniejszyła się bardziej w grupie leczonej insuliną glargine niż w grupie leczonej insuliną NPH. Również częstość występowania ciężkich hipoglikemii była mniejsza w grupie leczonej insuliną glargine. Stu czterdziestu trzech pacjentów z grupy leczonej insuliną glargine kontynuowało leczenie insuliną glargine w niekontrolowanej przedłużonej fazie tego badania z obserwacją trwającą średnio 2 lata. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa podczas wydłużonego okresu leczenia insuliną glargine. Przeprowadzono także skrzyżowane badanie z zastosowaniem insuliny glargine z insuliną lispro w porównaniu ze skojarzeniem insuliny NPH ze zwykłą insuliną ludzką (każda terapia stosowana w losowej kolejności przez 16 tygodni) u 26 pacjentów z cukrzycą typu 1 w wieku od 12 do 18 lat. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Tak jak w badaniu u dzieci opisanym powyżej, zmniejszenie glikemii na czczo w porównaniu do wartości wyjściowych, było częstsze w grupie leczonej insuliną glargine w porównaniu z grupą otrzymującą insulinę NPH. Zmiana HBA1c w porównaniu do wartości wyjściowych była podobna w obu grupach, chociaż wartości glikemii rejestrowanej w nocy były istotnie większe w grupie leczonej insuliną glarine/lispro niż w grupie leczonej NPH/zwykła insulina ludzka ze średnim najniższym poziomem 5,4 mM w porównaniu do 4,1 mM w odpowiednich grupach. Częstość występowania nocnych hipoglikemii wynosiła 32% w grupie leczonej insuliną glargine/lispro w porównaniu do 52% w grupie otrzymującej insulinę NPH/zwykłą ludzką. U 125 dzieci w wieku od 2 do 6 lat, z cukrzycą typu 1, przeprowadzono 24 tygodniowe badanie w grupach równoległych, porównujące insulinę glargine podawaną jeden raz na dobę rano z insuliną NPH podawaną jeden lub dwa razy na dobę, jako insulinę podstawową. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakodynamiczne Obydwie grupy otrzymywały szybkie wstrzyknięcie insuliny (bolus), przed posiłkami. Główny cel, którym było wykazanie, że insulina glargine nie jest gorsza niż insulina NPH pod względem liczby hipoglikemii ogółem nie został osiągnięty. Wykazano tendencję do większej liczby przypadków hipoglikemii u pacjentów przyjmujących insulinę glargine [insulina glargine: wskaźnik częstości vs NPH (95% CI) = 1,18 (0,97-1,44)]. Hemoglobina glikowana oraz zmienność glikemii były porównywalne w obydwu grupach. W badaniu tym nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu podskórnym insuliny glargine zdrowym ochotnikom i pacjentom z cukrzycą, stężenia insuliny w surowicy krwi wskazywały na wolniejsze i znacznie bardziej wydłużone wchłanianie oraz brak szczytu stężenia w porównaniu do ludzkiej insuliny NPH. Stężenia w surowicy krwi były zgodne z profilem aktywności farmakodynamicznej insuliny glargine. Powyższa rycina przedstawia profile aktywności insuliny glargine oraz insuliny NPH w czasie. Przy wstrzykiwaniu insuliny glargine raz na dobę stan równowagi stężeń uzyskuje się po 2-4 dniach od podania pierwszej dawki. Po podaniu dożylnym okres półtrwania insuliny glargine i insuliny ludzkiej były porównywalne. Po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Semglee u pacjentów z cukrzycą insulina glargine jest szybko metabolizowana na końcu karboksylowym łańcucha beta z wytworzeniem dwóch aktywnych metabolitów: M1 (21A-Gly-insulina) i M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Właściwości farmakokinetyczne Głównym związkiem występującym w osoczu jest metabolit M1. Ekspozycja na M1 zwiększa się wraz z podaną dawką insuliny glargine. Wyniki badań farmakokinetyki i farmakodynamiki wskazują na to, że skutek podskórnego wstrzyknięcia insuliny glargine wynika głównie z ekspozycji na metabolit M1. Insulina glargine i metabolit M2 nie były wykrywane u przeważającej większości osób, a w przypadkach, gdy zostały wykryte, ich stężenie było niezależne od podanej dawki insuliny glargine. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych ustalono, że bezpieczeństwo i skuteczność działania insuliny glargine nie zależy od wieku i płci pacjenta. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat z cukrzycą typu 1 oceniono w jednym badaniu klinicznym (patrz punkt 5.1). „Minimalne” poziomy insuliny glargine i jej głównych metabolitów M1 i M2 mierzone w osoczu dzieci leczonych insuliną, wykazywały poziomy stężeń w osoczu jak u dorosłych oraz nie dostarczyły dowodów na kumulację insuliny glargine lub jej metabolitów podczas długotrwałego stosowania. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wyniki nieklinicznych badań ogólnych, właściwości farmakologicznych, badań toksyczności przewlekłej, a także badań wpływu na reprodukcję, genotoksyczność i karcynogenność nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cynku chlorek Metakrezol Glicerol Kwas solny (do dostosowania pH) E507 Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) E524 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu wstrzykiwacza Produkt leczniczy może być przechowywany maksymalnie 4 tygodnie w temperaturze poniżej 25°C, z dala od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Wstrzykiwaczy w użyciu nie wolno przechowywać w lodówce. W celu ochrony przed światłem, po każdej wykonanej iniekcji należy nakładać na wstrzykiwacz nasadkę wstrzykiwacza. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieużywane wstrzykiwacze Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać oraz nie umieszczać w bezpośrednim kontakcie z zamrażalnikiem lub pojemnikiem zawierającym substancję zamrażającą. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Wstrzykiwacze będące w użyciu W celu zapoznania się z warunkami przechowywania po pierwszym otwarciu opakowania produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład ze szkła bezbarwnego typu I z tłokiem (z gumy bromobutylowej), zamknięty uszczelniającym korkiem (z gumy bromobutylowej pokrytej warstwą poliizoprenu). Wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu. Opakowania zawierające 1, 3, 5, 10 wstrzykiwaczy lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Igły nie są dołączone do opakowania. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed pierwszym użyciem wstrzykiwacz należy przechowywać przez 1 do 2 godzin w temperaturze pokojowej. Należy obejrzeć wkład przed użyciem. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Można go stosować tylko wtedy, gdy roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, bez widocznych cząstek stałych, a konsystencja roztworu jest zbliżona do konsystencji wody. Produkt leczniczy Semglee jest roztworem i nie wymaga przygotowywania przed użyciem. Produktu leczniczego Semglee nie wolno mieszać z innymi insulinami ani rozcieńczać. Mieszanie lub rozcieńczanie może spowodować zmianę czasu/profilu działania produktu, ponadto mieszanie insulin może spowodować wytrącanie się osadu. Pustych wstrzykiwaczy nigdy nie wolno używać ponownie oraz należy je usuwać w odpowiedni sposób. Ze względu na możliwe ryzyko przeniesienia chorób, wstrzykiwacz może być używany tylko przez jednego pacjenta. Przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, zawsze należy sprawdzić etykietę na opakowaniu insuliny, w celu uniknięcia pomyłek w stosowaniu insuliny glargine i innych insulin (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Semglee we wstrzykiwaczu jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. CHPL leku Semglee, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 100 j/ml Dane farmaceutyczne Jeśli konieczne jest podanie produktu za pomocą strzykawki, należy skorzystać z roztworu w fiolce (patrz punkt 4.2 i 4.4). Przed użyciem wstrzykiwacza Semglee należy dokładnie zapoznać się z instrukcją użycia zawartą w ulotce dla pacjenta. Rozmiary igieł pasujących do wstrzykiwacza: – 31G, 5 mm, – 32G, 4-6 mm, – 34G, 4 mm. Letnia apteczka Sprawdź » Co warto w niej mieć? Suplement diety Vesvein Nogi tabletki Krążenie żylne Poznaj działanie Kosmetyk Ginexid pianka ginekologiczna Higiena intymna Poznaj działanie Kosmetyk Alantandermoline złuszczający krem Pielęgnacja stóp Poznaj działanie Lek bez recepty Urosept tabletki Infekcje dróg moczowych Poznaj działanie Wyrób medyczny FEMINUM FIT żel dopochwowy Infekcje intymne Poznaj działanie Lek bez recepty Enterol lek probiotyczny Biegunka Poznaj działanie Lek bez recepty Alax tabletki Zaparcia Poznaj działanie Kosmetyk L3 Prurigo maść Ukąszenia i świąd Poznaj działanie Suplement diety Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask pomarańcza-grejfrut Kolagen i elektrolity Poznaj działanie Nie daj się jesieni Sprawdź STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Atussan, syrop Lek bez recepty Sprawdź Bacterid, krople do nosa Wyrób medyczny Sprawdź Cerutin, tabletki Lek bez recepty Sprawdź Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej Lek bez recepty Sprawdź Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde Lek bez recepty Sprawdź STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję