Bedakilina to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu szczególnie trudnych przypadków gruźlicy płuc, gdy bakterie są oporne na najważniejsze antybiotyki. Dzięki unikalnemu działaniu, bedakilina stanowi ważny element terapii dla dorosłych, młodzieży i dzieci od 5. roku życia. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące jej działania, bezpieczeństwa i stosowania.

Jak działa bedakilina?

Bedakilina to lek z grupy przeciwprątkowych, stosowany głównie w leczeniu gruźlicy płuc wywołanej przez bakterie oporne na podstawowe antybiotyki, takie jak ryfampicyna i izoniazyd. Substancja ta działa bakteriobójczo, czyli zabija prątki gruźlicy, hamując wytwarzanie energii niezbędnej do ich życia12.

Dostępne postacie leku i dawki

  • Tabletki 20 mg (każda tabletka zawiera fumaran bedakiliny, co odpowiada 20 mg bedakiliny)
  • Tabletki 100 mg (każda tabletka zawiera fumaran bedakiliny, co odpowiada 100 mg bedakiliny)

Bedakilina jest stosowana samodzielnie jako substancja czynna w tabletkach, ale zawsze w ramach leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwgruźliczymi34.

Wskazania do stosowania

  • Leczenie gruźlicy płuc u dorosłych, młodzieży i dzieci (od 5 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), gdy bakterie są oporne na ryfampicynę i izoniazyd

Bedakilina stosowana jest wyłącznie jako element odpowiedniego schematu skojarzonego leczenia56.

Dawkowanie

Najczęściej stosowana dawka dla dorosłych to 400 mg raz dziennie przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie 200 mg trzy razy w tygodniu przez kolejne 22 tygodnie. U dzieci dawka jest dostosowana do masy ciała78.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na bedakilinę lub inne składniki leku

Nie stosować u osób uczulonych na substancję czynną lub pomocniczą910.

Profil bezpieczeństwa

  • Nie zaleca się stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią, jeśli nie jest to konieczne
  • Może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn z powodu zawrotów głowy
  • Nie zaleca się spożywania alkoholu w trakcie leczenia
  • U osób starszych, z niewydolnością nerek lub wątroby, stosować z ostrożnością

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania EKG i regularnie monitorować funkcje wątroby oraz poziom elektrolitów1112.

Przedawkowanie

W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki mogą pojawić się objawy podobne do działań niepożądanych. Zalecane jest monitorowanie funkcji życiowych i wykonanie EKG. Nie ma specyficznego antidotum1314.

Interakcje z innymi lekami

  • Nie należy stosować z lekami, które silnie pobudzają lub hamują enzym CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, ketokonazol)
  • Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QT (np. klofazymina, delamanid, niektóre antybiotyki) zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca

Ważne jest informowanie lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach1516.

Najczęstsze działania niepożądane

  • Wydłużenie odstępu QT w EKG
  • Nudności i wymioty
  • Bóle stawów
  • Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
  • Zawroty głowy, ból głowy

Większość objawów ustępuje po zakończeniu leczenia1718.

Mechanizm działania

Bedakilina blokuje enzym odpowiedzialny za produkcję energii w bakteriach wywołujących gruźlicę, prowadząc do ich śmierci12.

Stosowanie w ciąży

Stosowanie bedakiliny w ciąży jest możliwe tylko wtedy, gdy korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla dziecka1112.

Stosowanie u dzieci

Bedakilina może być stosowana u dzieci od 5. roku życia i masie ciała co najmniej 15 kg. Dawkowanie ustala lekarz w zależności od masy ciała dziecka1920.

Stosowanie u kierowców

Podczas leczenia bedakiliną mogą wystąpić zawroty głowy, co może wpływać na bezpieczeństwo prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn1112.

Bedakilina – porównanie substancji czynnych

Bedakilina, delamanid i etambutol to leki przeciwgruźlicze o różnych mechanizmach działania, stosowane w leczeniu opornej gruźlicy, różniące się wskazaniami i bezpieczeństwem. Porównanie: Bedakilina,…

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SIRTURO 20 mg tabletki SIRTURO 100 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SIRTURO 20 mg tabletki Każda tabletka zawiera fumaran bedakiliny, w ilości równoważnej 20 mg bedakiliny. SIRTURO 100 mg tabletki Każda tabletka zawiera fumaran bedakiliny, w ilości równoważnej 100 mg bedakiliny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 100 mg zawiera 145 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA SIRTURO 20 mg tabletki Tabletka. Niepowlekana, biała lub biaława, podłużna tabletka (12,0 mm długości x 5,7 mm szerokości), z linią podziału z obu stron, z wytłoczonymi „2” i „0” po jednej stronie i gładką drugą stroną. Tabletka może być podzielona na równe dawki. SIRTURO 100 mg tabletki Tabletka. Niepowlekana, biała lub biaława, okrągła, obustronnie wypukła tabletka, o średnicy 11 mm, z wytłoczonym „T” nad „207” po jednej stronie i „100” po drugiej.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt SIRTURO jest wskazany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku od 5 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), jako element odpowiedniego skojarzonego schematu leczenia gruźlicy płuc (ang. tuberculosis, TB ) wywołanej przez szczepy Mycobacterium tuberculosis oporne na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania antybiotyków.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem SIRTURO powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu gruźlicy wywołanej przez szczepy M. tuberculosis oporne na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd. Przy wyborze odpowiedniego schematu skojarzonego należy kierować się wytycznymi WHO. Produkt SIRTURO stosować tylko w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, na które wyizolowany od pacjenta patogen wykazał, że jest wrażliwy in vitro , lub będzie prawdopodobnie wrażliwy. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem SIRTURO, w celu uzyskania informacji na temat szczególnych zaleceń dawkowania. Zaleca się stosowanie produktu SIRTURO w terapii bezpośrednio nadzorowanej (ang. directly observed therapy, DOT ). Dawkowanie Dorośli Zalecane dawkowanie SIRTURO u pacjentów dorosłych (18 lat i starszych) przedstawia Tabela 1. Tabela 1: Zalecana dawka produktu SIRTURO u dorosłych pacjentów
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dawkowanie
    PopulacjaZalecenia dawkowania
    Tygodnie 1. do 2.Tygodnie 3. do 24.
    Dorośli (18 lat i starsi)400 mg doustnie raz na dobę200 mg doustnie trzy razy w tygodniua
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dawkowanie
    a z co najmniej 48 godzinnym odstępem pomiędzy dawkami Całkowita długość leczenia produktem SIRTURO wynosi 24 tygodnie. SIRTURO należy przyjmować z posiłkiem. Dzieci i młodzież Zalecane dawkowanie SIRTURO u dzieci i młodzieży (5 lat do mniej niż 18 lat), oparte na masie ciała, przedstawia tabela 2. Table 2: Zalecana dawka produktu SIRTURO u dzieci i młodzieży (5 lat do mniej niż 18 lat)
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dawkowanie
    Masa ciałaZalecenia dawkowania
    Tygodnie 1. to 2.Tygodnie 3. do 24.
    Większa niż lub równa 15 kg do mniejszej niż 20 kg160 mg doustnie raz na dobę80 mg doustnie trzy razy w tygodniua
    Większa niż lub równa 20 kgdo mniejszej niż 30 kg200 mg doustnie raz na dobę100 mg doustnie trzy razyw tygodniua
    Większa niż lub równa 30 kg400 mg doustnie raz na dobę200 mg doustnie trzy razy w tygodniua
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dawkowanie
    a z co najmniej 48 godzinnym odstępem pomiędzy dawkami Całkowity czas leczenia produktem SIRTURO wynosi 24 tygodnie. SIRTURO należy przyjmować z posiłkiem. Czas trwania terapii Całkowita długość leczenia produktem SIRTURO wynosi 24 tygodnie. Jeśli konieczne jest leczenie produktem SIRTURO przez okres dłuższy niż 24 tygodnie, leczenie można kontynuować do 40 tygodni u dorosłych w dawce 200 mg trzy razy w tygodniu. (patrz punkty 4.8 i 5.1). Pominięcie dawki Pacjentów należy poinformować o konieczności przyjmowania produktu SIRTURO dokładnie zgodnie z zaleceniami i o ukończeniu całego cyklu leczenia. W razie pominięcia dawki w trakcie pierwszych dwóch tygodni leczenia nie należy uzupełniać pominiętej dawki, lecz kontynuować zwykły schemat dawkowania. W razie pominięcia dawki w okresie od trzeciego tygodnia, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tak szybko jak to możliwe oraz powrócić do schematu stosowania trzy razy w tygodniu.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dawkowanie
    Łączna dawka produktu SIRTURO w okresie 7 dni nie powinna być większa niż zalecana dawka tygodniowa (z co najmniej 24 godzinnym odstępem pomiędzy kolejnymi podaniami). Osoby w podeszłym wieku Dane kliniczne dotyczące stosowania produktu SIRTURO u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu SIRTURO (patrz punkt 5.2). SIRTURO należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie badano produktu SIRTURO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie zaleca się jego stosowania w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dawkowanie
    Produkt SIRTURO należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu SIRTURO u dzieci w wieku poniżej 5 lat lub masie ciała mniej niż 15 kg. Dane nie są dostępne. Produkt SIRTURO może zostać włączony do schematu leczenia u dzieci w wieku co najmniej 5 lat i masie ciała co najmniej 15 kg z potwierdzoną lub prawdopodobną gruźlicą płuc wywołaną przez szczepy M. tuberculosis oporne na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd, która jest diagnozowana na podstawie objawów klinicznych gruźlicy płuc, odpowiedniego kontekstu epidemiologicznego oraz zgodnie z międzynarodowymi i (lub) lokalnymi wytycznymi (patrz punkt 4.1). Sposób podawania Podanie doustne.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dawkowanie
    Produkt SIRTURO należy przyjmować z posiłkiem, gdyż podawanie z jedzeniem zwiększa doustną biodostępność o około 2 razy (patrz punkt 5.2). Istnieje jedna metoda podawania tabletek SIRTURO 100 mg i cztery różne opcje podawania tabletek SIRTURO 20 mg. Każda metoda podawania wymaga podania produktu SIRTURO z pokarmem. Tabletki SIRTURO 100 mg Tabletki SIRTURO 100 mg należy połknąć w całości z wodą i pokarmem. Tabletki SIRTURO 20 mg Podawanie tabletek 20 mg pacjentom, którzy mogą połknąć tabletki w całości: Tabletkę SIRTURO 20 mg należy połknąć w całości lub w dwóch równych częściach po podzieleniu wzdłuż linii podziału z wodą i pokarmem. Podawanie tabletek 20 mg pacjentom, którzy nie mogą połknąć tabletek w całości: Rozpuszczone w wodzie i podawane z napojem lub miękkim pokarmem Dla pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem całych tabletek, tabletkę SIRTURO 20 mg można rozpuścić w wodzie i podać. W celu ułatwienia podania, mieszaninę można dalej zmieszać z napojem (np.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dawkowanie
    wodą, produktem mlecznym, sokiem jabłkowym, pomarańczowym, żurawinowym lub napojem gazowanym) lub miękkim pokarmem (np. jogurtem, musem jabłkowym, puree bananowym lub owsianką) w następujący sposób:  Rozpuścić tabletki w wodzie (maksymalnie 5 tabletek w 5 ml wody) w filiżance.  Zawartość filiżanki należy dobrze wymieszać, aż do całkowitego rozproszenia tabletek, a następnie natychmiast podać doustnie zawartość filiżanki wraz z pokarmem. W celu ułatwienia podawania doustnego, rozproszoną w wodzie mieszaninę można jeszcze zmieszać z co najmniej 5 ml napoju lub 1 łyżeczką miękkiego pokarmu, a następnie natychmiast podać doustnie zawartość filiżanki.  Jeśli całkowita dawka to więcej niż 5 tabletek, powyższe czynności przygotowawcze należy powtarzać z odpowiednią ilością dodatkowych tabletek, aż do osiągnięcia pożądanej dawki.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dawkowanie
     Upewnić się, że w filiżance nie pozostały żadne pozostałości tabletek, wypłukać napojem lub dodać więcej miękkiego pokarmu i natychmiast podać doustnie zawartość filiżanki. Rozdrobnione i zmieszane z miękkim pokarmem Tabletkę SIRTURO 20 mg można rozdrobnić i zmieszać z miękkimi pokarmami (np. jogurtem, musem jabłkowym, puree bananowym lub owsianką) bezpośrednio przed użyciem i podać doustnie. Aby upewnić się, że w pojemniku nie pozostały żadne resztki tabletek, należy dodać więcej miękkiego pokarmu i natychmiast podać zawartość. Informacje na temat podawania przez sondę żywieniową znajdują się w punkcie 6.6.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ma danych klinicznych dotyczących leczenia produktem SIRTURO:  gruźlicy pozapłucnej (np. ośrodkowego układu nerwowego – OUN, kości)  zakażeń innymi gatunkami prątków niż M. tuberculosis  utajonych zakażeń M. tuberculosis. Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania produktu SIRTURO jako elementu złożonych schematów leczenia zakażeń lekowrażliwymi szczepami M. tuberculosis. Oporność na bedakilinę Bedakilina musi być stosowana wyłącznie w odpowiednim schemacie skojarzonym do leczenia gruźlicy płuc wywołanej przez szczepy M. tuberculosis oporne na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd, jak zalecają oficjalne wytyczne, takie jak WHO, aby zapobiec rozwojowi oporności na bedakilinę (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Produkt SIRTURO może wydłużać odstęp QT. Przed leczeniem produktem SIRTURO i co najmniej raz w miesiącu po rozpoczęciu leczenia należy wykonywać badanie EKG w celu kontroli odstępu QT.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Na początku leczenia należy zbadać, i w razie konieczności wyrównać, stężenia potasu, wapnia i magnezu w osoczu. W razie stwierdzenia wydłużenia odstępu QT należy zbadać ponownie stężenia elektrolitów (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem SIRTURO u pacjentów z poniższymi stanami, chyba że korzyści ze stosowania bedakiliny przeważają nad ryzykiem:  niewydolnością serca;  skorygowanym odstępem QT wg metody Fridericia (QTcF) > 450 ms (potwierdzony w powtórnym EKG);  wrodzonym lub dziedzicznym wydłużeniem odstępu QT;  niedoczynnością tarczycy obecnie lub w wywiadzie;  bradyarytmią obecnie lub w wywiadzie;  częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes w wywiadzie;  hipokaliemią. W przypadku jednoczesnego podawania bedakiliny z innymi produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc (w tym klofazyminą, delamanidem lub fluorochinolonami), spodziewany jest addytywny wpływ na wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Leczenie produktem SIRTURO można rozważyć po dokonaniu pozytywnej oceny korzyści i ryzyka oraz przy monitorowaniu EKG. Leczenie produktem SIRTURO należy przerwać, gdy u pacjenta wystąpi:  istotna klinicznie arytmia komorowa;  odstęp QTcF >500 ms (potwierdzony w powtórnym EKG). W razie omdlenia należy wykonać EKG, czy nie występuje wydłużenie odstępu QT. Bezpieczeństwo w zakresie wątroby W trakcie badań klinicznych u dorosłych, dzieci i młodzieży podczas podawania produktu SIRTURO ze schematem podstawowym zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz z towarzyszącym zwiększeniem stężenia całkowitej bilirubiny o ≥2x GGN (górna granica normy) (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować pacjentów w ciągu całego leczenia, gdyż zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych ujawniało się powoli i następowało stopniowo w ciągu 24 tygodni.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy obserwować objawy i wykonywać badania laboratoryjne (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna i bilirubina) na początku terapii, co miesiąc w trakcie jej trwania oraz w razie potrzeby. W razie przekroczenia wartości AlAT lub AspAT o 5 razy powyżej górnej granicy normy, należy zweryfikować schemat dawkowania oraz odstawić produkt SIRTURO i (lub) każdy hepatotoksyczny produkt leczniczy ze schematu. W trakcie leczenia produktem SIRTURO należy unikać stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych i alkoholu, szczególnie u pacjentów ze zmniejszoną rezerwą wątrobową. Dzieci i młodzież Przewiduje się, że u dzieci i młodzieży o masie ciała od 30 do 40 kg średnia ekspozycja będzie większa niż u dorosłych (patrz punkt 5.2). Może to być związane ze zwiększonym ryzykiem wydłużenia odstępu QT lub hepatotoksyczności. Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Induktory CYP3A4 Bedakilina jest metabolizowana przy udziale CYP3A4.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne podawanie produktu SIRTURO z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 zmniejsza stężenie bedakiliny w osoczu i może zmniejszać działanie terapeutyczne produktu SIRTURO. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania produktu SIRTURO i umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A4 stosowanych układowo, takich jak efawirenz i ryfamycyny (tj. ryfampicyna, ryfapentyna i ryfabutyna). (patrz punkt 4.5). Nietolerancja laktozy i niedobór laktazy Tabletki SIRTURO 100 mg Tabletki SIRTURO 100 mg zawierają laktozę jednowodną. Tabletki SIRTURO 100 mg nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zbadano do końca wydalania bedakiliny w warunkach in vivo . CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP uczestniczącym w metabolizmie in vitro bedakiliny i powstawaniu N -monodemetylo metabolitu (M2). Wydalanie bedakiliny z moczem jest nieistotne. Bedakilina i M2 nie są substratami ani inhibitorami glikoproteiny-P. Induktory CYP3A4 W badaniu interakcji pojedynczej dawki bedakiliny i podawanej raz na dobę ryfampicyny (silnego induktora) u zdrowych dorosłych osób wykazano, że ekspozycja (AUC) na bedakilinę zmniejszyła się o 52% [90% CI (-57; -46)]. Ze względu na prawdopodobieństwo osłabienia działania terapeutycznego bedakiliny z powodu zmniejszenia ekspozycji układowej, należy unikać jednoczesnego podawania bedakiliny z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 (np.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Interakcje
    efawirenzem, etrawiryną, ryfamycynami, w tym ryfampicyną, ryfapentyną i ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]), stosowanymi układowo. W badaniu fazy III jednoczesne podawanie słabego induktora CYP3A4, newirapiny, i produktu SIRTURO w ramach terapii skojarzonej przez okres do 40 tygodni u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HIV spowodowało łagodne zmniejszenie średniej ekspozycji na bedakilinę (AUC) w porównaniu z podgrupą bez jednoczesnego zakażenia wirusem HIV. Ta różnica w ekspozycji nie była jednak związana ze zmniejszeniem działania terapeutycznego. W związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania produktu SIRTURO ze słabymi induktorami CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie produktu SIRTURO i inhibitorów CYP3A4 nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na bedakilinę.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Interakcje
    Dlatego jednoczesne podawanie produktu SIRTURO i inhibitorów CYP3A4 jest dozwolone i nie jest konieczne dostosowanie dawki. Krótkotrwałe jednoczesne podawanie bedakiliny z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) u zdrowych osób dorosłych zwiększyło średnią ekspozycję na bedakilinę (AUC) o 22% [90% CI (12; 32)]. U zdrowych osób dorosłych 10-dniowe jednoczesne podawanie innego silnego inhibitora CYP3A4, klarytromycyny, z pojedynczą dawką bedakiliny zwiększało średnią ekspozycję na bedakilinę (AUC) o 14% [90% CI (9; 19)]. Bardziej wyraźny wpływ na bedakilinę można zaobserwować podczas długotrwałego jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4. W badaniu fazy III długotrwałe jednoczesne podawanie produktu SIRTURO w ramach terapii skojarzonej z lopinawirem/rytonawirem u pacjentów zakażonych wirusem HIV powodowało łagodne zwiększenie średniej ekspozycji na bedakilinę w 24. tygodniu w porównaniu z podgrupą bez jednoczesnego zakażenia wirusem HIV. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Interakcje
    W otwartym badaniu fazy IIb długotrwałe jednoczesne podawanie klofazyminy i leku SIRTURO w ramach terapii skojarzonej przez okres do 24 tygodni nie miało wpływu na ekspozycję na bedakilinę. Inne przeciwprątkowe produkty lecznicze Krótkotrwałe jednoczesne podawanie produktu SIRTURO i izoniazydu/pirazynamidu zdrowym dorosłym osobom nie skutkowało klinicznie istotnymi zmianami ekspozycji (AUC) na bedakilinę, izoniazyd lub pirazynamid. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki izoniazydu lub pirazynamidu w razie podawania jednoczesnego z produktem SIRTURO. W badaniu klinicznym z kontrolą placebo, u dorosłych z gruźlicą, nie stwierdzono znaczącego wpływu jednocześnie podawanego produktu SIRTURO na farmakokinetykę etambutolu, kanamycyny, pirazynamidu, ofloksacyny i cykloseryny. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT W otwartym badaniu fazy IIb u dorosłych osób stwierdzono addytywne wydłużenia odstępu QTcF u 17 pacjentów, którzy stosowali jednocześnie klofazyminę w tygodniu 24.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Interakcje
    (średnia zmiana z punktu odniesienia QTcF = 31,9 ms w porównaniu z 12,3 ms u pacjentów, którzy nie stosowali jednocześnie klofazyminy. W badaniu fazy III obserwowano addytywne wydłużenie odstępu QTcF podczas skojarzonego stosowania klofazyminy i lewofloksacyny z produktem SIRTURO (patrz punkty 4.4 i 4.8). W badaniu interakcji bedakiliny i ketokonazolu u zdrowych osób dorosłych zaobserwowano większy wpływ na QTcF po wielokrotnym podaniu bedakiliny i ketokonazolu w skojarzeniu niż po wielokrotnym podaniu poszczególnych leków (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano wyłącznie u dorosłych.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu SIRTURO u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania produktu SIRTURO w okresie ciąży, chyba, że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Karmienie piersią Bedakilina przenika do mleka ludzkiego. W nielicznych publikacjach opisano większe stężenia bedakiliny w mleku ludzkim niż w osoczu matki. U jednego niemowlęcia karmionego piersią, pojedyncze, losowo wybrane stężenie bedakiliny w osoczu było podobne do stężenia w osoczu matki; u matki występowało duże stężenie bedakiliny w mleku, przy czym proporcje pomiędzy stężeniem w mleku, a stężeniem w osoczu wynosiły 14:1. Jest to zgodne z danymi z badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dostępne informacje wskazują, że ekspozycja ogólnoustrojowa u niemowląt karmionych piersią może osiągnąć poziom podobny do obserwowanego u karmiących matek leczonych bedakiliną. Kliniczne konsekwencje tej ekspozycji nie są znane. Kobiety leczone bedakiliną nie powinny karmić piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu bedakiliny na płodność u ludzi. U samic szczurów bedakilina nie wpływała na kojarzenie się w pary ani na płodność, jednakże stwierdzano pewne działania u samców szczurów (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bedakilina może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektórzy pacjenci stosujący bedakilinę zgłaszali zawroty głowy, co należy uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W danych z badań klinicznych fazy IIb (kontrolowanych i niekontrolowanych, C208 i C209), obejmujących 335 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali przez 8 lub 24 tygodnie produkt SIRTURO, zidentyfikowano działania niepożądane produktu SIRTURO. W badaniu fazy III z aktywną kontrolą, obejmującym 354 pacjentów, którzy otrzymywali produkt SIRTURO przez 40 tygodni lub 28 tygodni, nie stwierdzono żadnych nowych działań niepożądanych. W badaniach tych pacjenci otrzymywali produkt SIRTURO w skojarzeniu z innymi lekami przeciwprątkowymi. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (> 10,0% pacjentów), zgłoszonymi podczas leczenia produktem SIRTURO w badaniach fazy III z otwartą próbą, były: wydłużenie odstępu QT (61% w grupie SIRTURO vs 56% w grupie kontrolnej), nudności (54% vs 63%), wymioty (54% vs 62%), bóle stawów (45% vs 33%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (30% vs 29%), zawroty głowy (18% vs 21%) i ból głowy (17% vs 18%).Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem SIRTURO w celu uzyskania informacji na temat ich działań niepożądanych.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane produktu SIRTURO stwierdzone podczas badań fazy II i fazy III u dorosłych pacjentów leczonych produktem SIRTURO. Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) oraz częstością występowania. Kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów (SOC)Kategoria częstościaDziałanie niepożądane
    Zaburzenia układunerwowegoBardzo częstoból głowy, zawroty głowy
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo częstonudności, wymioty
    Częstobiegunka
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychBardzo częstozwiększenie aktywności aminotransferazb,c
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejBardzo częstoból stawów
    Częstoból mięśni
    Badania diagnostyczneBardzo częstowydłużenie odstępu QTd
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Działania niepożądane
    a Częstości pochodzące z badania fazy III STREAM, Etap 2, 40-tygodniowe, wyłącznie doustna terapia produktem SIRTURO, lewofloksacyną, klofazyminą, etambutolem i pirazynamidem, uzupełniona dużymi dawkami izoniazydu i protionamidu w pierwszych 16 tygodniach (faza intensywna). * Termin „zwiększenie aktywności aminotransferaz” obejmuje: zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłową czynność wątroby, hipertransaminazemia oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt poniżej). c Przypadki występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz w kontrolowanym badaniu fazy IIb występowały często (6,9% w grupie SIRTURO i 1% w grupie kontrolnej placebo). d Częstość występowania wydłużenia odstępu QT w badaniu fazy IIb mieściła się w kategorii „często” (2,9% w grupie SIRTURO i 3,8% w grupie kontrolnej placebo).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Wydłużenie odstępu QT Badania kliniczne produktu SIRTURO u dorosłych pacjentów z gruźlicą wykazały łącznie łagodne (<10 ms) wydłużenie odstępu QTcF w trakcie leczenia, które można przypisać głównemu metabolitowi bedakiliny M2. W skojarzeniu z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT (np. klofazyminą, delamanidem lub fluorochinolonami) obserwowano wydłużenie odstępu QTc nie większe niż addytywne (patrz punkt 4.5). W kontrolowanym badaniu fazy IIb (C208), stwierdzano średnie wydłużenia w porównaniu do wartości początkowych, odstępu QTcF od pierwszej oceny w trakcie leczenia (9,9 ms w tygodniu 1 dla produktu SIRTURO, a 3,5 ms dla placebo). Największe średnie wydłużenie (w tygodniu 18.) odstępu QTcF podczas 24 tygodni leczenia produktem SIRTURO, wynosiło 15,7 ms , w porównaniu z 6,2 ms w grupie placebo. Po zakończeniu leczenia produktem SIRTURO, QTcF stopniowo się zmniejszał, a średnia wartość była podobna do tej w grupie placebo w 60.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Działania niepożądane
    tygodniu badania (patrz punkt 4.4). W fazie IIb, otwartego badania (C209), w którym pacjenci bez innych możliwości leczenia otrzymywali inne produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT, stosowane w leczeniu gruźlicy płuc w tym klofazyminę, jednoczesne stosowanie produktu SIRTURO skutkowało dodatkowym wydłużeniem odstępu QT. U pacjentów przyjmujących produkt SIRTURO bez innych leków wydłużających odstęp QT, nie było pacjentów z czasem trwania odstępu QTcF powyżej 480 ms, a u pacjentów, którzy przyjmowali co najmniej dwa inne leki wydłużające odstęp QT, był jeden pacjent z czasem trwania odstępu QTcF powyżej 500 ms. W kontrolowanym badaniu fazy III, w którym 40-tygodniowe leczenie produktem SIRTURO i aktywne grupy kontrolne obejmowały zarówno klofazyminę, jak i fluorochinolon, średni odstęp QTcF stopniowo zwiększał się od wartości wyjściowej w ciągu pierwszych 10 do 14 tygodni, kiedy osiągnięto plateau i zaobserwowano addytywne wydłużenie odstępu QT.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Działania niepożądane
    Największy średni wzrost odstępu QTcF od wartości wyjściowej wynosił 34,5 ms w grupie zawierającej produkt SIRTURO i 29,9 ms w grupie kontrolnej niezawierającej produktu SIRTURO. W trakcie leczenia średnie wydłużenie odstępu QTcF było o mniej niż 10 ms większe w grupie zawierającej produkt SIRTURO w porównaniu z grupą kontrolną. Po zakończeniu leczenia średni odstęp QTcF stale się zmniejszał. Wartości odstępu QTcF ≥500 ms obserwowano u 5,2% pacjentów w grupie otrzymującej produkt SIRTURO w porównaniu z 7,4% w grupie kontrolnej nieotrzymującej produktu SIRTURO (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększenie aktywności aminotransferaz Podczas badania C208 (faza 1 i 2), zwiększenie aktywności aminotransferaz, przekraczające co najmniej 3 x górną granicę normy, występowało częściej w grupie otrzymującej produkt SIRTURO (11/102 [10,8%] vs. 6/105 [5,7%]) w grupie otrzymującej placebo.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Działania niepożądane
    W grupie otrzymującej produkt SIRTURO, większość tych zmian wystąpiło w ciągu 24 tygodni leczenia i były one odwracalne. Podczas fazy 2 badania C208 stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz u 7/78 (9,0%) pacjentów w grupie SIRTURO w porównaniu do 1/80 (1,3%) w grupie placebo. W badaniu STREAM Etap 2. zwiększenie aktywności aminotransferaz odnotowano u 63/211 (29,9%) pacjentów w grupie leczonej przez 40 tygodni produktem SIRTURO w porównaniu do 59/202 (29,2%) pacjentów w 40-tygodniowej aktywnej grupie kontrolnej. Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania bedakiliny oparta jest na danych pochodzących od 30 dzieci i nastolatków w wieku co najmniej 5 lat z potwierdzoną lub prawdopodobną gruźlicą płuc wywołaną przez szczepy M. tuberculosis oporną na co najmniej ryfampicynę lub izoniazyd (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Działania niepożądane
    Generalnie, nie stwierdzono żadnych różnic w profilu bezpieczeństwa u nastolatków w wieku 14 lat do mniej niż 18 lat (N=15) w porównaniu z obserwowanym w populacji dorosłych. U dzieci w wieku od 5 lat do mniej niż 11 lat (N=15) najczęstsze działania niepożądane związane były ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (5/15, 33%), zgłaszane jako zwiększenie aktywności AlAT/AspAT i hepatotoksyczności; hepatotoksyczność doprowadziła do przerwania stosowania produktu SIRTURO u trzech pacjentów. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne po zaprzestaniu stosowania produktu SIRTURO i schematu podstawowego. Wśród tych 15 dzieci nie odnotowano zgonów podczas leczenia produktem SIRTURO. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono przypadków zamierzonego lub przypadkowego przedawkowania produktu SIRTURO podczas badań klinicznych. W badaniu u 44 dorosłych zdrowych osób, którzy przyjęli pojedynczą dawkę 800 mg produktu SIRTURO, stwierdzono działania niepożądane zbieżne ze stwierdzonymi w badaniach klinicznych podczas stosowania zalecanej dawki (patrz punkt 4.8). Brak doświadczeń dotyczących leczenia ostrego przedawkowania produktu SIRTURO. W razie zamierzonego lub przypadkowego przedawkowania należy podjąć ogólne czynności podtrzymujące funkcje życiowe, w tym monitorowanie funkcji życiowych i EKG (odstęp QT). Dalsze postępowanie powinno być według wskazań klinicznych lub zgodnie z zaleceniami krajowego ośrodka zatruć, jeśli są dostępne. Dializa nie usunie bedakiliny z osocza, ponieważ wiąże się ona w znacznym stopniu z białkami osocza. Należy rozważyć monitorowanie stanu klinicznego.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwprątkowe, leki stosowane w leczeniu gruźlicy, inne; kod ATC: J04AK05 Mechanizm działania Bedakilina jest diarylochinoliną. Bedakilina wybiórczo hamuje syntetazę ATP (adenozyno- 5'-trifosforan) prątków, kluczowy enzym biorący udział w wytwarzaniu energii Mycobacterium tuberculosis . Zahamowanie syntetazy ATP skutkuje działaniem bakteriobójczym na replikujące i niereplikujące prątki gruźlicy. Działanie farmakodynamiczne Bedakilina działa na oporne szczepy M. tuberculosis z minimalnym stężeniem hamującym (MIC) w zakresie ≤ 0,008 do 0,25 mg/l. Uważa się, że N -monodemetylowany metabolit (M2) nie odgrywa znaczącej roli w skuteczności klinicznej, z powodu małej średniej ekspozycji (23% do 31%) u ludzi i mniejszego działania przeciwprątkowego (3- do 6-razy mniejsze) w porównaniu do związku wyjściowego.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wewnątrzkomórkowe działanie bakteriobójcze bedakiliny, głównie za pomocą makrofagów otrzewnowych i makrofagopodobnych linii komórkowych, było większe, niż jej działanie pozakomórkowe. Bedakilina działa bakteriobójczo również na uśpione (niereplikujące) prątki gruźlicy. W modelu zakażenia gruźlicą u myszy, bedakilina wykazała działanie bakteriobójcze i sterylizujące. Bedakilina ma działanie bakteriostatyczne na wiele niegruźliczych gatunków prątków. Mycobacterium xenopi , Mycobacterium novocastrense , Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens i niegruźlicze gatunki uważa się za dziedzicznie oporne na bedakilinę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie stwierdzono u pacjentów zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych w zakresie stężeń uzyskiwanych przy stosowaniu dawek terapeutycznych.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mechanizmy oporności Nabyte mechanizmy oporności dotyczące MIC bedakiliny obejmują mutację w genie atpE, który koduje syntazę ATP target, oraz w genie Rv0678 , który reguluje ekspresję pompy wypływu MmpS5- MmpL5. Docelowe mutacje powstałe podczas badań nieklinicznych, prowadziły do zwiększenia wartości MIC bedakiliny od 8 do 133 razy, co skutkowało wartościami MIC w zakresie od 0,25 do 4,0 mg/l. W wyizolowanych od pacjentów patogenach z badań nieklinicznych i klinicznych stwierdzano mutacje związane z wypływem. Prowadziło to do zwiększenia wartości MIC bedakiliny od 2 do 8 razy, co skutkowało wartościami MIC w zakresie od 0,25 do 0,50 mg/l. Większość wyizolowanych od pacjentów patogenów opornych fenotypowo na bedakilinę wykazuje oporność krzyżową na klofazyminę. Wyizolowane od pacjentów patogeny oporne na klofazyminę mogą nadal być wrażliwe na bedakilinę.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wpływ wysokich wartości MIC bedakiliny, obecność mutacji Rv0678 na początku badań i (lub) zwiększenie wartości MIC bedakiliny po rozpoczęciu badań na wyniki mikrobiologiczne jest niejasny, z powodu małej liczby takich przypadków w badaniach klinicznych. Punkty graniczne – badanie wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla oznaczania wrażliwości zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) dla bedakiliny i są wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Gatunki bakterii wykazujące zwykle wrażliwość Mycobacterium tuberculosis Drobnoustroje wykazujące oporność dziedziczną Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens Drobnoustroje nie będące mykobakteriami Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie fazy IIb z kontrolą placebo (C208) oceniało działanie przeciwbakteryjne, bezpieczeństwo i tolerancję produktu SIRTURO u dorosłych pacjentów z niedawno wykrytą w plwocinie gruźlicą płuc wywołaną przez szczepy M.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tuberculosis oporną na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd, w tym pacjentów z opornością na leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony. Pacjenci otrzymywali produkt SIRTURO (N = 79) lub placebo (N = 81) przez 24 tygodnie w skojarzeniu z preferowanym 5-lekowym schematem podstawowym (BR), składającym się z etionamidu, kanamycyny, pirazynamidu, ofloksacyny i cykloseryny/teryzydonu. Produkt SIRTURO podawano w dawce 400 mg raz na dobę przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie w dawce 200 mg 3 razy w tygodniu przez kolejne 22 tygodnie. Po zakończeniu 24-tygodniowej fazy badania, schemat podstawowy kontynuowano do 18 – 24 miesięcy leczenia. Końcowej oceny dokonano w tygodniu 120. Podstawowa demografia dla populacji ITT była następująca: mężczyźni 63,1%, mediana wieku 34 lata, rasa czarna 35%, a 15% pacjentów było HIV pozytywnych. Jamy w jednym z płuc stwierdzono u 58% pacjentów, a w obu płucach u 16%.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród pacjentów w populacji mITT z pełnym statusem oporności, 76% (85/112) było zakażonych szczepem M. tuberculosis opornym na ryfampicynę i izoniazyd, a 24% (27/112) szczepem M. tuberculosis opornym także na leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony. Pierwszorzędowym parametrem oceny był czas do konwersji posiewu plwociny [to znaczy odstęp czasowy pomiędzy pierwszą dawką produktu SIRTURO i pierwszym z dwu kolejnych negatywnych posiewów plwociny w probówkach wskaźnikowych wzrostu prątków (ang. Mycobacteria Growth Indicator Tube, MGIT) pobranych w odstępie co najmniej 25 dni] podczas leczenia produktem SIRTURO lub placebo (mediana czasu do konwersji wyniosła 83 dni dla grupy SIRTURO, 125 dni dla grupy placebo (iloraz ryzyka, 95% CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001). W grupie produktu SIRTURO nie stwierdzono lub stwierdzono tylko niewielkie różnice w czasie do konwersji posiewu oraz odsetkach konwersji pomiędzy pacjentami zakażonymi szczepem M.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tuberculosis opornym na ryfampicynę i izoniazyd i pacjentami zakażonymi szczepem M. tuberculosis opornym także na leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony. Odsetki odpowiedzi w tygodniach 24. i 120. (np. około 6 miesięcy po przerwaniu całego leczenia) przedstawia tabela 3. Tabela 3: Status konwersji posiewu w badaniu C208
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Status konwersjiPopulacja mITT
    posiewu, n (%)nSIRTURO/BRnPlacebo/BR
    Wszystkie z odpowiedzią wtygodniu 246652 (78,8%)6638 (57,6%)
    Pacjenci zakażeni szczepemM. tuberculosis opornym na ryfampicynę iizoniazyd3932 (82,1%)4528 (62,2%)
    Pacjenci zakażeni szczepemM. tuberculosis opornym na ryfampicynę i izoniazyd, a także na leki iniekcyjne drugiego rzutu lubfluorochinolony1511 (73,3%)124 (33,3%)
    Wszystkie bez odpowiedzia w tygodniu 246614 (21,2%)6628 (42,4%)
    Wszystkiez odpowiedzią w tygodniu 1206641 (62,1%)6629 (43,9%)
    Pacjenci zakażeni szczepemM. tuberculosis opornym na ryfampicynę iizoniazyd39b27 (69,2%)46 b,c20 (43,5%)
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci zakażeni szczepemM. tuberculosis opornym na ryfampicynę i izoniazyd, a także na leki iniekcyjnedrugiego rzutu lub fluorochinolony15b9 (60,0%)12b5 (41,7%)
    Wszystkie bez odpowiedziaw tygodniu 1206625 (37,9%)6637 (56,1%)
    Brak konwersji668 (12,1%)6615 (22,7%)
    Nawrót d666 (9,1%)6610 (15,2%)
    Zakończenie leczenia lecz z konwersją6611 (16,7%)6612 (18,2%)
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Pacjenci którzy zmarli podczas badania lub zakończyli badanie zostali sklasyfikowani jako brak odpowiedzi. b Dla 20 pacjentów w populacji mITT (12 w grupie SIRTURO i 8 w grupie placebo) nie był dostępny zakres oporności na podstawie wyników centralnego laboratorium badania wrażliwości. Ci pacjenci zostali wykluczeni z analizy podgrupy wg zakresu oporności szczepu M tuberculosis . c Wyniki centralnego laboratorium badania wrażliwości były dostępne dla jednego dodatkowego pacjenta z grupy placebo po analizie pośredniej z 24 tygodni. d Nawrót w badaniu definiowano jako dodatni wynik posiewu po leczeniu lub podczas leczenia po wcześniejszej konwersji posiewu plwociny. W trakcie badania zmarło 12,7% (10/79) pacjentów w grupie leczonej produktem SIRTURO (N=79) w porównaniu z 3,7% (3/81) pacjentów w grupie placebo (N=81). Jeden zgon nastąpił podczas podawania produktu SIRTURO. Mediana czasu do zgonu dla pozostałych dziewięciu pacjentów wynosiła 344 dni po ostatnim przyjęciu leku SIRTURO.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie leczonej produktem SIRTURO najczęstszą przyczyną zgonu zgłoszoną przez badacza była gruźlica (5 pacjentów). Przyczyny zgonu u pozostałych pacjentów leczonych produktem SIRTURO były różne. W trakcie badania u żadnego z pacjentów, którzy zmarli, nie stwierdzono poprzedzającego znaczącego wydłużenia odstępu QTcF ani klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca. Otwarte badanie C209 oceniało bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność produktu SIRTURO w 24-tygodniowej terapii jako elementu zindywidualizowanego schematu leczenia 233 dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem posiewu w ciągu 6 miesięcy przed selekcją. Do badania włączono pacjentów zakażonych szczepami M. tuberculosis należącymi do wszystkich trzech kategorii oporności (opornymi na ryfampicynę i izoniazyd, opornymi również na leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony, a także opornymi na leki iniekcyjne drugiego rzutu i fluorochinolony).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności to czas do konwersji posiewu plwociny podczas leczenia produktem SIRTURO (mediana 57 dni, dla 205 pacjentów z wystarczającymi danymi). W tygodniu 24. konwersję posiewu plwociny stwierdzono u 163/205 (79,5%) pacjentów. Odsetki konwersji w tygodniu 24 były większe (87,1%; 81/93) u pacjentów z wyizolowanymi patogenami M. tuberculosis opornymi tylko na ryfampicynę i izoniazyd, 77,3% (34/44) u pacjentów z gruźlicą płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną na ryfampicynę, izoniazyd, leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony, a najniższy (54,1%; 20/37) u pacjentów z wyizolowanymi patogenami M. tuberculosis opornymi na ryfampicynę, izoniazyd, leki iniekcyjne drugiego rzutu i fluorochinolony. Dla 31 pacjentów w populacji mITT nie był dostępny zakres oporności na podstawie wyników centralnego laboratorium badania wrażliwości. Tych pacjentów wykluczono z analizy podgrupy wg zakresu oporności szczepu M. tuberculosis .
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tygodniu 120., konwersję posiewu plwociny stwierdzono u 148/205 (72,2%) pacjentów. Odsetki konwersji w tygodniu 120 były największe (73,1%; 68/93) u pacjentów z wyizolowanymi patogenami M. tuberculosis opornymi tylko na ryfampicynę i izoniazyd, 70,5% (31/44) u pacjentów z gruźlicą płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną na ryfampicynę, izoniazyd, leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony, a najmniejsze (62,2%; 23/37) u pacjentów z wyizolowanymi patogenami M. tuberculosis opornymi na ryfampicynę, izoniazyd, leki iniekcyjne drugiego rzutu i fluorochinolony. Zarówno w tygodniu 24. jak i 120. odsetki odpowiedzi były większe u pacjentów stosujących 3 lub więcej czynnych substancji in vitro w ich schemacie podstawowym. W otwartym badaniu C209 zmarło 6,9% (16/233) pacjentów. Najczęstszą przyczyną zgonu zgłoszoną przez badacza była gruźlica (9 pacjentów). Ośmiu z dziewięciu pacjentów, którzy zmarli z powodu gruźlicy, nie przeszło konwersji lub nastąpił u nich nawrót choroby.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przyczyny zgonu pozostałych pacjentów były zróżnicowane. Badanie STREAM Etap 2 było otwartym, wieloośrodkowym, aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniem fazy III przeprowadzonym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu SIRTURO podawanego w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwgruźliczymi przez 40 tygodni u pacjentów z gruźlicą płuc z dodatnim rozmazem plwociny wywołaną przez M. tuberculosis, która była oporna na co najmniej ryfampicynę, z opornością lub bez oporności dodatkowo na izoniazyd i (lub) leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony (lecz nie oba). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z czterech grup terapeutycznych:  Grupa A (N=32), terapia stosowana lokalnie zgodnie z wytycznymi WHO dotyczącymi leczenia z 2011 r. o zalecanym 20-miesięcznym czasie trwania  Grupa B (N=202), 40-tygodniowa terapia kontrolna moksyfloksacyną lub lewofloksacyną, klofazyminą, etambutolem, pirazynamidem, uzupełniona podawaną we wstrzyknięciach kanamycyną, izoniazydem w dużych dawkach i protionamidem w ciągu pierwszych 16.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodni (faza intensywna).  Grupa C (N=211), 40-tygodniowa, całkowicie doustna terapia produktem SIRTURO, lewofloksacyną, klofazyminą, etambutolem i pirazynamidem, uzupełniona izoniazydem w dużych dawkach i protionamidem w ciągu pierwszych 16. tygodni (faza intensywna).  Grupa D (N=143), 28-tygodniowa terapia obejmująca SIRTURO, lewofloksacynę, klofazyminę i pirazynamid uzupełniona kanamycyną we wstrzyknięciach i wyższą dawką izoniazydu przez pierwsze 8 tygodni (faza intensywna). SIRTURO podawano w dawce 400 mg raz na dobę przez pierwsze 2 tygodnie i 200 mg 3 razy w tygodniu przez kolejne 38 tygodni (w grupie C) lub 26 tygodni (w grupie D). Zmiany w schemacie leczenia były dozwolone według uznania badacza we wszystkich grupach. Rekrutacja do grup A i D została przedwcześnie wstrzymana z powodu zmian w wytycznych terapii gruźlicy. Celem pierwszorzędowym była ocena, czy odsetek pacjentów z korzystnym wynikiem skuteczności w grupie C był nie gorszy niż w grupie B w 76.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu.Pierwszorzędową miarą skuteczności był odsetek pacjentów z korzystnym wynikiem w 76. tygodniu. Korzystny wynik w 76. tygodniu zdefiniowano jako ujemny wynik 2 ostatnich kolejnych posiewów i brak niekorzystnego wyniku. Niekorzystny wynik w 76. tygodniu obejmował istotne klinicznie zmiany w leczeniu, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, co najmniej 1 z 2 ostatnich wyników posiewu dodatni lub brak wyników posiewu w 76. tygodniu. W całej badanej populacji (N = 588) 59,9% stanowili mężczyźni, mediana wieku wynosiła 32,7 lata, 47,3% stanowili Azjaci, 36,6% osoby rasy czarnej, 16,2% osoby rasy białej, a 16,5% stanowiły osoby zakażone wirusem HIV. Większość pacjentów miała kawitację (73,1%), z wieloma ubytkami u 55,3% pacjentów. Spośród 543 pacjentów w populacji pierwotnej skuteczności (populacja mITT, zdefiniowana jako pacjenci z dodatnim wynikiem posiewu w kierunku M. tuberculosis podczas badań przesiewowych lub randomizacji), 12,5% wyizolowanych od pacjentów patogenów M.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tuberculosis było opornych na ryfampicynę, a jednocześnie wrażliwych na izoniazyd, 76,4% miało oporność na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd, a 11% miało oporność na ryfampicynę, izoniazyd i leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony. Tabela 4 przedstawia odsetek pacjentów z korzystnym lub niekorzystnym wynikiem w 76. tygodniu badania fazy III STREAM Etap 2. Odsetek uczestników z korzystnym wynikiem w 76. tygodniu wynosił 82,7% w grupie C w porównaniu z odsetkiem 71,1% w grupie B. Głównym powodem niekorzystnego wyniku w obu grupach było przedłużenie lub modyfikacja przypisanego schematu leczenia. Ograniczenia badania obejmowały jego otwarty projekt; zmiany w przydzielonych schematach leczenia były dozwolone w przypadku niepowodzenia leczenia, nawrotu lub ciężkiej toksyczności. Tabela 4: Analiza pierwotna w badaniu STREAM Etap 2 (badanie fazy III)
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Populacja mITT
    SIRTUROa (N=196)Aktywna kontrolab(N=187)
    Korzystny wynik w 76. tygodniu n (%)162 (82,7)133 (71,1)
    Niekorzystny wynik w 76. tygodniun (%)34 (17,3)54 (28,9)
    Przyczyny niekorzystnych wyników do 76. Tygodniac
    Leczenie zmodyfikowane lub przedłużone16 (8,2)43 (23,0)
    Brak wyników posiewu w tygodniu 76.12 (6,1%)7 (3,7)
    Zgon do 76. tygodnia5 (2,6)2 (1,1)
    Co najmniej jeden z 2 ostatnich posiewów dodatni w tygodniu 76.1 (0,5)2 (1,1)
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    mITT = zmodyfikowany cel leczenia a Grupa C – 40-tygodniowy, całkowicie doustny schemat SIRTURO, lewofloksacyny, klofazyminy, etambutolu i pirazynamidu, uzupełniony izoniazydem w dużych dawkach i protionamidem w pierwszych 16 tygodniach (faza intensywna). b Grupa B – 40-tygodniowe leczenie kontrolne moksyfloksacyną lub lewofloksacyną, klofazyminą, etambutolem, pirazynamidem, uzupełnione kanamycyną podawaną we wstrzyknięciach, izoniazydem w dużej dawce i protionamidem w pierwszych 16 tygodniach (faza intensywna). c Pacjenci zostali sklasyfikowani na podstawie pierwszego zdarzenia, które spowodowało niekorzystny wynik leczenia. Spośród pacjentów z niekorzystnym wynikiem w 76. tygodniu w grupie kontrolnej, u 29 pacjentów dokonano modyfikacji leczenia w stosunku do przydzielonego im leczenia, które obejmowało SIRTURO jako część schematu ratunkowego. Częstość zgonów była podobna we wszystkich grupach terapeutycznych do 132. tygodnia.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W 40-tygodniowej grupie SIRTURO zmarło 11/211 (5,2%) pacjentów; najczęstszą przyczyną zgonu była gruźlica (5 pacjentów). W 40-tygodniowej grupie aktywnej kontroli zmarło 8/202 (4,0%) pacjentów, w tym 4 z 29 pacjentów, którzy otrzymali SIRTURO w ramach leczenia ratunkowego; najczęstszą przyczyną zgonu była patologia układu oddechowego. Skorygowana różnica w odsetku śmiertelnych zdarzeń niepożądanych między 40-tygodniową grupą SIRTURO, a 40-tygodniową aktywną grupą kontrolną wynosiła 1,2% [95% CI (-2,8%; 5,2%)]. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i tolerancja produktu leczniczego SIRTURO w połączeniu ze schematem podstawowym zostały ocenione w badaniu C211, jednoramiennym, otwartym, wielokohortowym badaniu fazy 2. u 30 pacjentów z potwierdzoną lub prawdopodobną gruźlicą płuc wywołaną szczepem M. tuberculosis opornym co najmniej na ryfampicynę i izoniazyd.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Młodzież (od 12 lat do mniej niż 18 lat) Piętnastu pacjentów miało medianę wieku 16 lat (zakres 14 do17 lat), masę ciała od 38 do 75 kg i 80% było płci żeńskiej, 53% rasy czarnej, 33% rasy białej i 13% azjatyckiej. Pacjenci mieli ukończyć co najmniej 24 tygodnie leczenia produktem SIRTURO podawanym w dawce 400 mg raz na dobę przez pierwsze 2 tygodnie i 200 mg 3 razy na tydzień przez kolejne 22 tygodnie z zastosowaniem tabletek 100 mg. W podgrupie pacjentów z dodatnim wynikiem posiewu na obecność gruźlicy płuc na początku badania, leczenie schematem obejmującym bedakilinę spowodowało konwersję do negatywnego wyniku posiewu u 75,0% (6/8 pacjentów ocenianych mikrobiologicznie) w 24. tygodniu. Dzieci (w wieku od 5 lat do mniej niż 12 lat) Piętnastu pacjentów miało medianę wieku 7 lat (zakres: 5 do10 lat), masę ciała od 14 do 36 kg i 60% było płci żeńskiej, 60% rasy czarnej, 33% rasy białej i 7% rasy azjatyckiej.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci mieli ukończyć co najmniej 24 tygodnie leczenia produktem SIRTURO, podawanym w dawce 200 mg raz na dobę przez pierwsze 2 tygodnie i 100 mg 3 razy na tydzień przez kolejne 22 tygodnie, z zastosowaniem tabletek 20 mg. W podgrupie pacjentów z dodatnim wynikiem posiewu na obecność gruźlicy płuc na początku leczenia, leczenie z zastosowaniem schematu zawierającego bedakilinę doprowadziło do konwersji na ujemny wynik posiewu u 100% (3/3 pacjentów ocenianych mikrobiologicznie) w 24. tygodniu. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego SIRTURO w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia szczepem M. tuberculosis opornym co najmniej na ryfampicynę i izoniazyd (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bedakiliny badano u zdrowych dorosłych osób oraz u pacjentów w wieku 5 lat i starszych z czynną gruźlicą. Ekspozycja na bedakilinę była mniejsza u pacjentów z gruźlicą płuc wywołaną szczepem M. tuberculosis opornym co najmniej na ryfampicynę i izoniazyd niż u zdrowych dorosłych. U dorosłych pacjentów z gruźlicą płuc, po 2 tygodniach podawania 400 mg bedakiliny raz na dobę, średnie (SD) C max i AUC 24h , ng∙h/ml wynosiły odpowiednio, 3060 (1124) ng/ml i 41510 (15064) ng∙h/ml dla bedakiliny oraz odpowiednio, 326 (135) ng/ml i 7267 (3029) ng∙h/ml dla metabolitu M2. Po 38 tygodniach podawania 200 mg bedakiliny trzy razy w tygodniu, średnie (SD) C max i AUC 168h , ng∙h/ml wynosiły odpowiednio, 1787 (666) ng/ml i 168376 (74476) ng∙h/ml dla bedakiliny oraz 246 (103) ng/ml i 39540 (17220) ng∙h/ml dla metabolitu M2. Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu (C max ) są typowo osiągane po około 5 godzinach od podania.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    C max i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się proporcjonalnie dla pojedynczej dawki do 700 mg i do 400 mg raz na dobę przez 14 dni. Podawanie bedakiliny z jedzeniem zwiększało względną biodostępność o około 2 razy w porównaniu do podawania na czczo. Dlatego należy podawać bedakilinę z pokarmem, by zwiększyć jej biodostępność po podaniu doustnym. Dystrybucja Bedakilina wiąże się z białkami osocza w >99,9% u wszystkich gatunków, w tym u ludzi. Wiązanie z białkami osocza jej aktywnego metabolitu M2 u ludzi wynosi co najmniej 99,8%. U zwierząt, bedakilina i M2, są dystrybuowane w znacznym stopniu do większości tkanek, chociaż przenikanie do mózgu jest niewielkie. Metabolizm CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP, uczestniczącym w metabolizmie in vitro bedakiliny oraz powstawaniu i metabolizmie M2.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W warunkach in vitro , bedakilina nieznacznie hamowała działanie każdego z badanych enzymów CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 i CYP4A) i nie indukowała działania CYP1A2, CYP2C9 lub CYP2C19. Bedakilina i M2 nie są substratami P-gp w warunkach in vitro . Bedakilina jest w małym stopniu transportowana przez OCT1, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro , a M2 nie jest wcale transportowane. Bedakilina nie jest substratem MRP2 i BCRP w warunkach in vitro . Bedakilina i M2 nie hamują transporterów: P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2 w warunkach in vitro w stężeniach równoważnych klinicznemu zastosowaniu. Badanie w warunkach in vitro wykazało możliwe hamowanie BCRP przez bedakilinę w stężeniach osiąganych w jelitach po podaniu doustnym. Znaczenie kliniczne tego odkrycia jest nieznane. Eliminacja Na podstawie badań przedklinicznych większość podanej dawki jest wydalana z kałem.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wydalanie bedakiliny z moczem w postaci niezmienionej wynosiło w badaniach klinicznych < 0,001% dawki, co wskazuje, że klirens nerkowy niezmienionej substancji czynnej jest nieistotny. Po osiągnięciu C max , stężenia bedakiliny zmniejszają się trójwykładniczo. Średni końcowy okres półtrwania, zarówno bedakiliny jak i M2, wynosi około 5 miesięcy (w zakresie od 2 do 8 miesięcy). Ta długa faza eliminacji końcowej wynika prawdopodobnie z wolnego uwalniania bedakiliny i M2 z tkanek obwodowych. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Badanie pojedynczej dawki produktu SIRTURO u 8 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh B) wykazało, że ekspozycja na bedakilinę i M2 (AUC 672h ) była o 19% mniejsza w porównaniu do zdrowych uczestników. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie badano bedakiliny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek Produkt SIRTURO badano głównie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wydalanie nerkowe niezmienionej bedakiliny jest nieistotne (< 0,001%). W populacyjnej analizie farmakokinetyki u pacjentów z gruźlicą, leczonych produktem SIRTURO 200 mg trzy razy w tygodniu, nie stwierdzono by klirens kreatyniny (zakres: 40 do 227 ml/min) wpływał na parametry farmakokinetyczne bedakiliny. Dlatego nie oczekuje się, by łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek miały istotny wpływ kliniczny na ekspozycję na bedakilinę. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających hemodializy lub dializy otrzewnowej, stężenia bedakiliny mogą zwiększać się z powodu zmiany wchłaniania, dystrybucji i metabolizmu substancji czynnej, wtórnie do dysfunkcji nerek.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jako, że bedakilina wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza, jej usunięcie z osocza jest mało prawdopodobne za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku od 5 do mniej niż 18 lat i o masie ciała 15 kg do mniej niż 30 kg, przewidywana średnia ekspozycja na bedakilinę w osoczu (AUC 168h ) w 24. tygodniu wyniesie 152 µg∙h/ml (90% prognozowany przedział: 54,3 do 313 µg∙h/ml) w przypadku leczenia z zastosowaniem zalecanego schematu dawkowania opartego na masie ciała. U dzieci o masie ciała od 30 do 40 kg przewiduje się, że średnia ekspozycja na bedakilinę (AUC 168h ) w 24. tygodniu będzie większa (średnio: 229 µg∙h/ml; 90% przedział prognozowania: 68,0 do 484 µg∙h/ml) w porównaniu do dorosłych pacjentów. U dzieci i młodzieży w wieku od 5 do mniej niż 18 lat i o masie ciała większej niż 40 kg, przewidywana średnia ekspozycja na bedakilinę w osoczu (AUC 168h ) w 24.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    tygodniu wyniesie 165 µg∙h/ml (90% prognozowany przedział: 51,2 do 350 µg∙h/ml) w przypadku leczenia z zastosowaniem zalecanego schematu dawkowania opartego na masie ciała. Średnią ekspozycję na bedakilinę w osoczu (AUC 168h ) u dorosłych w 24 tygodniu szacowano na 127 µg∙h/ml (prognozowany przedział 90%: 39,7-249 µg h/ml). Nie ustalono właściwości farmakokinetycznych produktu SIRTURO u dzieci w wieku poniżej 5 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg. Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej analizie farmakokinetyki u pacjentów z gruźlicą leczonych produktem SIRTURO, nie stwierdzono by wiek miał wpływ na farmakokinetykę bedakiliny. U pięciu pacjentów w wieku od 65 do 69 lat ogólnoustrojowa ekspozycja na bedakilinę była podobna do ekspozycji u innych dorosłych. Rasa W populacyjnej analizie farmakokinetyki u pacjentów z gruźlicą leczonych produktem SIRTURO, stwierdzono, że ekspozycja na bedakilinę była mniejsza u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ta niższa ekspozycja na bedakilinę u pacjentów rasy czarnej nie była związana z niższą skutecznością w badaniach klinicznych i nie jest konieczne dostosowanie dawki. Płeć W populacyjnej analizie farmakokinetyki u pacjentów z gruźlicą leczonych produktem SIRTURO, nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksykologiczne u zwierząt podając bedakilinę do 3 miesięcy myszom, do 6 miesięcy szczurom i do 9 miesięcy psom. Ekspozycja na bedakilinę (AUC) u szczurów i psów była podobna do ludzi. Bedakilinie towarzyszyło działanie na narządy docelowe, które obejmowały: układ fagocytów jednojądrzastych (MPS), mięśnie szkieletowe, wątrobę, żołądek, trzustkę i mięsień sercowy. Wszystkie działania toksyczne były kontrolowane klinicznie z wyjątkiem wpływu na MPS. W MPS, u wszystkich gatunków stwierdzano także w różnych tkankach obładowane pigmentem i (lub) piankowate makrofagi, co jest zbieżne z fosfolipidozą. Znaczenie fosfolipidozy u ludzi jest nieznane. Większość zaobserwowanych zmian wystąpiło po wydłużonym dawkowaniu dobowym i następującym zwiększeniu stężeń substancji czynnej w osoczu i tkankach. Po zakończeniu leczenia wszystkie wskaźniki toksyczności wykazywały co najmniej częściową poprawę do całkowitej poprawy.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu rakotwórczości u szczurów, bedakilina, stosowania w dużych dawkach 20 mg/kg/dobę u samców i 10 mg/kg/dobę u samic, nie indukowała żadnego, związanego z leczeniem, zwiększenia częstości występowania nowotworów. W porównaniu z ekspozycjami (AUC) stwierdzonymi u pacjentów z gruźlicą płuc w badaniach 2 fazy dotyczących bedakiliny, ekspozycje (AUC) u szczurów w dużych dawkach były podobne u samców i 2 razy większe u samic dla bedakiliny oraz 3 razy większe u samców i 2 razy większe u samic dla M2. Badania in vitro i in vivo genotoksyczności wykazały, że bedakilina nie ma żadnego działania mutagennego ani klastogennego. Bedakilina nie miała wpływu na płodność samic szczurów. Trzy z 24 samców szczurów, leczonych dużymi dawkami bedakiliny, nie rozmnożyły się w badaniu płodności. U tych zwierząt wykazano prawidłową spermatogenezę i liczbę plemników. Nie stwierdzono nieprawidłowości w budowie jąder i najądrzy po nawet 6-miesiącach podawania bedakiliny.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie stwierdzono odpowiednich, związanych z bedakiliną, działań na parametry toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików. Odpowiadająca ekspozycja w osoczu (AUC) była 2-razy większa u szczurów w porównaniu z ludźmi. U szczurów nie stwierdzono działań niepożądanych w badaniu rozwoju przed- i poporodowego przy ekspozycji w osoczu matki (AUC) podobnym do ludzi oraz ekspozycji u potomstwa 3-krotnie większej niż u dorosłych ludzi. Nie było wpływu bedakiliny podawanej matkom w jakiejkolwiek dawce na dojrzewanie płciowe, rozwój behawioralny, kojarzenie w pary, płodność czy zdolność do reprodukcji w generacji zwierząt F1. U potomstwa stwierdzono zmniejszenie masy ciała w grupach otrzymujących duże dawki podczas laktacji po ekspozycji na bedakilinę w mleku. Nie było to następstwem ekspozycji podczas życia płodowego. Stężenia bedakiliny w mleku były 6 do12 razy większe niż maksymalne stężenie stwierdzone w osoczu matki. W badaniu toksyczności u młodych szczurów poziom NOAEL (ang.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    no observed adverse effect level ) ustalono na 15 mg/kg/dobę (maksymalna dawka 45 mg/kg/dobę) dla obserwacji rozsianego stanu zapalnego i (lub) zwyrodnienia mięśni szkieletowych (odwracalne), przełyku (odwracalne) i języka (odwracalne), przerostu wątroby (odwracalne) i kortyko-medularnej mineralizacji nerek (częściowy powrót do zdrowia u samców i brak powrotu do zdrowia u samic w ciągu 8 tygodni od zakończenia ekspozycji). Wartość NOAEL odpowiada wartości AUC 24h w osoczu 13,1 i 35,6 μg h/ml dla bedakililiny (~0,7x dawki klinicznej) oraz 10,5 i 16,3 μg h/ml dla metabolitu N-monodemetylowego bedakililiny (M2), odpowiednio, u samców i samic (~1,8x dawki klinicznej). Ocena ryzyka dla środowiska (ERA) Badania oceniające zagrożenie dla środowiska wykazały, że bedakilina ma potencjalnie trwały, kumulujący się i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletki SIRTURO 20 mg Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Krzemionka, koloidalna bezwodna Hypromeloza Polisorbat 20 Sodu stearylofumaran Tabletki SIRTURO 100 mg Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Hypromeloza Polisorbat 20 Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka, koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Tabletki SIRTURO 20 mg  3 lata Tabletki SIRTURO 100 mg  3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Tabletki SIRTURO 20 mg Przechowywać w oryginalnym opakowaniu i przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Nie usuwać środka osuszającego. Tabletki SIRTURO 100 mg Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki SIRTURO 20 mg Biała, nieprzezroczysta butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką z polipropylenu (PP) z zabezpieczeniem uniemożliwiającym otwarcie przez dzieci i zaplombowaną aluminiową folią. Każda butelka zawiera 60 tabletek oraz silikonowy żel osuszający. Tabletki SIRTURO 100 mg Biała butelka z HDPE z zakrętką (PP) z zabezpieczeniem, uniemożliwiającym otwarcie przez dzieci i zaplombowaną aluminiową folią, zawierajaca 188 tabletek. Pudełko tekturowe zawierające 4 wytłaczane blistry (zawierające po 6 tabletek). Tabletki umieszczono w blistrach z folii aluminium/aluminium. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy może stwarzać zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz punkt 5.3). Tabletki SIRTURO 20 mg można również podawać przez sondę żywieniową (8 french lub większa) w następujący sposób:  Rozpuścić 5 lub mniej tabletek w 50 ml niegazowanej wody i dobrze wymieszać. Mieszanka powinna być biała lub prawie biała z widocznymi cząstkami.  Podać natychmiast przez sondę.  Powtarzać z dodatkowymi tabletkami do momentu osiągnięcia pożądanej dawki.  Wypłukać i przepłukać dodatkowo 25 ml wody, aby upewnić się, że nie pozostały żadne resztki tabletek w pojemnikach użytych do przygotowania lub w sondzie żywieniowej.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SIRTURO 20 mg tabletki SIRTURO 100 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SIRTURO 20 mg tabletki Każda tabletka zawiera fumaran bedakiliny, w ilości równoważnej 20 mg bedakiliny. SIRTURO 100 mg tabletki Każda tabletka zawiera fumaran bedakiliny, w ilości równoważnej 100 mg bedakiliny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 100 mg zawiera 145 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA SIRTURO 20 mg tabletki Tabletka. Niepowlekana, biała lub biaława, podłużna tabletka (12,0 mm długości x 5,7 mm szerokości), z linią podziału z obu stron, z wytłoczonymi „2” i „0” po jednej stronie i gładką drugą stroną. Tabletka może być podzielona na równe dawki. SIRTURO 100 mg tabletki Tabletka. Niepowlekana, biała lub biaława, okrągła, obustronnie wypukła tabletka, o średnicy 11 mm, z wytłoczonym „T” nad „207” po jednej stronie i „100” po drugiej.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt SIRTURO jest wskazany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku od 5 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), jako element odpowiedniego skojarzonego schematu leczenia gruźlicy płuc (ang. tuberculosis, TB ) wywołanej przez szczepy Mycobacterium tuberculosis oporne na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania antybiotyków.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem SIRTURO powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu gruźlicy wywołanej przez szczepy M. tuberculosis oporne na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd. Przy wyborze odpowiedniego schematu skojarzonego należy kierować się wytycznymi WHO. Produkt SIRTURO stosować tylko w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, na które wyizolowany od pacjenta patogen wykazał, że jest wrażliwy in vitro , lub będzie prawdopodobnie wrażliwy. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem SIRTURO, w celu uzyskania informacji na temat szczególnych zaleceń dawkowania. Zaleca się stosowanie produktu SIRTURO w terapii bezpośrednio nadzorowanej (ang. directly observed therapy, DOT ). Dawkowanie Dorośli Zalecane dawkowanie SIRTURO u pacjentów dorosłych (18 lat i starszych) przedstawia Tabela 1. Tabela 1: Zalecana dawka produktu SIRTURO u dorosłych pacjentów
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    PopulacjaZalecenia dawkowania
    Tygodnie 1. do 2.Tygodnie 3. do 24.
    Dorośli (18 lat i starsi)400 mg doustnie raz na dobę200 mg doustnie trzy razy w tygodniua
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    a z co najmniej 48 godzinnym odstępem pomiędzy dawkami Całkowita długość leczenia produktem SIRTURO wynosi 24 tygodnie. SIRTURO należy przyjmować z posiłkiem. Dzieci i młodzież Zalecane dawkowanie SIRTURO u dzieci i młodzieży (5 lat do mniej niż 18 lat), oparte na masie ciała, przedstawia tabela 2. Table 2: Zalecana dawka produktu SIRTURO u dzieci i młodzieży (5 lat do mniej niż 18 lat)
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Masa ciałaZalecenia dawkowania
    Tygodnie 1. to 2.Tygodnie 3. do 24.
    Większa niż lub równa 15 kg do mniejszej niż 20 kg160 mg doustnie raz na dobę80 mg doustnie trzy razy w tygodniua
    Większa niż lub równa 20 kgdo mniejszej niż 30 kg200 mg doustnie raz na dobę100 mg doustnie trzy razyw tygodniua
    Większa niż lub równa 30 kg400 mg doustnie raz na dobę200 mg doustnie trzy razy w tygodniua
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    a z co najmniej 48 godzinnym odstępem pomiędzy dawkami Całkowity czas leczenia produktem SIRTURO wynosi 24 tygodnie. SIRTURO należy przyjmować z posiłkiem. Czas trwania terapii Całkowita długość leczenia produktem SIRTURO wynosi 24 tygodnie. Jeśli konieczne jest leczenie produktem SIRTURO przez okres dłuższy niż 24 tygodnie, leczenie można kontynuować do 40 tygodni u dorosłych w dawce 200 mg trzy razy w tygodniu. (patrz punkty 4.8 i 5.1). Pominięcie dawki Pacjentów należy poinformować o konieczności przyjmowania produktu SIRTURO dokładnie zgodnie z zaleceniami i o ukończeniu całego cyklu leczenia. W razie pominięcia dawki w trakcie pierwszych dwóch tygodni leczenia nie należy uzupełniać pominiętej dawki, lecz kontynuować zwykły schemat dawkowania. W razie pominięcia dawki w okresie od trzeciego tygodnia, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tak szybko jak to możliwe oraz powrócić do schematu stosowania trzy razy w tygodniu.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Łączna dawka produktu SIRTURO w okresie 7 dni nie powinna być większa niż zalecana dawka tygodniowa (z co najmniej 24 godzinnym odstępem pomiędzy kolejnymi podaniami). Osoby w podeszłym wieku Dane kliniczne dotyczące stosowania produktu SIRTURO u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu SIRTURO (patrz punkt 5.2). SIRTURO należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie badano produktu SIRTURO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie zaleca się jego stosowania w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Produkt SIRTURO należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu SIRTURO u dzieci w wieku poniżej 5 lat lub masie ciała mniej niż 15 kg. Dane nie są dostępne. Produkt SIRTURO może zostać włączony do schematu leczenia u dzieci w wieku co najmniej 5 lat i masie ciała co najmniej 15 kg z potwierdzoną lub prawdopodobną gruźlicą płuc wywołaną przez szczepy M. tuberculosis oporne na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd, która jest diagnozowana na podstawie objawów klinicznych gruźlicy płuc, odpowiedniego kontekstu epidemiologicznego oraz zgodnie z międzynarodowymi i (lub) lokalnymi wytycznymi (patrz punkt 4.1). Sposób podawania Podanie doustne.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Produkt SIRTURO należy przyjmować z posiłkiem, gdyż podawanie z jedzeniem zwiększa doustną biodostępność o około 2 razy (patrz punkt 5.2). Istnieje jedna metoda podawania tabletek SIRTURO 100 mg i cztery różne opcje podawania tabletek SIRTURO 20 mg. Każda metoda podawania wymaga podania produktu SIRTURO z pokarmem. Tabletki SIRTURO 100 mg Tabletki SIRTURO 100 mg należy połknąć w całości z wodą i pokarmem. Tabletki SIRTURO 20 mg Podawanie tabletek 20 mg pacjentom, którzy mogą połknąć tabletki w całości: Tabletkę SIRTURO 20 mg należy połknąć w całości lub w dwóch równych częściach po podzieleniu wzdłuż linii podziału z wodą i pokarmem. Podawanie tabletek 20 mg pacjentom, którzy nie mogą połknąć tabletek w całości: Rozpuszczone w wodzie i podawane z napojem lub miękkim pokarmem Dla pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem całych tabletek, tabletkę SIRTURO 20 mg można rozpuścić w wodzie i podać. W celu ułatwienia podania, mieszaninę można dalej zmieszać z napojem (np.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    wodą, produktem mlecznym, sokiem jabłkowym, pomarańczowym, żurawinowym lub napojem gazowanym) lub miękkim pokarmem (np. jogurtem, musem jabłkowym, puree bananowym lub owsianką) w następujący sposób:  Rozpuścić tabletki w wodzie (maksymalnie 5 tabletek w 5 ml wody) w filiżance.  Zawartość filiżanki należy dobrze wymieszać, aż do całkowitego rozproszenia tabletek, a następnie natychmiast podać doustnie zawartość filiżanki wraz z pokarmem. W celu ułatwienia podawania doustnego, rozproszoną w wodzie mieszaninę można jeszcze zmieszać z co najmniej 5 ml napoju lub 1 łyżeczką miękkiego pokarmu, a następnie natychmiast podać doustnie zawartość filiżanki.  Jeśli całkowita dawka to więcej niż 5 tabletek, powyższe czynności przygotowawcze należy powtarzać z odpowiednią ilością dodatkowych tabletek, aż do osiągnięcia pożądanej dawki.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
     Upewnić się, że w filiżance nie pozostały żadne pozostałości tabletek, wypłukać napojem lub dodać więcej miękkiego pokarmu i natychmiast podać doustnie zawartość filiżanki. Rozdrobnione i zmieszane z miękkim pokarmem Tabletkę SIRTURO 20 mg można rozdrobnić i zmieszać z miękkimi pokarmami (np. jogurtem, musem jabłkowym, puree bananowym lub owsianką) bezpośrednio przed użyciem i podać doustnie. Aby upewnić się, że w pojemniku nie pozostały żadne resztki tabletek, należy dodać więcej miękkiego pokarmu i natychmiast podać zawartość. Informacje na temat podawania przez sondę żywieniową znajdują się w punkcie 6.6.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ma danych klinicznych dotyczących leczenia produktem SIRTURO:  gruźlicy pozapłucnej (np. ośrodkowego układu nerwowego – OUN, kości)  zakażeń innymi gatunkami prątków niż M. tuberculosis  utajonych zakażeń M. tuberculosis. Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania produktu SIRTURO jako elementu złożonych schematów leczenia zakażeń lekowrażliwymi szczepami M. tuberculosis. Oporność na bedakilinę Bedakilina musi być stosowana wyłącznie w odpowiednim schemacie skojarzonym do leczenia gruźlicy płuc wywołanej przez szczepy M. tuberculosis oporne na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd, jak zalecają oficjalne wytyczne, takie jak WHO, aby zapobiec rozwojowi oporności na bedakilinę (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Produkt SIRTURO może wydłużać odstęp QT. Przed leczeniem produktem SIRTURO i co najmniej raz w miesiącu po rozpoczęciu leczenia należy wykonywać badanie EKG w celu kontroli odstępu QT.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Na początku leczenia należy zbadać, i w razie konieczności wyrównać, stężenia potasu, wapnia i magnezu w osoczu. W razie stwierdzenia wydłużenia odstępu QT należy zbadać ponownie stężenia elektrolitów (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem SIRTURO u pacjentów z poniższymi stanami, chyba że korzyści ze stosowania bedakiliny przeważają nad ryzykiem:  niewydolnością serca;  skorygowanym odstępem QT wg metody Fridericia (QTcF) > 450 ms (potwierdzony w powtórnym EKG);  wrodzonym lub dziedzicznym wydłużeniem odstępu QT;  niedoczynnością tarczycy obecnie lub w wywiadzie;  bradyarytmią obecnie lub w wywiadzie;  częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes w wywiadzie;  hipokaliemią. W przypadku jednoczesnego podawania bedakiliny z innymi produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc (w tym klofazyminą, delamanidem lub fluorochinolonami), spodziewany jest addytywny wpływ na wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Leczenie produktem SIRTURO można rozważyć po dokonaniu pozytywnej oceny korzyści i ryzyka oraz przy monitorowaniu EKG. Leczenie produktem SIRTURO należy przerwać, gdy u pacjenta wystąpi:  istotna klinicznie arytmia komorowa;  odstęp QTcF >500 ms (potwierdzony w powtórnym EKG). W razie omdlenia należy wykonać EKG, czy nie występuje wydłużenie odstępu QT. Bezpieczeństwo w zakresie wątroby W trakcie badań klinicznych u dorosłych, dzieci i młodzieży podczas podawania produktu SIRTURO ze schematem podstawowym zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz z towarzyszącym zwiększeniem stężenia całkowitej bilirubiny o ≥2x GGN (górna granica normy) (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować pacjentów w ciągu całego leczenia, gdyż zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych ujawniało się powoli i następowało stopniowo w ciągu 24 tygodni.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy obserwować objawy i wykonywać badania laboratoryjne (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna i bilirubina) na początku terapii, co miesiąc w trakcie jej trwania oraz w razie potrzeby. W razie przekroczenia wartości AlAT lub AspAT o 5 razy powyżej górnej granicy normy, należy zweryfikować schemat dawkowania oraz odstawić produkt SIRTURO i (lub) każdy hepatotoksyczny produkt leczniczy ze schematu. W trakcie leczenia produktem SIRTURO należy unikać stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych i alkoholu, szczególnie u pacjentów ze zmniejszoną rezerwą wątrobową. Dzieci i młodzież Przewiduje się, że u dzieci i młodzieży o masie ciała od 30 do 40 kg średnia ekspozycja będzie większa niż u dorosłych (patrz punkt 5.2). Może to być związane ze zwiększonym ryzykiem wydłużenia odstępu QT lub hepatotoksyczności. Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Induktory CYP3A4 Bedakilina jest metabolizowana przy udziale CYP3A4.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne podawanie produktu SIRTURO z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 zmniejsza stężenie bedakiliny w osoczu i może zmniejszać działanie terapeutyczne produktu SIRTURO. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania produktu SIRTURO i umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A4 stosowanych układowo, takich jak efawirenz i ryfamycyny (tj. ryfampicyna, ryfapentyna i ryfabutyna). (patrz punkt 4.5). Nietolerancja laktozy i niedobór laktazy Tabletki SIRTURO 100 mg Tabletki SIRTURO 100 mg zawierają laktozę jednowodną. Tabletki SIRTURO 100 mg nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zbadano do końca wydalania bedakiliny w warunkach in vivo . CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP uczestniczącym w metabolizmie in vitro bedakiliny i powstawaniu N -monodemetylo metabolitu (M2). Wydalanie bedakiliny z moczem jest nieistotne. Bedakilina i M2 nie są substratami ani inhibitorami glikoproteiny-P. Induktory CYP3A4 W badaniu interakcji pojedynczej dawki bedakiliny i podawanej raz na dobę ryfampicyny (silnego induktora) u zdrowych dorosłych osób wykazano, że ekspozycja (AUC) na bedakilinę zmniejszyła się o 52% [90% CI (-57; -46)]. Ze względu na prawdopodobieństwo osłabienia działania terapeutycznego bedakiliny z powodu zmniejszenia ekspozycji układowej, należy unikać jednoczesnego podawania bedakiliny z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 (np.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Interakcje
    efawirenzem, etrawiryną, ryfamycynami, w tym ryfampicyną, ryfapentyną i ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]), stosowanymi układowo. W badaniu fazy III jednoczesne podawanie słabego induktora CYP3A4, newirapiny, i produktu SIRTURO w ramach terapii skojarzonej przez okres do 40 tygodni u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HIV spowodowało łagodne zmniejszenie średniej ekspozycji na bedakilinę (AUC) w porównaniu z podgrupą bez jednoczesnego zakażenia wirusem HIV. Ta różnica w ekspozycji nie była jednak związana ze zmniejszeniem działania terapeutycznego. W związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania produktu SIRTURO ze słabymi induktorami CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie produktu SIRTURO i inhibitorów CYP3A4 nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na bedakilinę.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Interakcje
    Dlatego jednoczesne podawanie produktu SIRTURO i inhibitorów CYP3A4 jest dozwolone i nie jest konieczne dostosowanie dawki. Krótkotrwałe jednoczesne podawanie bedakiliny z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) u zdrowych osób dorosłych zwiększyło średnią ekspozycję na bedakilinę (AUC) o 22% [90% CI (12; 32)]. U zdrowych osób dorosłych 10-dniowe jednoczesne podawanie innego silnego inhibitora CYP3A4, klarytromycyny, z pojedynczą dawką bedakiliny zwiększało średnią ekspozycję na bedakilinę (AUC) o 14% [90% CI (9; 19)]. Bardziej wyraźny wpływ na bedakilinę można zaobserwować podczas długotrwałego jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4. W badaniu fazy III długotrwałe jednoczesne podawanie produktu SIRTURO w ramach terapii skojarzonej z lopinawirem/rytonawirem u pacjentów zakażonych wirusem HIV powodowało łagodne zwiększenie średniej ekspozycji na bedakilinę w 24. tygodniu w porównaniu z podgrupą bez jednoczesnego zakażenia wirusem HIV. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Interakcje
    W otwartym badaniu fazy IIb długotrwałe jednoczesne podawanie klofazyminy i leku SIRTURO w ramach terapii skojarzonej przez okres do 24 tygodni nie miało wpływu na ekspozycję na bedakilinę. Inne przeciwprątkowe produkty lecznicze Krótkotrwałe jednoczesne podawanie produktu SIRTURO i izoniazydu/pirazynamidu zdrowym dorosłym osobom nie skutkowało klinicznie istotnymi zmianami ekspozycji (AUC) na bedakilinę, izoniazyd lub pirazynamid. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki izoniazydu lub pirazynamidu w razie podawania jednoczesnego z produktem SIRTURO. W badaniu klinicznym z kontrolą placebo, u dorosłych z gruźlicą, nie stwierdzono znaczącego wpływu jednocześnie podawanego produktu SIRTURO na farmakokinetykę etambutolu, kanamycyny, pirazynamidu, ofloksacyny i cykloseryny. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT W otwartym badaniu fazy IIb u dorosłych osób stwierdzono addytywne wydłużenia odstępu QTcF u 17 pacjentów, którzy stosowali jednocześnie klofazyminę w tygodniu 24.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Interakcje
    (średnia zmiana z punktu odniesienia QTcF = 31,9 ms w porównaniu z 12,3 ms u pacjentów, którzy nie stosowali jednocześnie klofazyminy. W badaniu fazy III obserwowano addytywne wydłużenie odstępu QTcF podczas skojarzonego stosowania klofazyminy i lewofloksacyny z produktem SIRTURO (patrz punkty 4.4 i 4.8). W badaniu interakcji bedakiliny i ketokonazolu u zdrowych osób dorosłych zaobserwowano większy wpływ na QTcF po wielokrotnym podaniu bedakiliny i ketokonazolu w skojarzeniu niż po wielokrotnym podaniu poszczególnych leków (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano wyłącznie u dorosłych.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu SIRTURO u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania produktu SIRTURO w okresie ciąży, chyba, że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Karmienie piersią Bedakilina przenika do mleka ludzkiego. W nielicznych publikacjach opisano większe stężenia bedakiliny w mleku ludzkim niż w osoczu matki. U jednego niemowlęcia karmionego piersią, pojedyncze, losowo wybrane stężenie bedakiliny w osoczu było podobne do stężenia w osoczu matki; u matki występowało duże stężenie bedakiliny w mleku, przy czym proporcje pomiędzy stężeniem w mleku, a stężeniem w osoczu wynosiły 14:1. Jest to zgodne z danymi z badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dostępne informacje wskazują, że ekspozycja ogólnoustrojowa u niemowląt karmionych piersią może osiągnąć poziom podobny do obserwowanego u karmiących matek leczonych bedakiliną. Kliniczne konsekwencje tej ekspozycji nie są znane. Kobiety leczone bedakiliną nie powinny karmić piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu bedakiliny na płodność u ludzi. U samic szczurów bedakilina nie wpływała na kojarzenie się w pary ani na płodność, jednakże stwierdzano pewne działania u samców szczurów (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bedakilina może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektórzy pacjenci stosujący bedakilinę zgłaszali zawroty głowy, co należy uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W danych z badań klinicznych fazy IIb (kontrolowanych i niekontrolowanych, C208 i C209), obejmujących 335 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali przez 8 lub 24 tygodnie produkt SIRTURO, zidentyfikowano działania niepożądane produktu SIRTURO. W badaniu fazy III z aktywną kontrolą, obejmującym 354 pacjentów, którzy otrzymywali produkt SIRTURO przez 40 tygodni lub 28 tygodni, nie stwierdzono żadnych nowych działań niepożądanych. W badaniach tych pacjenci otrzymywali produkt SIRTURO w skojarzeniu z innymi lekami przeciwprątkowymi. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (> 10,0% pacjentów), zgłoszonymi podczas leczenia produktem SIRTURO w badaniach fazy III z otwartą próbą, były: wydłużenie odstępu QT (61% w grupie SIRTURO vs 56% w grupie kontrolnej), nudności (54% vs 63%), wymioty (54% vs 62%), bóle stawów (45% vs 33%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (30% vs 29%), zawroty głowy (18% vs 21%) i ból głowy (17% vs 18%).Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem SIRTURO w celu uzyskania informacji na temat ich działań niepożądanych.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane produktu SIRTURO stwierdzone podczas badań fazy II i fazy III u dorosłych pacjentów leczonych produktem SIRTURO. Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) oraz częstością występowania. Kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów (SOC)Kategoria częstościaDziałanie niepożądane
    Zaburzenia układunerwowegoBardzo częstoból głowy, zawroty głowy
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo częstonudności, wymioty
    Częstobiegunka
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychBardzo częstozwiększenie aktywności aminotransferazb,c
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejBardzo częstoból stawów
    Częstoból mięśni
    Badania diagnostyczneBardzo częstowydłużenie odstępu QTd
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    a Częstości pochodzące z badania fazy III STREAM, Etap 2, 40-tygodniowe, wyłącznie doustna terapia produktem SIRTURO, lewofloksacyną, klofazyminą, etambutolem i pirazynamidem, uzupełniona dużymi dawkami izoniazydu i protionamidu w pierwszych 16 tygodniach (faza intensywna). * Termin „zwiększenie aktywności aminotransferaz” obejmuje: zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłową czynność wątroby, hipertransaminazemia oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt poniżej). c Przypadki występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz w kontrolowanym badaniu fazy IIb występowały często (6,9% w grupie SIRTURO i 1% w grupie kontrolnej placebo). d Częstość występowania wydłużenia odstępu QT w badaniu fazy IIb mieściła się w kategorii „często” (2,9% w grupie SIRTURO i 3,8% w grupie kontrolnej placebo).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Wydłużenie odstępu QT Badania kliniczne produktu SIRTURO u dorosłych pacjentów z gruźlicą wykazały łącznie łagodne (<10 ms) wydłużenie odstępu QTcF w trakcie leczenia, które można przypisać głównemu metabolitowi bedakiliny M2. W skojarzeniu z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT (np. klofazyminą, delamanidem lub fluorochinolonami) obserwowano wydłużenie odstępu QTc nie większe niż addytywne (patrz punkt 4.5). W kontrolowanym badaniu fazy IIb (C208), stwierdzano średnie wydłużenia w porównaniu do wartości początkowych, odstępu QTcF od pierwszej oceny w trakcie leczenia (9,9 ms w tygodniu 1 dla produktu SIRTURO, a 3,5 ms dla placebo). Największe średnie wydłużenie (w tygodniu 18.) odstępu QTcF podczas 24 tygodni leczenia produktem SIRTURO, wynosiło 15,7 ms , w porównaniu z 6,2 ms w grupie placebo. Po zakończeniu leczenia produktem SIRTURO, QTcF stopniowo się zmniejszał, a średnia wartość była podobna do tej w grupie placebo w 60.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    tygodniu badania (patrz punkt 4.4). W fazie IIb, otwartego badania (C209), w którym pacjenci bez innych możliwości leczenia otrzymywali inne produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT, stosowane w leczeniu gruźlicy płuc w tym klofazyminę, jednoczesne stosowanie produktu SIRTURO skutkowało dodatkowym wydłużeniem odstępu QT. U pacjentów przyjmujących produkt SIRTURO bez innych leków wydłużających odstęp QT, nie było pacjentów z czasem trwania odstępu QTcF powyżej 480 ms, a u pacjentów, którzy przyjmowali co najmniej dwa inne leki wydłużające odstęp QT, był jeden pacjent z czasem trwania odstępu QTcF powyżej 500 ms. W kontrolowanym badaniu fazy III, w którym 40-tygodniowe leczenie produktem SIRTURO i aktywne grupy kontrolne obejmowały zarówno klofazyminę, jak i fluorochinolon, średni odstęp QTcF stopniowo zwiększał się od wartości wyjściowej w ciągu pierwszych 10 do 14 tygodni, kiedy osiągnięto plateau i zaobserwowano addytywne wydłużenie odstępu QT.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Największy średni wzrost odstępu QTcF od wartości wyjściowej wynosił 34,5 ms w grupie zawierającej produkt SIRTURO i 29,9 ms w grupie kontrolnej niezawierającej produktu SIRTURO. W trakcie leczenia średnie wydłużenie odstępu QTcF było o mniej niż 10 ms większe w grupie zawierającej produkt SIRTURO w porównaniu z grupą kontrolną. Po zakończeniu leczenia średni odstęp QTcF stale się zmniejszał. Wartości odstępu QTcF ≥500 ms obserwowano u 5,2% pacjentów w grupie otrzymującej produkt SIRTURO w porównaniu z 7,4% w grupie kontrolnej nieotrzymującej produktu SIRTURO (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększenie aktywności aminotransferaz Podczas badania C208 (faza 1 i 2), zwiększenie aktywności aminotransferaz, przekraczające co najmniej 3 x górną granicę normy, występowało częściej w grupie otrzymującej produkt SIRTURO (11/102 [10,8%] vs. 6/105 [5,7%]) w grupie otrzymującej placebo.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    W grupie otrzymującej produkt SIRTURO, większość tych zmian wystąpiło w ciągu 24 tygodni leczenia i były one odwracalne. Podczas fazy 2 badania C208 stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz u 7/78 (9,0%) pacjentów w grupie SIRTURO w porównaniu do 1/80 (1,3%) w grupie placebo. W badaniu STREAM Etap 2. zwiększenie aktywności aminotransferaz odnotowano u 63/211 (29,9%) pacjentów w grupie leczonej przez 40 tygodni produktem SIRTURO w porównaniu do 59/202 (29,2%) pacjentów w 40-tygodniowej aktywnej grupie kontrolnej. Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania bedakiliny oparta jest na danych pochodzących od 30 dzieci i nastolatków w wieku co najmniej 5 lat z potwierdzoną lub prawdopodobną gruźlicą płuc wywołaną przez szczepy M. tuberculosis oporną na co najmniej ryfampicynę lub izoniazyd (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Generalnie, nie stwierdzono żadnych różnic w profilu bezpieczeństwa u nastolatków w wieku 14 lat do mniej niż 18 lat (N=15) w porównaniu z obserwowanym w populacji dorosłych. U dzieci w wieku od 5 lat do mniej niż 11 lat (N=15) najczęstsze działania niepożądane związane były ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (5/15, 33%), zgłaszane jako zwiększenie aktywności AlAT/AspAT i hepatotoksyczności; hepatotoksyczność doprowadziła do przerwania stosowania produktu SIRTURO u trzech pacjentów. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było odwracalne po zaprzestaniu stosowania produktu SIRTURO i schematu podstawowego. Wśród tych 15 dzieci nie odnotowano zgonów podczas leczenia produktem SIRTURO. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono przypadków zamierzonego lub przypadkowego przedawkowania produktu SIRTURO podczas badań klinicznych. W badaniu u 44 dorosłych zdrowych osób, którzy przyjęli pojedynczą dawkę 800 mg produktu SIRTURO, stwierdzono działania niepożądane zbieżne ze stwierdzonymi w badaniach klinicznych podczas stosowania zalecanej dawki (patrz punkt 4.8). Brak doświadczeń dotyczących leczenia ostrego przedawkowania produktu SIRTURO. W razie zamierzonego lub przypadkowego przedawkowania należy podjąć ogólne czynności podtrzymujące funkcje życiowe, w tym monitorowanie funkcji życiowych i EKG (odstęp QT). Dalsze postępowanie powinno być według wskazań klinicznych lub zgodnie z zaleceniami krajowego ośrodka zatruć, jeśli są dostępne. Dializa nie usunie bedakiliny z osocza, ponieważ wiąże się ona w znacznym stopniu z białkami osocza. Należy rozważyć monitorowanie stanu klinicznego.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwprątkowe, leki stosowane w leczeniu gruźlicy, inne; kod ATC: J04AK05 Mechanizm działania Bedakilina jest diarylochinoliną. Bedakilina wybiórczo hamuje syntetazę ATP (adenozyno- 5'-trifosforan) prątków, kluczowy enzym biorący udział w wytwarzaniu energii Mycobacterium tuberculosis . Zahamowanie syntetazy ATP skutkuje działaniem bakteriobójczym na replikujące i niereplikujące prątki gruźlicy. Działanie farmakodynamiczne Bedakilina działa na oporne szczepy M. tuberculosis z minimalnym stężeniem hamującym (MIC) w zakresie ≤ 0,008 do 0,25 mg/l. Uważa się, że N -monodemetylowany metabolit (M2) nie odgrywa znaczącej roli w skuteczności klinicznej, z powodu małej średniej ekspozycji (23% do 31%) u ludzi i mniejszego działania przeciwprątkowego (3- do 6-razy mniejsze) w porównaniu do związku wyjściowego.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wewnątrzkomórkowe działanie bakteriobójcze bedakiliny, głównie za pomocą makrofagów otrzewnowych i makrofagopodobnych linii komórkowych, było większe, niż jej działanie pozakomórkowe. Bedakilina działa bakteriobójczo również na uśpione (niereplikujące) prątki gruźlicy. W modelu zakażenia gruźlicą u myszy, bedakilina wykazała działanie bakteriobójcze i sterylizujące. Bedakilina ma działanie bakteriostatyczne na wiele niegruźliczych gatunków prątków. Mycobacterium xenopi , Mycobacterium novocastrense , Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens i niegruźlicze gatunki uważa się za dziedzicznie oporne na bedakilinę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie stwierdzono u pacjentów zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych w zakresie stężeń uzyskiwanych przy stosowaniu dawek terapeutycznych.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mechanizmy oporności Nabyte mechanizmy oporności dotyczące MIC bedakiliny obejmują mutację w genie atpE, który koduje syntazę ATP target, oraz w genie Rv0678 , który reguluje ekspresję pompy wypływu MmpS5- MmpL5. Docelowe mutacje powstałe podczas badań nieklinicznych, prowadziły do zwiększenia wartości MIC bedakiliny od 8 do 133 razy, co skutkowało wartościami MIC w zakresie od 0,25 do 4,0 mg/l. W wyizolowanych od pacjentów patogenach z badań nieklinicznych i klinicznych stwierdzano mutacje związane z wypływem. Prowadziło to do zwiększenia wartości MIC bedakiliny od 2 do 8 razy, co skutkowało wartościami MIC w zakresie od 0,25 do 0,50 mg/l. Większość wyizolowanych od pacjentów patogenów opornych fenotypowo na bedakilinę wykazuje oporność krzyżową na klofazyminę. Wyizolowane od pacjentów patogeny oporne na klofazyminę mogą nadal być wrażliwe na bedakilinę.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wpływ wysokich wartości MIC bedakiliny, obecność mutacji Rv0678 na początku badań i (lub) zwiększenie wartości MIC bedakiliny po rozpoczęciu badań na wyniki mikrobiologiczne jest niejasny, z powodu małej liczby takich przypadków w badaniach klinicznych. Punkty graniczne – badanie wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla oznaczania wrażliwości zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) dla bedakiliny i są wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Gatunki bakterii wykazujące zwykle wrażliwość Mycobacterium tuberculosis Drobnoustroje wykazujące oporność dziedziczną Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens Drobnoustroje nie będące mykobakteriami Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie fazy IIb z kontrolą placebo (C208) oceniało działanie przeciwbakteryjne, bezpieczeństwo i tolerancję produktu SIRTURO u dorosłych pacjentów z niedawno wykrytą w plwocinie gruźlicą płuc wywołaną przez szczepy M.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tuberculosis oporną na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd, w tym pacjentów z opornością na leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony. Pacjenci otrzymywali produkt SIRTURO (N = 79) lub placebo (N = 81) przez 24 tygodnie w skojarzeniu z preferowanym 5-lekowym schematem podstawowym (BR), składającym się z etionamidu, kanamycyny, pirazynamidu, ofloksacyny i cykloseryny/teryzydonu. Produkt SIRTURO podawano w dawce 400 mg raz na dobę przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie w dawce 200 mg 3 razy w tygodniu przez kolejne 22 tygodnie. Po zakończeniu 24-tygodniowej fazy badania, schemat podstawowy kontynuowano do 18 – 24 miesięcy leczenia. Końcowej oceny dokonano w tygodniu 120. Podstawowa demografia dla populacji ITT była następująca: mężczyźni 63,1%, mediana wieku 34 lata, rasa czarna 35%, a 15% pacjentów było HIV pozytywnych. Jamy w jednym z płuc stwierdzono u 58% pacjentów, a w obu płucach u 16%.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród pacjentów w populacji mITT z pełnym statusem oporności, 76% (85/112) było zakażonych szczepem M. tuberculosis opornym na ryfampicynę i izoniazyd, a 24% (27/112) szczepem M. tuberculosis opornym także na leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony. Pierwszorzędowym parametrem oceny był czas do konwersji posiewu plwociny [to znaczy odstęp czasowy pomiędzy pierwszą dawką produktu SIRTURO i pierwszym z dwu kolejnych negatywnych posiewów plwociny w probówkach wskaźnikowych wzrostu prątków (ang. Mycobacteria Growth Indicator Tube, MGIT) pobranych w odstępie co najmniej 25 dni] podczas leczenia produktem SIRTURO lub placebo (mediana czasu do konwersji wyniosła 83 dni dla grupy SIRTURO, 125 dni dla grupy placebo (iloraz ryzyka, 95% CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001). W grupie produktu SIRTURO nie stwierdzono lub stwierdzono tylko niewielkie różnice w czasie do konwersji posiewu oraz odsetkach konwersji pomiędzy pacjentami zakażonymi szczepem M.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tuberculosis opornym na ryfampicynę i izoniazyd i pacjentami zakażonymi szczepem M. tuberculosis opornym także na leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony. Odsetki odpowiedzi w tygodniach 24. i 120. (np. około 6 miesięcy po przerwaniu całego leczenia) przedstawia tabela 3. Tabela 3: Status konwersji posiewu w badaniu C208
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Status konwersjiPopulacja mITT
    posiewu, n (%)nSIRTURO/BRnPlacebo/BR
    Wszystkie z odpowiedzią wtygodniu 246652 (78,8%)6638 (57,6%)
    Pacjenci zakażeni szczepemM. tuberculosis opornym na ryfampicynę iizoniazyd3932 (82,1%)4528 (62,2%)
    Pacjenci zakażeni szczepemM. tuberculosis opornym na ryfampicynę i izoniazyd, a także na leki iniekcyjne drugiego rzutu lubfluorochinolony1511 (73,3%)124 (33,3%)
    Wszystkie bez odpowiedzia w tygodniu 246614 (21,2%)6628 (42,4%)
    Wszystkiez odpowiedzią w tygodniu 1206641 (62,1%)6629 (43,9%)
    Pacjenci zakażeni szczepemM. tuberculosis opornym na ryfampicynę iizoniazyd39b27 (69,2%)46 b,c20 (43,5%)
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci zakażeni szczepemM. tuberculosis opornym na ryfampicynę i izoniazyd, a także na leki iniekcyjnedrugiego rzutu lub fluorochinolony15b9 (60,0%)12b5 (41,7%)
    Wszystkie bez odpowiedziaw tygodniu 1206625 (37,9%)6637 (56,1%)
    Brak konwersji668 (12,1%)6615 (22,7%)
    Nawrót d666 (9,1%)6610 (15,2%)
    Zakończenie leczenia lecz z konwersją6611 (16,7%)6612 (18,2%)
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Pacjenci którzy zmarli podczas badania lub zakończyli badanie zostali sklasyfikowani jako brak odpowiedzi. b Dla 20 pacjentów w populacji mITT (12 w grupie SIRTURO i 8 w grupie placebo) nie był dostępny zakres oporności na podstawie wyników centralnego laboratorium badania wrażliwości. Ci pacjenci zostali wykluczeni z analizy podgrupy wg zakresu oporności szczepu M tuberculosis . c Wyniki centralnego laboratorium badania wrażliwości były dostępne dla jednego dodatkowego pacjenta z grupy placebo po analizie pośredniej z 24 tygodni. d Nawrót w badaniu definiowano jako dodatni wynik posiewu po leczeniu lub podczas leczenia po wcześniejszej konwersji posiewu plwociny. W trakcie badania zmarło 12,7% (10/79) pacjentów w grupie leczonej produktem SIRTURO (N=79) w porównaniu z 3,7% (3/81) pacjentów w grupie placebo (N=81). Jeden zgon nastąpił podczas podawania produktu SIRTURO. Mediana czasu do zgonu dla pozostałych dziewięciu pacjentów wynosiła 344 dni po ostatnim przyjęciu leku SIRTURO.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie leczonej produktem SIRTURO najczęstszą przyczyną zgonu zgłoszoną przez badacza była gruźlica (5 pacjentów). Przyczyny zgonu u pozostałych pacjentów leczonych produktem SIRTURO były różne. W trakcie badania u żadnego z pacjentów, którzy zmarli, nie stwierdzono poprzedzającego znaczącego wydłużenia odstępu QTcF ani klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca. Otwarte badanie C209 oceniało bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność produktu SIRTURO w 24-tygodniowej terapii jako elementu zindywidualizowanego schematu leczenia 233 dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem posiewu w ciągu 6 miesięcy przed selekcją. Do badania włączono pacjentów zakażonych szczepami M. tuberculosis należącymi do wszystkich trzech kategorii oporności (opornymi na ryfampicynę i izoniazyd, opornymi również na leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony, a także opornymi na leki iniekcyjne drugiego rzutu i fluorochinolony).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności to czas do konwersji posiewu plwociny podczas leczenia produktem SIRTURO (mediana 57 dni, dla 205 pacjentów z wystarczającymi danymi). W tygodniu 24. konwersję posiewu plwociny stwierdzono u 163/205 (79,5%) pacjentów. Odsetki konwersji w tygodniu 24 były większe (87,1%; 81/93) u pacjentów z wyizolowanymi patogenami M. tuberculosis opornymi tylko na ryfampicynę i izoniazyd, 77,3% (34/44) u pacjentów z gruźlicą płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną na ryfampicynę, izoniazyd, leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony, a najniższy (54,1%; 20/37) u pacjentów z wyizolowanymi patogenami M. tuberculosis opornymi na ryfampicynę, izoniazyd, leki iniekcyjne drugiego rzutu i fluorochinolony. Dla 31 pacjentów w populacji mITT nie był dostępny zakres oporności na podstawie wyników centralnego laboratorium badania wrażliwości. Tych pacjentów wykluczono z analizy podgrupy wg zakresu oporności szczepu M. tuberculosis .
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tygodniu 120., konwersję posiewu plwociny stwierdzono u 148/205 (72,2%) pacjentów. Odsetki konwersji w tygodniu 120 były największe (73,1%; 68/93) u pacjentów z wyizolowanymi patogenami M. tuberculosis opornymi tylko na ryfampicynę i izoniazyd, 70,5% (31/44) u pacjentów z gruźlicą płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną na ryfampicynę, izoniazyd, leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony, a najmniejsze (62,2%; 23/37) u pacjentów z wyizolowanymi patogenami M. tuberculosis opornymi na ryfampicynę, izoniazyd, leki iniekcyjne drugiego rzutu i fluorochinolony. Zarówno w tygodniu 24. jak i 120. odsetki odpowiedzi były większe u pacjentów stosujących 3 lub więcej czynnych substancji in vitro w ich schemacie podstawowym. W otwartym badaniu C209 zmarło 6,9% (16/233) pacjentów. Najczęstszą przyczyną zgonu zgłoszoną przez badacza była gruźlica (9 pacjentów). Ośmiu z dziewięciu pacjentów, którzy zmarli z powodu gruźlicy, nie przeszło konwersji lub nastąpił u nich nawrót choroby.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przyczyny zgonu pozostałych pacjentów były zróżnicowane. Badanie STREAM Etap 2 było otwartym, wieloośrodkowym, aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniem fazy III przeprowadzonym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu SIRTURO podawanego w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwgruźliczymi przez 40 tygodni u pacjentów z gruźlicą płuc z dodatnim rozmazem plwociny wywołaną przez M. tuberculosis, która była oporna na co najmniej ryfampicynę, z opornością lub bez oporności dodatkowo na izoniazyd i (lub) leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony (lecz nie oba). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z czterech grup terapeutycznych:  Grupa A (N=32), terapia stosowana lokalnie zgodnie z wytycznymi WHO dotyczącymi leczenia z 2011 r. o zalecanym 20-miesięcznym czasie trwania  Grupa B (N=202), 40-tygodniowa terapia kontrolna moksyfloksacyną lub lewofloksacyną, klofazyminą, etambutolem, pirazynamidem, uzupełniona podawaną we wstrzyknięciach kanamycyną, izoniazydem w dużych dawkach i protionamidem w ciągu pierwszych 16.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodni (faza intensywna).  Grupa C (N=211), 40-tygodniowa, całkowicie doustna terapia produktem SIRTURO, lewofloksacyną, klofazyminą, etambutolem i pirazynamidem, uzupełniona izoniazydem w dużych dawkach i protionamidem w ciągu pierwszych 16. tygodni (faza intensywna).  Grupa D (N=143), 28-tygodniowa terapia obejmująca SIRTURO, lewofloksacynę, klofazyminę i pirazynamid uzupełniona kanamycyną we wstrzyknięciach i wyższą dawką izoniazydu przez pierwsze 8 tygodni (faza intensywna). SIRTURO podawano w dawce 400 mg raz na dobę przez pierwsze 2 tygodnie i 200 mg 3 razy w tygodniu przez kolejne 38 tygodni (w grupie C) lub 26 tygodni (w grupie D). Zmiany w schemacie leczenia były dozwolone według uznania badacza we wszystkich grupach. Rekrutacja do grup A i D została przedwcześnie wstrzymana z powodu zmian w wytycznych terapii gruźlicy. Celem pierwszorzędowym była ocena, czy odsetek pacjentów z korzystnym wynikiem skuteczności w grupie C był nie gorszy niż w grupie B w 76.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu.Pierwszorzędową miarą skuteczności był odsetek pacjentów z korzystnym wynikiem w 76. tygodniu. Korzystny wynik w 76. tygodniu zdefiniowano jako ujemny wynik 2 ostatnich kolejnych posiewów i brak niekorzystnego wyniku. Niekorzystny wynik w 76. tygodniu obejmował istotne klinicznie zmiany w leczeniu, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, co najmniej 1 z 2 ostatnich wyników posiewu dodatni lub brak wyników posiewu w 76. tygodniu. W całej badanej populacji (N = 588) 59,9% stanowili mężczyźni, mediana wieku wynosiła 32,7 lata, 47,3% stanowili Azjaci, 36,6% osoby rasy czarnej, 16,2% osoby rasy białej, a 16,5% stanowiły osoby zakażone wirusem HIV. Większość pacjentów miała kawitację (73,1%), z wieloma ubytkami u 55,3% pacjentów. Spośród 543 pacjentów w populacji pierwotnej skuteczności (populacja mITT, zdefiniowana jako pacjenci z dodatnim wynikiem posiewu w kierunku M. tuberculosis podczas badań przesiewowych lub randomizacji), 12,5% wyizolowanych od pacjentów patogenów M.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tuberculosis było opornych na ryfampicynę, a jednocześnie wrażliwych na izoniazyd, 76,4% miało oporność na co najmniej ryfampicynę i izoniazyd, a 11% miało oporność na ryfampicynę, izoniazyd i leki iniekcyjne drugiego rzutu lub fluorochinolony. Tabela 4 przedstawia odsetek pacjentów z korzystnym lub niekorzystnym wynikiem w 76. tygodniu badania fazy III STREAM Etap 2. Odsetek uczestników z korzystnym wynikiem w 76. tygodniu wynosił 82,7% w grupie C w porównaniu z odsetkiem 71,1% w grupie B. Głównym powodem niekorzystnego wyniku w obu grupach było przedłużenie lub modyfikacja przypisanego schematu leczenia. Ograniczenia badania obejmowały jego otwarty projekt; zmiany w przydzielonych schematach leczenia były dozwolone w przypadku niepowodzenia leczenia, nawrotu lub ciężkiej toksyczności. Tabela 4: Analiza pierwotna w badaniu STREAM Etap 2 (badanie fazy III)
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Populacja mITT
    SIRTUROa (N=196)Aktywna kontrolab(N=187)
    Korzystny wynik w 76. tygodniu n (%)162 (82,7)133 (71,1)
    Niekorzystny wynik w 76. tygodniun (%)34 (17,3)54 (28,9)
    Przyczyny niekorzystnych wyników do 76. Tygodniac
    Leczenie zmodyfikowane lub przedłużone16 (8,2)43 (23,0)
    Brak wyników posiewu w tygodniu 76.12 (6,1%)7 (3,7)
    Zgon do 76. tygodnia5 (2,6)2 (1,1)
    Co najmniej jeden z 2 ostatnich posiewów dodatni w tygodniu 76.1 (0,5)2 (1,1)
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    mITT = zmodyfikowany cel leczenia a Grupa C – 40-tygodniowy, całkowicie doustny schemat SIRTURO, lewofloksacyny, klofazyminy, etambutolu i pirazynamidu, uzupełniony izoniazydem w dużych dawkach i protionamidem w pierwszych 16 tygodniach (faza intensywna). b Grupa B – 40-tygodniowe leczenie kontrolne moksyfloksacyną lub lewofloksacyną, klofazyminą, etambutolem, pirazynamidem, uzupełnione kanamycyną podawaną we wstrzyknięciach, izoniazydem w dużej dawce i protionamidem w pierwszych 16 tygodniach (faza intensywna). c Pacjenci zostali sklasyfikowani na podstawie pierwszego zdarzenia, które spowodowało niekorzystny wynik leczenia. Spośród pacjentów z niekorzystnym wynikiem w 76. tygodniu w grupie kontrolnej, u 29 pacjentów dokonano modyfikacji leczenia w stosunku do przydzielonego im leczenia, które obejmowało SIRTURO jako część schematu ratunkowego. Częstość zgonów była podobna we wszystkich grupach terapeutycznych do 132. tygodnia.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W 40-tygodniowej grupie SIRTURO zmarło 11/211 (5,2%) pacjentów; najczęstszą przyczyną zgonu była gruźlica (5 pacjentów). W 40-tygodniowej grupie aktywnej kontroli zmarło 8/202 (4,0%) pacjentów, w tym 4 z 29 pacjentów, którzy otrzymali SIRTURO w ramach leczenia ratunkowego; najczęstszą przyczyną zgonu była patologia układu oddechowego. Skorygowana różnica w odsetku śmiertelnych zdarzeń niepożądanych między 40-tygodniową grupą SIRTURO, a 40-tygodniową aktywną grupą kontrolną wynosiła 1,2% [95% CI (-2,8%; 5,2%)]. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i tolerancja produktu leczniczego SIRTURO w połączeniu ze schematem podstawowym zostały ocenione w badaniu C211, jednoramiennym, otwartym, wielokohortowym badaniu fazy 2. u 30 pacjentów z potwierdzoną lub prawdopodobną gruźlicą płuc wywołaną szczepem M. tuberculosis opornym co najmniej na ryfampicynę i izoniazyd.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Młodzież (od 12 lat do mniej niż 18 lat) Piętnastu pacjentów miało medianę wieku 16 lat (zakres 14 do17 lat), masę ciała od 38 do 75 kg i 80% było płci żeńskiej, 53% rasy czarnej, 33% rasy białej i 13% azjatyckiej. Pacjenci mieli ukończyć co najmniej 24 tygodnie leczenia produktem SIRTURO podawanym w dawce 400 mg raz na dobę przez pierwsze 2 tygodnie i 200 mg 3 razy na tydzień przez kolejne 22 tygodnie z zastosowaniem tabletek 100 mg. W podgrupie pacjentów z dodatnim wynikiem posiewu na obecność gruźlicy płuc na początku badania, leczenie schematem obejmującym bedakilinę spowodowało konwersję do negatywnego wyniku posiewu u 75,0% (6/8 pacjentów ocenianych mikrobiologicznie) w 24. tygodniu. Dzieci (w wieku od 5 lat do mniej niż 12 lat) Piętnastu pacjentów miało medianę wieku 7 lat (zakres: 5 do10 lat), masę ciała od 14 do 36 kg i 60% było płci żeńskiej, 60% rasy czarnej, 33% rasy białej i 7% rasy azjatyckiej.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci mieli ukończyć co najmniej 24 tygodnie leczenia produktem SIRTURO, podawanym w dawce 200 mg raz na dobę przez pierwsze 2 tygodnie i 100 mg 3 razy na tydzień przez kolejne 22 tygodnie, z zastosowaniem tabletek 20 mg. W podgrupie pacjentów z dodatnim wynikiem posiewu na obecność gruźlicy płuc na początku leczenia, leczenie z zastosowaniem schematu zawierającego bedakilinę doprowadziło do konwersji na ujemny wynik posiewu u 100% (3/3 pacjentów ocenianych mikrobiologicznie) w 24. tygodniu. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego SIRTURO w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia szczepem M. tuberculosis opornym co najmniej na ryfampicynę i izoniazyd (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bedakiliny badano u zdrowych dorosłych osób oraz u pacjentów w wieku 5 lat i starszych z czynną gruźlicą. Ekspozycja na bedakilinę była mniejsza u pacjentów z gruźlicą płuc wywołaną szczepem M. tuberculosis opornym co najmniej na ryfampicynę i izoniazyd niż u zdrowych dorosłych. U dorosłych pacjentów z gruźlicą płuc, po 2 tygodniach podawania 400 mg bedakiliny raz na dobę, średnie (SD) C max i AUC 24h , ng∙h/ml wynosiły odpowiednio, 3060 (1124) ng/ml i 41510 (15064) ng∙h/ml dla bedakiliny oraz odpowiednio, 326 (135) ng/ml i 7267 (3029) ng∙h/ml dla metabolitu M2. Po 38 tygodniach podawania 200 mg bedakiliny trzy razy w tygodniu, średnie (SD) C max i AUC 168h , ng∙h/ml wynosiły odpowiednio, 1787 (666) ng/ml i 168376 (74476) ng∙h/ml dla bedakiliny oraz 246 (103) ng/ml i 39540 (17220) ng∙h/ml dla metabolitu M2. Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu (C max ) są typowo osiągane po około 5 godzinach od podania.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    C max i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się proporcjonalnie dla pojedynczej dawki do 700 mg i do 400 mg raz na dobę przez 14 dni. Podawanie bedakiliny z jedzeniem zwiększało względną biodostępność o około 2 razy w porównaniu do podawania na czczo. Dlatego należy podawać bedakilinę z pokarmem, by zwiększyć jej biodostępność po podaniu doustnym. Dystrybucja Bedakilina wiąże się z białkami osocza w >99,9% u wszystkich gatunków, w tym u ludzi. Wiązanie z białkami osocza jej aktywnego metabolitu M2 u ludzi wynosi co najmniej 99,8%. U zwierząt, bedakilina i M2, są dystrybuowane w znacznym stopniu do większości tkanek, chociaż przenikanie do mózgu jest niewielkie. Metabolizm CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP, uczestniczącym w metabolizmie in vitro bedakiliny oraz powstawaniu i metabolizmie M2.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W warunkach in vitro , bedakilina nieznacznie hamowała działanie każdego z badanych enzymów CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 i CYP4A) i nie indukowała działania CYP1A2, CYP2C9 lub CYP2C19. Bedakilina i M2 nie są substratami P-gp w warunkach in vitro . Bedakilina jest w małym stopniu transportowana przez OCT1, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro , a M2 nie jest wcale transportowane. Bedakilina nie jest substratem MRP2 i BCRP w warunkach in vitro . Bedakilina i M2 nie hamują transporterów: P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2 w warunkach in vitro w stężeniach równoważnych klinicznemu zastosowaniu. Badanie w warunkach in vitro wykazało możliwe hamowanie BCRP przez bedakilinę w stężeniach osiąganych w jelitach po podaniu doustnym. Znaczenie kliniczne tego odkrycia jest nieznane. Eliminacja Na podstawie badań przedklinicznych większość podanej dawki jest wydalana z kałem.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wydalanie bedakiliny z moczem w postaci niezmienionej wynosiło w badaniach klinicznych < 0,001% dawki, co wskazuje, że klirens nerkowy niezmienionej substancji czynnej jest nieistotny. Po osiągnięciu C max , stężenia bedakiliny zmniejszają się trójwykładniczo. Średni końcowy okres półtrwania, zarówno bedakiliny jak i M2, wynosi około 5 miesięcy (w zakresie od 2 do 8 miesięcy). Ta długa faza eliminacji końcowej wynika prawdopodobnie z wolnego uwalniania bedakiliny i M2 z tkanek obwodowych. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Badanie pojedynczej dawki produktu SIRTURO u 8 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh B) wykazało, że ekspozycja na bedakilinę i M2 (AUC 672h ) była o 19% mniejsza w porównaniu do zdrowych uczestników. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie badano bedakiliny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek Produkt SIRTURO badano głównie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wydalanie nerkowe niezmienionej bedakiliny jest nieistotne (< 0,001%). W populacyjnej analizie farmakokinetyki u pacjentów z gruźlicą, leczonych produktem SIRTURO 200 mg trzy razy w tygodniu, nie stwierdzono by klirens kreatyniny (zakres: 40 do 227 ml/min) wpływał na parametry farmakokinetyczne bedakiliny. Dlatego nie oczekuje się, by łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek miały istotny wpływ kliniczny na ekspozycję na bedakilinę. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających hemodializy lub dializy otrzewnowej, stężenia bedakiliny mogą zwiększać się z powodu zmiany wchłaniania, dystrybucji i metabolizmu substancji czynnej, wtórnie do dysfunkcji nerek.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jako, że bedakilina wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza, jej usunięcie z osocza jest mało prawdopodobne za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku od 5 do mniej niż 18 lat i o masie ciała 15 kg do mniej niż 30 kg, przewidywana średnia ekspozycja na bedakilinę w osoczu (AUC 168h ) w 24. tygodniu wyniesie 152 µg∙h/ml (90% prognozowany przedział: 54,3 do 313 µg∙h/ml) w przypadku leczenia z zastosowaniem zalecanego schematu dawkowania opartego na masie ciała. U dzieci o masie ciała od 30 do 40 kg przewiduje się, że średnia ekspozycja na bedakilinę (AUC 168h ) w 24. tygodniu będzie większa (średnio: 229 µg∙h/ml; 90% przedział prognozowania: 68,0 do 484 µg∙h/ml) w porównaniu do dorosłych pacjentów. U dzieci i młodzieży w wieku od 5 do mniej niż 18 lat i o masie ciała większej niż 40 kg, przewidywana średnia ekspozycja na bedakilinę w osoczu (AUC 168h ) w 24.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    tygodniu wyniesie 165 µg∙h/ml (90% prognozowany przedział: 51,2 do 350 µg∙h/ml) w przypadku leczenia z zastosowaniem zalecanego schematu dawkowania opartego na masie ciała. Średnią ekspozycję na bedakilinę w osoczu (AUC 168h ) u dorosłych w 24 tygodniu szacowano na 127 µg∙h/ml (prognozowany przedział 90%: 39,7-249 µg h/ml). Nie ustalono właściwości farmakokinetycznych produktu SIRTURO u dzieci w wieku poniżej 5 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg. Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej analizie farmakokinetyki u pacjentów z gruźlicą leczonych produktem SIRTURO, nie stwierdzono by wiek miał wpływ na farmakokinetykę bedakiliny. U pięciu pacjentów w wieku od 65 do 69 lat ogólnoustrojowa ekspozycja na bedakilinę była podobna do ekspozycji u innych dorosłych. Rasa W populacyjnej analizie farmakokinetyki u pacjentów z gruźlicą leczonych produktem SIRTURO, stwierdzono, że ekspozycja na bedakilinę była mniejsza u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ta niższa ekspozycja na bedakilinę u pacjentów rasy czarnej nie była związana z niższą skutecznością w badaniach klinicznych i nie jest konieczne dostosowanie dawki. Płeć W populacyjnej analizie farmakokinetyki u pacjentów z gruźlicą leczonych produktem SIRTURO, nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksykologiczne u zwierząt podając bedakilinę do 3 miesięcy myszom, do 6 miesięcy szczurom i do 9 miesięcy psom. Ekspozycja na bedakilinę (AUC) u szczurów i psów była podobna do ludzi. Bedakilinie towarzyszyło działanie na narządy docelowe, które obejmowały: układ fagocytów jednojądrzastych (MPS), mięśnie szkieletowe, wątrobę, żołądek, trzustkę i mięsień sercowy. Wszystkie działania toksyczne były kontrolowane klinicznie z wyjątkiem wpływu na MPS. W MPS, u wszystkich gatunków stwierdzano także w różnych tkankach obładowane pigmentem i (lub) piankowate makrofagi, co jest zbieżne z fosfolipidozą. Znaczenie fosfolipidozy u ludzi jest nieznane. Większość zaobserwowanych zmian wystąpiło po wydłużonym dawkowaniu dobowym i następującym zwiększeniu stężeń substancji czynnej w osoczu i tkankach. Po zakończeniu leczenia wszystkie wskaźniki toksyczności wykazywały co najmniej częściową poprawę do całkowitej poprawy.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu rakotwórczości u szczurów, bedakilina, stosowania w dużych dawkach 20 mg/kg/dobę u samców i 10 mg/kg/dobę u samic, nie indukowała żadnego, związanego z leczeniem, zwiększenia częstości występowania nowotworów. W porównaniu z ekspozycjami (AUC) stwierdzonymi u pacjentów z gruźlicą płuc w badaniach 2 fazy dotyczących bedakiliny, ekspozycje (AUC) u szczurów w dużych dawkach były podobne u samców i 2 razy większe u samic dla bedakiliny oraz 3 razy większe u samców i 2 razy większe u samic dla M2. Badania in vitro i in vivo genotoksyczności wykazały, że bedakilina nie ma żadnego działania mutagennego ani klastogennego. Bedakilina nie miała wpływu na płodność samic szczurów. Trzy z 24 samców szczurów, leczonych dużymi dawkami bedakiliny, nie rozmnożyły się w badaniu płodności. U tych zwierząt wykazano prawidłową spermatogenezę i liczbę plemników. Nie stwierdzono nieprawidłowości w budowie jąder i najądrzy po nawet 6-miesiącach podawania bedakiliny.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie stwierdzono odpowiednich, związanych z bedakiliną, działań na parametry toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików. Odpowiadająca ekspozycja w osoczu (AUC) była 2-razy większa u szczurów w porównaniu z ludźmi. U szczurów nie stwierdzono działań niepożądanych w badaniu rozwoju przed- i poporodowego przy ekspozycji w osoczu matki (AUC) podobnym do ludzi oraz ekspozycji u potomstwa 3-krotnie większej niż u dorosłych ludzi. Nie było wpływu bedakiliny podawanej matkom w jakiejkolwiek dawce na dojrzewanie płciowe, rozwój behawioralny, kojarzenie w pary, płodność czy zdolność do reprodukcji w generacji zwierząt F1. U potomstwa stwierdzono zmniejszenie masy ciała w grupach otrzymujących duże dawki podczas laktacji po ekspozycji na bedakilinę w mleku. Nie było to następstwem ekspozycji podczas życia płodowego. Stężenia bedakiliny w mleku były 6 do12 razy większe niż maksymalne stężenie stwierdzone w osoczu matki. W badaniu toksyczności u młodych szczurów poziom NOAEL (ang.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    no observed adverse effect level ) ustalono na 15 mg/kg/dobę (maksymalna dawka 45 mg/kg/dobę) dla obserwacji rozsianego stanu zapalnego i (lub) zwyrodnienia mięśni szkieletowych (odwracalne), przełyku (odwracalne) i języka (odwracalne), przerostu wątroby (odwracalne) i kortyko-medularnej mineralizacji nerek (częściowy powrót do zdrowia u samców i brak powrotu do zdrowia u samic w ciągu 8 tygodni od zakończenia ekspozycji). Wartość NOAEL odpowiada wartości AUC 24h w osoczu 13,1 i 35,6 μg h/ml dla bedakililiny (~0,7x dawki klinicznej) oraz 10,5 i 16,3 μg h/ml dla metabolitu N-monodemetylowego bedakililiny (M2), odpowiednio, u samców i samic (~1,8x dawki klinicznej). Ocena ryzyka dla środowiska (ERA) Badania oceniające zagrożenie dla środowiska wykazały, że bedakilina ma potencjalnie trwały, kumulujący się i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletki SIRTURO 20 mg Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Krzemionka, koloidalna bezwodna Hypromeloza Polisorbat 20 Sodu stearylofumaran Tabletki SIRTURO 100 mg Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Hypromeloza Polisorbat 20 Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka, koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Tabletki SIRTURO 20 mg  3 lata Tabletki SIRTURO 100 mg  3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Tabletki SIRTURO 20 mg Przechowywać w oryginalnym opakowaniu i przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Nie usuwać środka osuszającego. Tabletki SIRTURO 100 mg Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki SIRTURO 20 mg Biała, nieprzezroczysta butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką z polipropylenu (PP) z zabezpieczeniem uniemożliwiającym otwarcie przez dzieci i zaplombowaną aluminiową folią. Każda butelka zawiera 60 tabletek oraz silikonowy żel osuszający. Tabletki SIRTURO 100 mg Biała butelka z HDPE z zakrętką (PP) z zabezpieczeniem, uniemożliwiającym otwarcie przez dzieci i zaplombowaną aluminiową folią, zawierajaca 188 tabletek. Pudełko tekturowe zawierające 4 wytłaczane blistry (zawierające po 6 tabletek). Tabletki umieszczono w blistrach z folii aluminium/aluminium. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy może stwarzać zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Sirturo, tabletki, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz punkt 5.3). Tabletki SIRTURO 20 mg można również podawać przez sondę żywieniową (8 french lub większa) w następujący sposób:  Rozpuścić 5 lub mniej tabletek w 50 ml niegazowanej wody i dobrze wymieszać. Mieszanka powinna być biała lub prawie biała z widocznymi cząstkami.  Podać natychmiast przez sondę.  Powtarzać z dodatkowymi tabletkami do momentu osiągnięcia pożądanej dawki.  Wypłukać i przepłukać dodatkowo 25 ml wody, aby upewnić się, że nie pozostały żadne resztki tabletek w pojemnikach użytych do przygotowania lub w sondzie żywieniowej.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Deltyba 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg delamanidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Okrągła, żółta tabletka powlekana o średnicy 11,7 mm, z wytłoczonym napisem „DLM” i „50” po jednej stronie.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Deltyba jest wskazany do stosowania w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy płuc (ang. multi-drug resistant tuberculosis ; MDR-TB) u dorosłych pacjentów, młodzieży, dzieci i niemowląt o masie ciała co najmniej 10 kg, gdy ze względu na brak tolerancji lub oporność nie da się zastosować innego schematu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie delamanidem powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń, spowodowanych przez szczepy Mycobacterium tuberculosis oporne na wiele leków. Delamanid musi być zawsze podawany w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy (MDR-TB) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie skojarzone należy kontynuować po zakończeniu 24- tygodniowego okresu leczenia delamanidem, zgodnie z wytycznymi WHO. Zaleca się podawanie delamanidu w ramach bezpośrednio nadzorowanej terapii (ang. directly observed therapy ; DOT). Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dla dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, przez 24 tygodnie. Dzieci i młodzież Młodzież i dzieci o masie ciała – od ≥ 30 kg do < 50 kg: zalecana dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie – > 50 kg: zalecana dawka wynosi 100 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie W przypadku masy ciała poniżej 30 kg patrz ChPL Deltyba 25 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Okres trwania leczenia Łączny czas trwania leczenia delamanidem wynosi 24 tygodnie. Dane dotyczące dłuższego czasu trwania leczenia są bardzo ograniczone. Jeśli leczenie delamanidem zostanie uznane za konieczne po upływie 24 tygodni w celu uzyskania wyleczenia, można rozważyć dłuższy czas leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ponad 65 lat) Nie ma dostępnych danych na temat stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Deltyba u dzieci o masie ciała poniżej 10 kg. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Delamanid należy przyjmować razem z posiłkiem.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Stężenie albumin w surowicy < 2,8 g/dL (stosowanie u pacjentów ze stężeniem albumin w surowicy ≥ 2,8 g/dL, patrz punkt 4.4). – Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o silnym działaniu indukującym CYP3A4 (np. karbamazepina).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w leczeniu: – gruźlicy pozapłucnej (np. ośrodkowego układu nerwowego, kości), – zakażeń mykobakteriami innymi niż mykobakterie należące do grupy M. tuberculosis complex , – utajonego zakażenia M. tuberculosis . Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w ramach skojarzonego leczenia zakażeń szczepami M. tuberculosis wrażliwymi na leki. Oporność na delamanid Aby zapobiec wystąpieniu oporności na delamanid, delamanid musi być stosowany w skojarzonym leczeniu MDR-TB, zgodnym z wytycznymi WHO. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych delamanidem obserwowano wydłużenie odstępu QT. Wydłużenie to zwiększa się powoli w czasie od 6 do 10 pierwszych tygodni leczenia, a następnie nie zmienia się. Wydłużenie odstępu QT jest bardzo mocno skorelowane z głównym metabolitem delamanidu DM-6705.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Albuminy osoczowe oraz CYP3A4 regulują, odpowiednio, wytwarzanie i metabolizm DM-6705 (patrz poniżej „Zalecenia szczególne”). Zalecenia ogólne Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez cały cykl leczenia delamanidem. W razie zaobserwowania QTcF > 500 ms przed podaniem pierwszej dawki delamanidu lub podczas leczenia delamanidem, nie należy rozpoczynać leczenia lub należy przerwać leczenie delamanidem. Jeżeli podczas leczenia delamanidem odstęp QTc przekroczy wartości 450 ms u mężczyzn i 470 ms u kobiet, u takich pacjentów należy częściej monitorować EKG. Zaleca się także oznaczenie stężenia elektrolitów (np. potasu) w surowicy przed rozpoczęciem leczenia i skorygowanie ewentualnych nieprawidłowości. Zalecenia szczególne Czynniki ryzyka chorób serca Nie należy rozpoczynać leczenia delamanidem u pacjentów z poniższymi czynnikami ryzyka, chyba że możliwe korzyści z leczenia delamanidem przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U takich pacjentów należy przez cały okres leczenia delamanidem bardzo często monitorować EKG. – Rozpoznane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan kliniczny o którym wiadomo, że powoduje wydłużenie odstępu QTc lub QTc > 500 ms. – Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub znacząca klinicznie bradykardia. – Każda choroba predysponująca do zaburzeń rytmu serca, jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory (w tym kardiomiopatia przerostowa) lub zastoinowa niewydolność serca z towarzyszącym zmniejszeniem lewokomorowej frakcji wyrzutowej. – Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. – Przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Obejmują one między innymi poniższe: – leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol); – neuroleptyki (np.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    pochodne fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, chloropromazyna, haloperydol, mezorydazyna, pimozyd lub tiorydazyna), leki przeciwdepresyjne; – niektóre leki przeciwdrobnoustrojowe, w tym: – antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna), – moksyfloksacyna, sparfloksacyna (stosowanie z innymi fluorochinolonami, patrz punkt 4.4), – bedakilina, – triazolowe leki przeciwgrzybicze, – pentamidyna, – sakwinawir; – określone leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna); – określone leki przeciwmalaryczne, które mogą wydłużać odstęp QT (np. halofantryna, chinina, chlorochina, artezunat/amodiachina, dihydroartemizyna/piperachina); – cyzapryd, droperydol, domperydon, beprydyl, difemanyl, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy barwinka, trójtlenek arsenu. Hipoalbuminemia W badaniu klinicznym występowanie hipoalbuminemii zwiększało ryzyko wydłużenia odstępu QTc u pacjentów leczonych delamanidem.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Delamanid jest przeciwwskazany u pacjentów ze stężeniem albumin < 2,8 g/dL (patrz punkt 4.3). U pacjentów rozpoczynających leczenie delamanidem przy stężeniu albumin w surowicy < 3,4 g/dL, lub u których podczas leczenia nastąpiło zmniejszenie stężenia albumin w surowicy do wartości z tego zakresu, należy przez cały czas leczenia delamanidem bardzo często monitorować EKG. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jednoczesne stosowanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A4 (lopinawir/rytonawir) było związane z większą o 30% ekspozycją na metabolit DM-6705 wydłużający odstęp QTc. W związku z tym, jeżeli jednoczesne stosowanie delamanidu z jakimkolwiek silnym inhibitorem CYP3A4 zostanie uznane za niezbędne, zaleca się przez cały czas leczenia delamanidem bardzo częste monitorowanie EKG. Jednoczesne stosowanie delamanidu z chinolonami Wszystkie przypadki wydłużenia QTcF ponad 60 ms były związane z jednoczesnym stosowaniem fluorochinolonów.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W związku z tym, jeżeli w celu uzyskania odpowiedniego schematu leczenia MDR-TB jednoczesne ich stosowanie jest uważane za niezbędne, zaleca się przez cały czas leczenia delamanidem bardzo częste monitorowanie EKG. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu Deltyba u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Paradoksalna reakcja na lek Po wprowadzeniu produktu leczniczego Deltyba do obrotu zgłaszano przypadki paradoksalnej reakcji na lek (kliniczne lub radiologiczne pogorszenie istniejących zmian chorobowych lub rozwinięcie się nowych zmian chorobowych u pacjenta, u którego wcześniej wykazano poprawę dzięki odpowiedniemu leczeniu przeciwmykobakteryjnemu).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Paradoksalne reakcje na lek są często przemijające i nie powinny być błędnie interpretowane jako brak reakcji na leczenie. W przypadku podejrzenia odpowiedzi paradoksalnej zaleca się kontynuowanie planowanego leczenia skojarzonego i w razie potrzeby należy rozpocząć leczenie objawowe w celu stłumienia nadmiernej reakcji immunologicznej (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Tabletki powlekane Deltyba zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na delamanid Leki indukujące cytochrom P450 3A4 Badania kliniczne interakcji z innymi lekami obejmujące zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na delamanid maksymalnie o 45% po 15 dniach jednoczesnego podawania leku silnie indukującego cytochrom P450 (CYP) 3A4 (300 mg ryfampicyny na dobę) i delamanidu (200 mg na dobę). Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego zmniejszenia ekspozycji na delamanid podczas stosowania leku słabo indukującego – efawirenzu, w dawce 600 mg na dobę przez 10 dni, w skojarzeniu z delamanidem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Produkty lecznicze przeciwko HIV W badaniach klinicznych interakcji delamanidu z innymi lekami, obejmujących zdrowych ochotników podawano delamanid (100 mg dwa razy na dobę) sam oraz z dysoproksylu tenofowirem (245 mg na dobę), lub lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg na dobę) przez 14 dni, i z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    Ekspozycja na delamanid nie zmieniła się (różnica < 25%) podczas podawania delamanidu z takimi produktami leczniczymi przeciwko HIV, jak dysoproksylu tenofowir i efawirenz, lecz była nieznacznie zwiększona podczas podawania delamanidu w skojarzeniu z produktami leczniczymi przeciwko HIV zawierającymi lopinawir/rytonawir. Wpływ delamanidu na inne produkty lecznicze Badania in-vitro wykazały, że delamanid nie hamuje izoenzymów CYP450. Badania in-vitro wykazały, że delamanid i jego metabolity nie mają żadnego wpływu na transportery MDRl(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP w stężeniach od około 5 do 20 krotnie większych od C max w stanie stacjonarnym. Jednakże, ponieważ ich stężenia w jelitach teoretycznie mogą być znacznie większe niż te wielokrotności C max , możliwe jest, że delamanid będzie wywierać wpływ na te transportery.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze przeciwgruźlicze W badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami, obejmującym zdrowych ochotników podawano delamanid (200 mg na dobę) sam oraz z ryfampicyną/izoniazydem/pirazynamidem (300 mg/720 mg/1 800 mg na dobę) lub etambutolem (1 100 mg na dobę) przez 15 dni. Nie miało to wpływu na ekspozycję na jednocześnie podawane leki przeciwgruźlicze (ryfampicynę [R]/ izoniazyd [H]/ pirazynamid [Z]). Jednoczesne podawanie etambutolu z delamanidem, znacząco zwiększyło (o około 25%) stężenie etambutolu w osoczu w stanie stacjonarnym; kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. Produkty lecznicze przeciwko HIV W badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami obejmującym zdrowych ochotników podawano delamanid (100 mg dwa razy na dobę) sam oraz z dysoproksylu tenofowirem (245 mg na dobę) lub lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg na dobę) przez 14 dni, oraz z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    Delamanid podawany w skojarzeniu z lekami przeciwko HIV (dysoproksylu tenofowirem, lopinawirem/rytonawirem i efawirenzem) nie miał wpływu na ekspozycję na te produkty lecznicze. Produkty lecznicze o potencjalnym działaniu wydłużającym odstęp QTc Należy zachować ostrożność podczas stosowania delamanidu u pacjentów już otrzymujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.4). Nie badano jednoczesnego podawania moksyfloksacyny i delamanidu u pacjentów z MDR-TB. Nie zaleca się stosowania moksyfloksacyny u pacjentów leczonych delamanidem.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania delamanidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Deltyba nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy delamanid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie delamanidu i (lub) jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią podczas leczenia produktem Deltyba. Płodność Produkt Deltyba nie miał żadnego wpływu na płodność samic i samców zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu delamanidu na płodność u ludzi.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Oczekuje się, że produkt leczniczy Deltyba będzie miał umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy odradzić pacjentom prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, które mogą zaburzać zdolność wykonywania tych czynności (np. bardzo często występuje ból głowy i często drżenie mięśni).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane najczęściej (tj. częstość występowania > 10%) u pacjentów leczonych delamanidem w skojarzeniu z optymalnym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen , OBR) to nudności (32,9%), wymioty (29,9%), bóle głowy (28,4%), zaburzenia i zakłócenia snu (28,2%), zawroty głowy (22,4%), zapalenie żołądka (15,9%) i zmniejszenie łaknienia (13,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wykaz działań niepożądanych i częstości ich występowania oparto na wynikach 2 badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i zgłoszeniach spontanicznych. Działania niepożądane wymienione są według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz preferowanego terminu.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane w obrębie każdej grupy układów i narządów wymieniono zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela: Działania niepożądane delamanidu
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówCzęstość występowania:bardzo częstoCzęstość występowania:częstoCzęstość występowania:niezbyt częstoCzęstośćnieznana
    Zaburzenia endokrynologiczn e–Niedoczynnośćtarczycya––
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaZmniejszeniełaknienia–––
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania: bardzo częstoCzęstość występowania: częstoCzęstość występowania: niezbyt częstoCzęstośćnieznana
    Zaburzenia psychiczneZaburzeniai zakłócenia snubZaburzenie psychotycznec Lękd DepresjaeOmamyf––
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowy Ból głowygNiedoczulicaDrżenie mięśniLetarg–
    Zaburzenia serca–Blok przedsionkowo- komorowy I stopniaSkurcze dodatkowe komoroweKołatanie serca––
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia–Podrażnienie gardła––
    Zaburzeniażołądka i jelitNudności Wymioty ZapalenieżołądkahNiestrawność––
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej–Osłabienie mięśni Skurcze mięśni––
    Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania–Ból w klatcepiersiowej–Paradoksalna reakcja na lek
    Badaniadiagnostyczne–Zwiększenie stężenia kortyzolu we krwii Wydłużenie odstępu QT wEKG––
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Terminy dotyczące zdarzeń oznaczających to samo pojęcie lub stan medyczny zostały zebrane łącznie i zgłoszone jako pojedyncze działanie niepożądane w tabeli „Działania niepożądane delamanidu”. Preferowane terminy faktycznie zgłaszane w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i przyczyniające się do wystąpienia odpowiednich działań niepożądanych leku są podane w nawiasach, jak wymieniono poniżej: a. Niedoczynność tarczycy (niedoczynność tarczycy, pierwotna niedoczynność tarczycy) b. Zaburzenia i zakłócenia snu (bezsenność początkowa, bezsenność, zaburzenia snu, koszmary) c. Zaburzenie psychotyczne (ostra psychoza, zaburzenie psychotyczne, psychoza reaktywna, zaburzenie psychotyczne wywołane substancjami) d. Lęk (lęk, zaburzenie lękowe, zaburzenie lękowe uogólnione) e. Depresja (zaburzenie przystosowawcze z obniżonym nastrojem, obniżony nastrój, depresja, duża depresja, mieszane zaburzenia lękowe i depresyjne, uporczywe zaburzenie depresyjne, zaburzenie schizoafektywne typu depresyjnego) f.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Omamy (omamy; omamy słuchowe; omamy wzrokowe; omamy dotykowe; omamy mieszane; omamy hipnopompiczne; omamy hipnagogiczne) g. Ból głowy (dyskomfort głowy, ból głowy, migrena, ból zatokowy, napięciowy ból głowy, naczyniowy ból głowy) h. Zapalenie żołądka (przewlekłe zapalenie żołądka, zapalenie żołądka, nadżerkowe zapalenie żołądka) i. Zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi (zespół Cushinga, nadczynność kory nadnerczy, zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi) Opis wybranych działań niepożądanych Wydłużenie odstępu QT w EKG U pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg podczas badań II i III fazy, średnie skorygowane wobec placebo zwiększenie QTcF od pomiaru początkowego wynosiło odpowiednio 4,7 – 7,6 ms po jednym miesiącu i 5,3 ms – 12,1 ms po dwóch miesiącach. Częstość występowania odstępu QTcF > 500 ms wynosiła 0,6% (1/161) – 2,1% (7/341) u pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg, w porównaniu do 0% (0/160) – 1,2% (2/170) u pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z OBR.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Natomiast częstość występowania zmiany odstępu QTcF od pomiaru początkowego wynoszącej > 60 ms wynosiła 3,1% (5/161) – 10,3% (35/341) u pacjentów otrzymujących łączną dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg w porównaniu do 0% (0/160) – 7,1% (12/170) u pacjentów otrzymujących placebo. Kołatanie serca U pacjentów otrzymujących delamanid w skojarzeniu z OBR w fazie II i III badań częstość występowania wynosiła 7,9% (kategoria częstości: często) w porównaniu do 6,7% u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z OBR. Dzieci i młodzież Na podstawie badania (patrz punkt 5.1) u 37 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat, częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą podobne, jak u dorosłych. Przypadki omamów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu. W badaniach klinicznych omamy występowały często u dzieci (5,4%) i dorosłych (1%).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Przypadki koszmarów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania delamanidu. Dodatkowe dane kliniczne wykazały jednak, że u pacjentów otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę, czyli łącznie 400 mg delamanidu na dobę, ogólny profil bezpieczeństwa jest porównywalny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę 100 mg dwa razy na dobę. Z drugiej strony niektóre reakcje obserwowano częściej, a tempo wydłużania odstępu QT wzrastało w sposób zależny od dawki. Leczenie przedawkowania powinno obejmować natychmiastowe wdrożenie działań powodujących usunięcie delamanidu z przewodu pokarmowego i odpowiednie postępowanie podtrzymujące w razie potrzeby. Należy często monitorować EKG.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwmykobakteryjne, leki stosowane w leczeniu gruźlicy; kod ATC: J04AK06. Mechanizm działania Farmakologiczny mechanizm działania delamanidu polega na hamowaniu syntezy elementów ściany komórkowej bakterii, kwasu metoksymikolowego i ketomikolowego. Zidentyfikowane metabolity delamanidu nie wykazują działania przeciwmykobakteryjnego. Aktywność wobec konkretnych patogenów Delamanid w warunkach in vitro nie wykazuje żadnej aktywności wobec gatunków bakterii innych niż mykobakterie. Oporność Sugeruje się, że mutacja jednego z 5 genów kodujących koenzym F420 odpowiada za powstawanie mechanizmu oporności mykobakterii na delamanid. Częstość występowania spontanicznej oporności mykobakterii na delamanid w warunkach in vitro jest podobna do spontanicznej oporności obserwowanej dla izoniazydu i większa niż dla ryfampicyny. Udokumentowano rozwijanie się oporności na delamanid podczas leczenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Delamanid nie wykazuje oporności krzyżowej z żadnym z obecnie stosowanych przeciwgruźliczych produktów leczniczych z wyjątkiem pretomanidu. Badania in vitro wykazały oporność krzyżową z pretomanidem. Prawdopodobnie jest to spowodowane tym, że aktywacja delamanidu i pretomanidu odbywa się za pośrednictwem tego samego szlaku. Kryteria interpretacyjne oznaczenia lekowrażliwości W przypadku stosowania podłoża agarowego 7H11 do badania lekowrażliwości zalecana wartość graniczna (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) i kryteria interpretacyjne oznaczenia lekowrażliwości delamanidu są następujące: ECOFF: 0,016 mg/L Kliniczna wartość graniczna: S ≤ 0,016 mg/L; R > 0,016 mg/L S = wrażliwy; R = oporny Dane z badań klinicznych Delamanid oceniano podczas dwóch badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmujących leczenie MDR-TB. Analizy konwersji posiewu plwociny (ang.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Sputum culture conversion , SCC) przeprowadzono w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem, u której występował dodatni wynik posiewu na początku badania, a izolat wykazywał oporność na izoniazyd i ryfampicynę, tj. populacji z MDR-TB. Podczas pierwszego badania (badanie 204), 64/141 (45,4%) pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej delamanid w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z OBR i 37/125 (29,6%) pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo (PLC) w skojarzeniu z OBR, osiągnęło wartość dwumiesięcznego wskaźnika konwersji (SCC), tj. od wzrostu Mycobacterium tuberculosis w posiewie plwociny do braku wzrostu przez pierwsze dwa miesiące i taki wynik utrzymywał się przez jeden dodatkowy miesiąc (p = 0,0083). Czas do osiągnięcia SCC w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej dawkę 100 mg dwa razy na dobę również okazał się krótszy niż w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z OBR (p = 0,0056).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podczas drugiego badania (badanie 213), delamanid podawano doustnie w dawce 100 mg dwa razy na dobę jako leczenie dodatkowe oprócz OBR przez dwa miesiące, a następnie w dawce 200 mg raz na dobę przez cztery miesiące. Mediana czasu do osiągnięcia SCC wynosiła 51 dni w grupie pacjentów otrzymujących delamanid w skojarzeniu z OBR w porównaniu do 57 dni w grupie pacjentów otrzymujących PLC w skojarzeniu z OBR (p = 0,0562 przy użyciu zmodyfikowanej modyfikacji Gehana Peto-Peto ze stratyfikacją testu sumy rang Wilcoxona). Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SCC (konwersja posiewu plwociny) po 6-miesięcznym okresie leczenia wynosiła 87,6% (198/226) w grupie otrzymującej delamanid w skojarzeniu z OBR w porównaniu do 86,1% (87/101) w grupie placebo w skojarzeniu z OBR (p = 0,7131). W analizie głównej wszystkie brakujące wyniki posiewów do czasu uzyskania SCC uznano za dodatnie. Przeprowadzono dwie analizy wrażliwości – analizę metodą ostatniej obserwacji przeniesionej dalej (ang.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    last-observation-carried-forward, LOCF) oraz analizę metodą „bookending” (wymagającą, aby w poprzednim i kolejnym posiewie obserwowano ujemny wynik, aby można było przypisać wynik ujemny, w przeciwnym razie przypisywano wynik dodatni). Obie analizy wykazały 13-dniowe skrócenie czasu do uzyskania SCC w grupie otrzymującej delamanid w skojarzeniu z OBR (p = 0,0281 w przypadku LOCF i p = 0,0052 w przypadku „bookending”). Oporność na delamanid (określoną jako MIC ≥ 0,2 µg/mL) obserwowano w początkowym pomiarze u 2 spośród 316 pacjentów w badaniu 204 oraz u 2 spośród 511 pacjentów w badaniu 213 [4 spośród 827 pacjentów (0,48%)]. Oporność na delamanid pojawiła się u 4 spośród 341 pacjentów (1,2%) zrandomizowanych do grupy otrzymującej delamanid przez 6 miesięcy w badaniu 213. Ci czterej pacjenci otrzymywali dwa inne produkty lecznicze oprócz delamanidu.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność delamanidu w połączeniu ze schematem podstawowym (BR) oceniano w badaniu 242-12 -232 (10-dniowa farmakokinetyka), a następnie w badaniu -233 (farmakokinetyka, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania), obydwa badania były badaniami otwartymi z jedną grupą pacjentów, w których uczestniczyło 37 pacjentów, u których średnia wieku wynosiła 4,55 roku (zakres od 0,78 do 17,60 roku), 25 (67,6%) było rasy azjatyckiej, a 19 (51,4%) było płci żeńskiej. Pacjenci należący do populacji dzieci i młodzieży zostali włączeni do czterech grup: Grupa I: od 12 do 17 lat (7 pacjentów), grupa II: od 6 do 11 lat (6 pacjentów), grupa III: od 3 do 5 lat (12 pacjentów) i grupa IV: od 0 do 2 lat (12 pacjentów). Całkowita średnia początkowa masa ciała u uczestników badania wynosiła 19,5 kg, a w grupach I, II, III i IV średnia masa ciała wynosiła odpowiednio 38,4, 25,1, 14,8 i 10,3 kg.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów potwierdzono zakażenie lub istniało prawdopodobieństwo zakażenia MDR-TB i mieli oni ukończyć 26-tygodniowe leczenia delamanidem + OBR, a następnie OBR w monoterapii zgodnie z zaleceniem WHO. Pacjenci w grupach I i II otrzymali tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawka delamanidu w grupie I wynosiła 100 mg dwa razy na dobę, a w grupie II wynosiła 50 mg dwa razy na dobę. Podawane dawki były większe niż obecnie zalecana dawka u dzieci i młodzieży wyznaczana na podstawie masy ciała. Pacjenci w grupach III i IV otrzymali tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Ta postać produktu leczniczego dla dzieci nie jest biorównoważna z tabletkami powlekanymi. Pacjenci z grupy III otrzymywali dawkę 25 mg dwa razy na dobę, a pacjenci z grupy IV otrzymywali dawkę od 10 mg dwa razy na dobę do 5 mg raz na dobę zależnie od masy ciała. Dawki podawane w grupie IV były mniejsze niż obecnie zalecane dawki dla dzieci i młodzieży wyznaczane na podstawie masy ciała.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji na podstawie danych z 2 badań klinicznych z udziałem dzieci w celu określenia dawek u dzieci, które zapewniłyby ekspozycję na delamanid podobną do ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów z MDR-TB. Dane dotyczące dzieci o masie ciała poniżej 10 kg były zbyt ograniczone, aby umożliwić określenie dawki dla tej populacji pacjentów. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność doustnie podanego delamanidu poprawia się po podaniu ze standardowym posiłkiem około 2,7-krotnie, w porównaniu do jego biodostępności po podaniu na czczo. Maksymalne stężenia produktu leczniczego w osoczu są osiągane w ciągu około 4 godzin po podaniu, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Dystrybucja Delamanid wiąże się w znacznym stopniu ze wszystkimi białkami osocza, osiągając wiązanie z białkiem całkowitym ≥ 99,5%. Delamanid ma dużą pozorną objętość dystrybucji (V z /F 2 100 L). Metabolizm Delamanid jest metabolizowany głównie w osoczu przez albuminy oraz – w mniejszym stopniu – przez CYP3A4. Nie określono jeszcze dokładnie pełnego profilu metabolizmu delamanidu. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi w razie wykrycia aktualnie nieznanych, istotnych metabolitów.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zidentyfikowane metabolity nie wykazują żadnej aktywności przeciwmykobakteryjnej, ale niektóre z nich – głównie DM-6705 – przyczyniają się do wydłużenia odstępu QTc. Stężenie zidentyfikowanych metabolitów zwiększa się progresywnie, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego po upłynięciu od 6 do 10 tygodni. Eliminacja Delamanid jest usuwany z osocza przy t 1/2 wynoszącym od 30 do 38 godzin. Delamanid nie jest wydalany z moczem. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na delamanid w osoczu zwiększa się w mniejszym stopniu niż proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Specjalne populacje Dzieci i młodzież Podczas leczenia zalecanymi dawkami delamanidu u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 10 kg (patrz punkt 4.2), uzyskano podobne narażenie w osoczu jak u dorosłych. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Mniej niż 5% podanej doustnej dawki delamanidu jest odzyskiwane z moczem.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wydaje się, że łagodne zaburzenia czynności nerek (50 mL/min < klirens kreatyniny (CrCLN) < 80 mL/min) nie wpływają na ekspozycję na delamanid. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie wiadomo, czy delamanid i jego metabolity można w znaczącym stopniu usunąć z organizmu drogą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Do badań klinicznych nie włączono żadnego pacjenta w wieku ≥ 65 lat.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Delamanid i (lub) jego metabolity mogą wpływać na repolaryzację serca przez blokadę kanałów potasowych hERG. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, zaobserwowano piankowate makrofagi w tkance chłonnej w różnych narządach. Wykazano, że obserwacja ta była częściowo odwracalna; jej znaczenie kliniczne jest nieznane. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u królików wykazano hamujące działanie delamanidu i (lub) jego metabolitów na zależne od witaminy K krzepnięcie krwi. W badaniach reprodukcji u królików, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody, w dawkach toksycznych dla matki. Dane farmakokinetyczne dotyczące zwierząt, wskazują na przenikanie delamanidu i (lub) jego metabolitów do mleka.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U karmiących samic szczura wartość C max delamanidu w mleku była 4-krotnie większa od wartości C max delamanidu we krwi. W badaniach toksyczności u młodych szczurów wszystkie działania związane z leczeniem delamanidem były zgodne z wynikami obserwowanymi u dorosłych zwierząt.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Ftalan hypromelozy Powidon all- rac -α-Tokoferol Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Karmeloza wapniowa Krzemionka koloidalna uwodniona Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek Talk Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister aluminium/aluminium: 48 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Deltyba 25 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 25 mg delamanidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej Okrągła, biała lub biaława tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej o średnicy 11 mm, z wytłoczonym napisem „DLM” i „25” po jednej stronie.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Deltyba jest wskazany do stosowania w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy płuc (ang. multi-drug resistant tuberculosis ; MDR-TB) u dorosłych pacjentów, młodzieży, dzieci i niemowląt o masie ciała co najmniej 10 kg, gdy ze względu na brak tolerancji lub oporność nie da się zastosować innego schematu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie delamanidem powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń, spowodowanych przez szczepy Mycobacterium tuberculosis oporne na wiele leków. Delamanid musi być zawsze podawany w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy (MDR-TB) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie skojarzone należy kontynuować po zakończeniu 24- tygodniowego okresu leczenia delamanidem, zgodnie z wytycznymi WHO. Zaleca się podawanie delamanidu w ramach bezpośrednio nadzorowanej terapii (ang. directly observed therapy ; DOT). Dawkowanie Dorośli W przypadku dorosłych zaleca się stosowanie tabletek powlekanych. Patrz ChPL Deltyba 50 mg tabletki powlekane. Dzieci, niemowlęta i młodzież Młodzież i dzieci o masie ciała – od ≥ 10 kg do < 20 kg: zalecana dawka wynosi 25 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie – od ≥ 20 kg do < 30 kg: zalecana dawka wynosi 50 mg rano i 25 mg wieczorem przez 24 tygodnie W przypadku masy ciała wynoszącej 30 kg lub więcej patrz ChPL Deltyba 50 mg tabletki powlekane.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Dawkowanie
    Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ponad 65 lat) Nie ma dostępnych danych na temat stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku dorosłych patrz ChPL Deltyba 50 mg tabletki powlekane. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Deltyba u dzieci o masie ciała poniżej 10 kg.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Dawkowanie
    Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Delamanid należy przyjmować razem z posiłkiem. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej muszą być rozpuszczone w wodzie przy użyciu od 10 do 15 mL wody na tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej 25 mg, a przygotowana w ten sposób biaława zawiesina musi zostać niezwłocznie wypita. Następnie należy dodać do szklanki lub kubka od 10 do 15 mL wody na jedną tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej, aby zapewnić, że potencjalna pozostała zawiesina została rozpuszczona i powstała zawiesina również musi zostać wypita.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Stężenie albumin w surowicy < 2,8 g/dL (stosowanie u pacjentów ze stężeniem albumin w surowicy ≥ 2,8 g/dL, patrz punkt 4.4). – Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o silnym działaniu indukującym CYP3A4 (np. karbamazepina).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu dłużej niż przez kolejne 24 tygodnie, (patrz punkt 4.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w leczeniu: – gruźlicy pozapłucnej (np. ośrodkowego układu nerwowego, kości), – zakażeń mykobakteriami innymi niż mykobakterie należące do grupy M. tuberculosis complex , – utajonego zakażenia M. tuberculosis . Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w ramach skojarzonego leczenia zakażeń szczepami M. tuberculosis wrażliwymi na leki. Oporność na delamanid Aby zapobiec wystąpieniu oporności na delamanid, delamanid musi być stosowany w skojarzonym leczeniu MDR-TB, zgodnym z wytycznymi WHO. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych delamanidem obserwowano wydłużenie odstępu QT. Wydłużenie to zwiększa się powoli w czasie od 6 do 10 pierwszych tygodni leczenia, a następnie nie zmienia się.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wydłużenie odstępu QT jest bardzo mocno skorelowane z głównym metabolitem delamanidu DM-6705. Albuminy osoczowe oraz CYP3A4 regulują, odpowiednio, wytwarzanie i metabolizm DM-6705 (patrz poniżej „Zalecenia szczególne”). Zalecenia ogólne Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez cały cykl leczenia delamanidem. W razie zaobserwowania QTcF > 500 ms przed podaniem pierwszej dawki delamanidu lub podczas leczenia delamanidem, nie należy rozpoczynać leczenia lub należy przerwać leczenie delamanidem. Jeżeli podczas leczenia delamanidem odstęp QTc przekroczy wartości 450 ms u mężczyzn i 470 ms u kobiet, u takich pacjentów należy częściej monitorować EKG. Zaleca się także oznaczenie stężenia elektrolitów (np. potasu) w surowicy przed rozpoczęciem leczenia i skorygowanie ewentualnych nieprawidłowości.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zalecenia szczególne Czynniki ryzyka chorób serca Nie należy rozpoczynać leczenia delamanidem u pacjentów z poniższymi czynnikami ryzyka, chyba że możliwe korzyści z leczenia delamanidem przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. U takich pacjentów należy przez cały okres leczenia delamanidem bardzo często monitorować EKG. – Rozpoznane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan kliniczny o którym wiadomo, że powoduje wydłużenie odstępu QTc lub QTc > 500 ms. – Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub znacząca klinicznie bradykardia. – Każda choroba predysponująca do zaburzeń rytmu serca, jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory (w tym kardiomiopatia przerostowa) lub zastoinowa niewydolność serca z towarzyszącym zmniejszeniem lewokomorowej frakcji wyrzutowej. – Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. – Przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Obejmują one między innymi poniższe: – leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol); – neuroleptyki (np. pochodne fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, chloropromazyna, haloperydol, mezorydazyna, pimozyd lub tiorydazyna), leki przeciwdepresyjne; – niektóre leki przeciwdrobnoustrojowe, w tym: – antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna), – moksyfloksacyna, sparfloksacyna (stosowanie z innymi fluorochinolonami, patrz punkt 4.4), – bedakilina, – triazolowe leki przeciwgrzybicze, – pentamidyna, – sakwinawir; – określone leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna); – określone leki przeciwmalaryczne, które mogą wydłużać odstęp QT (np. halofantryna, chinina, chlorochina, artezunat/amodiachina, dihydroartemizyna/piperachina); – cyzapryd, droperydol, domperydon, beprydyl, difemanyl, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy barwinka, trójtlenek arsenu.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Hipoalbuminemia W badaniu klinicznym występowanie hipoalbuminemii zwiększało ryzyko wydłużenia odstępu QTc u pacjentów leczonych delamanidem. Delamanid jest przeciwwskazany u pacjentów ze stężeniem albumin < 2,8 g/dL (patrz punkt 4.3). U pacjentów rozpoczynających leczenie delamanidem przy stężeniu albumin w surowicy < 3,4 g/dL, lub u których podczas leczenia nastąpiło zmniejszenie stężenia albumin w surowicy do wartości z tego zakresu, należy przez cały czas leczenia delamanidem bardzo często monitorować EKG. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jednoczesne stosowanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A4 (lopinawir/rytonawir) było związane z większą o 30% ekspozycją na metabolit DM-6705 wydłużający odstęp QTc. W związku z tym, jeżeli jednoczesne stosowanie delamanidu z jakimkolwiek silnym inhibitorem CYP3A4 zostanie uznane za niezbędne, zaleca się przez cały czas leczenia delamanidem bardzo częste monitorowanie EKG.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne stosowanie delamanidu z chinolonami Wszystkie przypadki wydłużenia QTcF ponad 60 ms były związane z jednoczesnym stosowaniem fluorochinolonów. W związku z tym, jeżeli w celu uzyskania odpowiedniego schematu leczenia MDR-TB jednoczesne ich stosowanie jest uważane za niezbędne, zaleca się przez cały czas leczenia delamanidem bardzo częste monitorowanie EKG. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu Deltyba u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Paradoksalna reakcja na lek Po wprowadzeniu produktu leczniczego Deltyba do obrotu zgłaszano przypadki paradoksalnej reakcji na lek (kliniczne lub radiologiczne pogorszenie istniejących zmian chorobowych lub rozwinięcie się nowych zmian chorobowych u pacjenta, u którego wcześniej wykazano poprawę dzięki odpowiedniemu leczeniu przeciwmykobakteryjnemu).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Paradoksalne reakcje na lek są często przemijające i nie powinny być błędnie interpretowane jako brak reakcji na leczenie. W przypadku podejrzenia odpowiedzi paradoksalnej zaleca się kontynuowanie planowanego leczenia skojarzonego i w razie potrzeby należy rozpocząć leczenie objawowe w celu stłumienia nadmiernej reakcji immunologicznej (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na delamanid Leki indukujące cytochrom P450 3A4 Badania kliniczne interakcji z innymi lekami obejmujące zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na delamanid maksymalnie o 45% po 15 dniach jednoczesnego podawania leku silnie indukującego cytochrom P450 (CYP) 3A4 (300 mg ryfampicyny na dobę) i delamanidu (200 mg na dobę). Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego zmniejszenia ekspozycji na delamanid podczas stosowania leku słabo indukującego – efawirenzu, w dawce 600 mg na dobę przez 10 dni, w skojarzeniu z delamanidem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Produkty lecznicze przeciwko HIV W badaniach klinicznych interakcji delamanidu z innymi lekami obejmujących zdrowych ochotników podawano delamanid (100 mg dwa razy na dobę) sam oraz z dysoproksylu tenofowirem (245 mg na dobę), lub lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg na dobę) przez 14 dni, i z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Interakcje
    Ekspozycja na delamanid nie zmieniła się (różnica < 25%) podczas podawania delamanidu z takimi produktami leczniczymi przeciwko HIV, jak dysoproksylu tenofowir i efawirenz, lecz była nieznacznie zwiększona podczas podawania delamanidu w skojarzeniu z produktami leczniczymi przeciwko HIV zawierającymi lopinawir/rytonawir. Wpływ delamanidu na inne produkty lecznicze Badania in-vitro wykazały, że delamanid nie hamuje izoenzymów CYP450. Badania in-vitro wykazały, że delamanid i jego metabolity nie mają żadnego wpływu na transportery MDRl(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP w stężeniach od około 5 do 20 krotnie większych od C max w stanie stacjonarnym. Jednakże, ponieważ ich stężenia w jelitach teoretycznie mogą być znacznie większe niż te wielokrotności C max , możliwe jest, że delamanid będzie wywierać wpływ na te transportery.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze przeciwgruźlicze W badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami, obejmującym zdrowych ochotników podawano delamanid (200 mg na dobę) sam oraz z ryfampicyną/izoniazydem/pirazynamidem (300 mg/720 mg/1 800 mg na dobę) lub etambutolem (1 100 mg na dobę) przez 15 dni. Nie miało to wpływu na ekspozycję na jednocześnie podawane leki przeciwgruźlicze (ryfampicynę [R]/ izoniazyd [H]/ pirazynamid [Z]). Jednoczesne podawanie etambutolu z delamanidem, znacząco zwiększyło (o około 25%) stężenie etambutolu w osoczu w stanie stacjonarnym; kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. Produkty lecznicze przeciwko HIV W badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami obejmującym zdrowych ochotników podawano delamanid (100 mg dwa razy na dobę) sam oraz z dysoproksylu tenofowirem (245 mg na dobę) lub lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg na dobę) przez 14 dni, oraz z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Interakcje
    Delamanid podawany w skojarzeniu z lekami przeciwko HIV (dysoproksylu tenofowirem, lopinawirem/rytonawirem i efawirenzem) nie miał wpływu na ekspozycję na te produkty lecznicze. Produkty lecznicze o potencjalnym działaniu wydłużającym odstęp QTc Należy zachować ostrożność podczas stosowania delamanidu u pacjentów już otrzymujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.4). Nie badano jednoczesnego podawania moksyfloksacyny i delamanidu u pacjentów z MDR-TB. Nie zaleca się stosowania moksyfloksacyny u pacjentów leczonych delamanidem.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania delamanidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Deltyba nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy delamanid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie delamanidu i (lub) jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią podczas leczenia produktem Deltyba. Płodność Produkt Deltyba nie miał żadnego wpływu na płodność samic i samców zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu delamanidu na płodność u ludzi.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Oczekuje się, że produkt leczniczy Deltyba będzie miał umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy odradzić pacjentom prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, które mogą zaburzać zdolność wykonywania tych czynności (np. bardzo często występuje ból głowy i często drżenie mięśni).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane najczęściej (tj. częstość występowania > 10%) u pacjentów leczonych delamanidem w skojarzeniu z optymalnym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen , OBR) to nudności (32,9%), wymioty (29,9%), bóle głowy (28,4%), zaburzenia i zakłócenia snu (28,2%), zawroty głowy (22,4%), zapalenie żołądka (15,9%) i zmniejszenie łaknienia (13,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wykaz działań niepożądanych i częstości ich występowania oparto na wynikach 2 badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i zgłoszeniach spontanicznych. Działania niepożądane wymienione są według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz preferowanego terminu.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane w obrębie każdej grupy układów i narządów wymieniono zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela: Działania niepożądane delamanidu
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania: bardzo częstoCzęstość występowania: częstoCzęstość występowania: niezbyt częstoCzęstośćnieznana
    Zaburzeniaendokrynologiczne–Niedoczynnośćtarczycya––
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaZmniejszeniełaknienia–––
    Zaburzenia psychiczneZaburzeniai zakłócenia snubZaburzenie psychotycznec Lękd DepresjaeOmamyf––
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania: bardzo częstoCzęstość występowania: częstoCzęstość występowania: niezbyt częstoCzęstośćnieznana
    Zaburzeniaukładu nerwowegoZawroty głowy Ból głowygNiedoczulicaDrżenie mięśniLetarg–
    Zaburzenia serca–Blok przedsionkowo- komorowy I stopniaSkurcze dodatkowe komoroweKołatanie serca––
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia–Podrażnienie gardła––
    Zaburzeniażołądka i jelitNudności Wymioty ZapalenieżołądkahNiestrawność––
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej–Osłabienie mięśniSkurcze mięśni––
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania–Ból w klatcepiersiowej–Paradoksalna reakcja na lek
    Badaniadiagnostyczne–Zwiększenie stężenia kortyzolu we krwii Wydłużenieodstępu QT w EKG––
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Terminy dotyczące zdarzeń oznaczających to samo pojęcie lub stan medyczny zostały zebrane łącznie i zgłoszone jako pojedyncze działanie niepożądane w tabeli „Działania niepożądane delamanidu”. Preferowane terminy faktycznie zgłaszane w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i przyczyniające się do wystąpienia odpowiednich działań niepożądanych leku są podane w nawiasach, jak wymieniono poniżej: a. Niedoczynność tarczycy (niedoczynność tarczycy, pierwotna niedoczynność tarczycy) b. Zaburzenia i zakłócenia snu (bezsenność początkowa, bezsenność, zaburzenia snu, koszmary) c. Zaburzenie psychotyczne (ostra psychoza, zaburzenie psychotyczne, psychoza reaktywna, zaburzenie psychotyczne wywołane substancjami) d. Lęk (lęk, zaburzenie lękowe, zaburzenie lękowe uogólnione) e. Depresja (zaburzenie przystosowawcze z obniżonym nastrojem, obniżony nastrój, depresja, duża depresja, mieszane zaburzenia lękowe i depresyjne, uporczywe zaburzenie depresyjne, zaburzenie schizoafektywne typu depresyjnego) f.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Omamy (omamy; omamy słuchowe; omamy wzrokowe; omamy dotykowe; omamy mieszane; omamy hipnopompiczne; omamy hipnagogiczne) g. Ból głowy (dyskomfort głowy, ból głowy, migrena, ból zatokowy, napięciowy ból głowy, naczyniowy ból głowy) h. Zapalenie żołądka (przewlekłe zapalenie żołądka, zapalenie żołądka, nadżerkowe zapalenie żołądka) i. Zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi (zespół Cushinga, nadczynność kory nadnerczy, zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi) Opis wybranych działań niepożądanych Wydłużenie odstępu QT w EKG U pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg podczas badań II i III fazy, średnie skorygowane wobec placebo zwiększenie QTcF od pomiaru początkowego wynosiło odpowiednio 4,7 – 7,6 ms po jednym miesiącu i 5,3 ms – 12,1 ms po dwóch miesiącach. Częstość występowania odstępu QTcF > 500 ms wynosiła 0,6% (1/161) – 2,1% (7/341) u pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg, w porównaniu do 0% (0/160) – 1,2% (2/170) u pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z OBR.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Natomiast częstość występowania zmiany odstępu QTcF od pomiaru początkowego wynoszącej > 60 ms wynosiła 3,1% (5/161) – 10,3% (35/341) u pacjentów otrzymujących łączną dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg w porównaniu do 0% (0/160) – 7,1% (12/170) u pacjentów otrzymujących placebo. Kołatanie serca U pacjentów otrzymujących delamanid w skojarzeniu z OBR w fazie II i III badań częstość występowania wynosiła 7,9% (kategoria częstości: często) w porównaniu do 6,7% u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z OBR. Dzieci i młodzież Na podstawie badania (patrz punkt 5.1) u 37 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat, częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą podobne, jak u dorosłych. Przypadki omamów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu. W badaniach klinicznych omamy występowały często u dzieci (5,4%) i dorosłych (1%).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Przypadki koszmarów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania delamanidu. Dodatkowe dane kliniczne wykazały jednak, że u pacjentów otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę, czyli łącznie 400 mg delamanidu na dobę, ogólny profil bezpieczeństwa jest porównywalny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę 100 mg dwa razy na dobę. Z drugiej strony niektóre reakcje obserwowano częściej, a tempo wydłużania odstępu QT wzrastało w sposób zależny od dawki. Leczenie przedawkowania powinno obejmować natychmiastowe wdrożenie działań powodujących usunięcie delamanidu z przewodu pokarmowego i odpowiednie postępowanie podtrzymujące w razie potrzeby. Należy często monitorować EKG.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwmykobakteryjne, leki stosowane w leczeniu gruźlicy; kod ATC: J04AK06. Mechanizm działania Farmakologiczny mechanizm działania delamanidu polega na hamowaniu syntezy elementów ściany komórkowej bakterii, kwasu metoksymikolowego i ketomikolowego. Zidentyfikowane metabolity delamanidu nie wykazują działania przeciwmykobakteryjnego. Aktywność wobec konkretnych patogenów Delamanid w warunkach in vitro nie wykazuje żadnej aktywności wobec gatunków bakterii innych niż mykobakterie. Oporność Sugeruje się, że mutacja jednego z 5 genów kodujących koenzym F420 odpowiada za powstawanie mechanizmu oporności mykobakterii na delamanid. Częstość występowania spontanicznej oporności mykobakterii na delamanid w warunkach in vitro jest podobna do spontanicznej oporności obserwowanej dla izoniazydu i większa niż dla ryfampicyny. Udokumentowano rozwijanie się oporności na delamanid podczas leczenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Delamanid nie wykazuje oporności krzyżowej z żadnym z obecnie stosowanych przeciwgruźliczych produktów leczniczych z wyjątkiem pretomanidu. Badania in vitro wykazały oporność krzyżową z pretomanidem. Prawdopodobnie jest to spowodowane tym, że aktywacja delamanidu i pretomanidu odbywa się za pośrednictwem tego samego szlaku. Kryteria interpretacyjne oznaczenia lekowrażliwości W przypadku stosowania podłoża agarowego 7H11 do badania lekowrażliwości zalecana wartość graniczna (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) i kryteria interpretacyjne oznaczenia lekowrażliwości delamanidu są następujące: ECOFF: 0,016 mg/L Kliniczna wartość graniczna: S ≤ 0,016 mg/L; R > 0,016 mg/L S = wrażliwy; R = oporny Dane z badań klinicznych Delamanid oceniano podczas dwóch badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmujących leczenie MDR-TB. Analizy konwersji posiewu plwociny (ang.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Sputum culture conversion , SCC) przeprowadzono w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem, u której występował dodatni wynik posiewu na początku badania, a izolat wykazywał oporność na izoniazyd i ryfampicynę, tj. populacji z MDR-TB. Podczas pierwszego badania (badanie 204), 64/141 (45,4%) pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej delamanid w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z OBR i 37/125 (29,6%) pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo (PLC) w skojarzeniu z OBR, osiągnęło wartość dwumiesięcznego wskaźnika konwersji (SCC), tj. od wzrostu Mycobacterium tuberculosis w posiewie plwociny do braku wzrostu przez pierwsze dwa miesiące i taki wynik utrzymywał się przez jeden dodatkowy miesiąc (p = 0,0083). Czas do osiągnięcia SCC w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej dawkę 100 mg dwa razy na dobę również okazał się krótszy niż w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z OBR (p = 0,0056).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podczas drugiego badania (badanie 213), delamanid podawano doustnie w dawce 100 mg dwa razy na dobę jako leczenie dodatkowe oprócz OBR przez dwa miesiące, a następnie w dawce 200 mg raz na dobę przez cztery miesiące. Mediana czasu do osiągnięcia SCC wynosiła 51 dni w grupie pacjentów otrzymujących delamanid w skojarzeniu z OBR w porównaniu do 57 dni w grupie pacjentów otrzymujących PLC w skojarzeniu z OBR (p = 0,0562 przy użyciu zmodyfikowanej modyfikacji Gehana Peto-Peto ze stratyfikacją testu sumy rang Wilcoxona). Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SCC (konwersja posiewu plwociny) po 6-miesięcznym okresie leczenia wynosiła 87,6% (198/226) w grupie otrzymującej delamanid w skojarzeniu z OBR w porównaniu do 86,1% (87/101) w grupie placebo w skojarzeniu z OBR (p = 0,7131). W analizie głównej wszystkie brakujące wyniki posiewów do czasu uzyskania SCC uznano za dodatnie. Przeprowadzono dwie analizy wrażliwości – analizę metodą ostatniej obserwacji przeniesionej dalej (ang.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    last-observation-carried-forward, LOCF) oraz analizę metodą „bookending” (wymagającą, aby w poprzednim i kolejnym posiewie obserwowano ujemny wynik, aby można było przypisać wynik ujemny, w przeciwnym razie przypisywano wynik dodatni). Obie analizy wykazały 13-dniowe skrócenie czasu do uzyskania SCC w grupie otrzymującej delamanid w skojarzeniu z OBR (p = 0,0281 w przypadku LOCF i p = 0,0052 w przypadku „bookending”). Oporność na delamanid (określoną jako MIC ≥ 0,2 µg/mL) obserwowano w początkowym pomiarze u 2 spośród 316 pacjentów w badaniu 204 oraz u 2 spośród 511 pacjentów w badaniu 213 [4 spośród 827 pacjentów (0,48%)]. Oporność na delamanid pojawiła się u 4 spośród 341 pacjentów (1,2%) zrandomizowanych do grupy otrzymującej delamanid przez 6 miesięcy w badaniu 213. Ci czterej pacjenci otrzymywali dwa inne produkty lecznicze oprócz delamanidu.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność delamanidu w połączeniu ze schematem podstawowym (BR) oceniano w badaniu 242-12 -232 (10-dniowa farmakokinetyka), a następnie w badaniu -233 (farmakokinetyka, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania), obydwa badania były badaniami otwartymi z jedną grupą pacjentów, w których uczestniczyło 37 pacjentów, u których średnia wieku wynosiła 4,55 roku (zakres od 0,78 do 17,60 roku), 25 (67,6%) było rasy azjatyckiej, a 19 (51,4%) było płci żeńskiej. Pacjenci należący do populacji dzieci i młodzieży zostali włączeni do czterech grup: Grupa I: od 12 do 17 lat (7 pacjentów), grupa II: od 6 do 11 lat (6 pacjentów), grupa III: od 3 do 5 lat (12 pacjentów) i grupa IV: od 0 do 2 lat (12 pacjentów). Całkowita średnia początkowa masa ciała u uczestników badania wynosiła 19,5 kg, a w grupach I, II, III i IV średnia masa ciała wynosiła odpowiednio 38,4, 25,1, 14,8 i 10,3 kg.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów potwierdzono zakażenie lub istniało prawdopodobieństwo zakażenia MDR-TB i mieli oni ukończyć 26-tygodniowe leczenia delamanidem + OBR, a następnie OBR w monoterapii zgodnie z zaleceniem WHO. Pacjenci w grupach I i II otrzymali tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawka delamanidu w grupie I wynosiła 100 mg dwa razy na dobę, a w grupie II wynosiła 50 mg dwa razy na dobę. Podawane dawki były większe niż obecnie zalecana dawka u dzieci i młodzieży wyznaczana na podstawie masy ciała. Pacjenci w grupach III i IV otrzymali tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Ta postać produktu leczniczego dla dzieci nie jest biorównoważna z tabletkami powlekanymi. Pacjenci z grupy III otrzymywali dawkę 25 mg dwa razy na dobę, a pacjenci z grupy IV otrzymywali dawkę od 10 mg dwa razy na dobę do 5 mg raz na dobę zależnie od masy ciała. Dawki podawane w grupie IV były mniejsze niż obecnie zalecane dawki dla dzieci i młodzieży wyznaczane na podstawie masy ciała.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji na podstawie danych z 2 badań klinicznych z udziałem dzieci w celu określenia dawek u dzieci, które zapewniłyby ekspozycję na delamanid podobną do ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów z MDR-TB. Dane dotyczące dzieci o masie ciała poniżej 10 kg były zbyt ograniczone, aby umożliwić określenie dawki dla tej populacji pacjentów. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność doustnie podanego delamanidu poprawia się po podaniu ze standardowym posiłkiem około 2,7-krotnie, w porównaniu do jego biodostępności po podaniu na czczo. Maksymalne stężenia produktu leczniczego w osoczu są osiągane w ciągu około 5 godzin po podaniu, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Dystrybucja Delamanid wiąże się w znacznym stopniu ze wszystkimi białkami osocza, osiągając wiązanie z białkiem całkowitym ≥ 99,5%. Delamanid ma dużą pozorną objętość dystrybucji (V z /F 2 100 L). Metabolizm Delamanid jest metabolizowany głównie w osoczu przez albuminy oraz – w mniejszym stopniu – przez CYP3A4. Nie określono jeszcze dokładnie pełnego profilu metabolizmu delamanidu. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi w razie wykrycia aktualnie nieznanych, istotnych metabolitów.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zidentyfikowane metabolity nie wykazują żadnej aktywności przeciwmykobakteryjnej, ale niektóre z nich – głównie DM-6705 – przyczyniają się do wydłużenia odstępu QTc. Stężenie zidentyfikowanych metabolitów zwiększa się progresywnie, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego po upłynięciu od 6 do 10 tygodni. Eliminacja Delamanid jest usuwany z osocza przy t 1/2 wynoszącym od 30 do 38 godzin. Delamanid nie jest wydalany z moczem. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na delamanid w osoczu zwiększa się w mniejszym stopniu niż proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Specjalne populacje Dzieci i młodzież Podczas leczenia zalecanymi dawkami delamanidu u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 10 kg (patrz punkt 4.2), uzyskano podobne narażenie w osoczu jak u dorosłych. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Mniej niż 5% podanej doustnej dawki delamanidu jest odzyskiwane z moczem.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wydaje się, że łagodne zaburzenia czynności nerek (50 mL/min < klirens kreatyniny (CrCLN) < 80 mL/min) nie wpływają na ekspozycję na delamanid. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie wiadomo, czy delamanid i jego metabolity można w znaczącym stopniu usunąć z organizmu drogą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Do badań klinicznych nie włączono żadnego pacjenta w wieku ≥ 65 lat.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Delamanid i (lub) jego metabolity mogą wpływać na repolaryzację serca przez blokadę kanałów potasowych hERG. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, zaobserwowano piankowate makrofagi w tkance chłonnej w różnych narządach. Wykazano, że obserwacja ta była częściowo odwracalna; jej znaczenie kliniczne jest nieznane. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u królików wykazano hamujące działanie delamanidu i (lub) jego metabolitów na zależne od witaminy K krzepnięcie krwi. W badaniach reprodukcji u królików, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody, w dawkach toksycznych dla matki. Dane farmakokinetyczne dotyczące zwierząt, wskazują na przenikanie delamanidu i (lub) jego metabolitów do mleka.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U karmiących samic szczura wartość C max delamanidu w mleku była 4-krotnie większa od wartości C max delamanidu we krwi. W badaniach toksyczności u młodych szczurów wszystkie działania związane z leczeniem delamanidem były zgodne z wynikami obserwowanymi u dorosłych zwierząt.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ftalan hypromelozy Powidon (K-25) all- rac -α-Tokoferol Mannitol Krospowidon Sukraloza Krzemionka koloidalna uwodniona Cherry micron OT-22685 Wapnia stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister aluminium/aluminium: 48 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ethambutol TEVA, 250 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 250 mg chlorowodorku etambutolu (Ethambutoli hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka Kapsułka żelatynowa twarda nr 1: wieczko matowe barwy różowobrązowej, denko matowe barwy cielistej.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania W skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi: gruźlica płuc i opłucnej (zakażenia pierwotne i wtórne); gruźlica pozapłucna (opon mózgowo-rdzeniowych, kości i stawów, narządów moczowo-płciowych, zwojów nerwowych). Lek można stosować tylko w leczeniu gruźlicy wywołanej przez drobnoustroje wrażliwe na etambutol.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Stosowane są różne schematy leczenia przeciwgruźliczego z zastosowaniem etambutolu. Etambutol można stosować jednocześnie z takimi lekami przeciwgruźliczymi, jak: cykloseryna, etionamid, pirazynamid, wiomycyna. W skojarzonej terapii wielolekowej można jednocześnie z etambutolem stosować również izoniazyd, kwas aminosalicylowy i streptomycynę. Poniżej przedstawiono zwykle stosowane dawkowanie. Stosowanie u osób dorosłych i dzieci w wieku powyżej 13 lat Leczenie początkowe – u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwgruźliczymi: Od 15 do 25 mg/kg mc. na dobę w dawce pojedynczej. U pacjentów tych najczęściej stosuje się schematy: etambutol + izoniazyd lub etambutol + izoniazyd + streptomycyna. Leczenie powtórne – u pacjentów, którzy byli już leczeni lekami przeciwgruźliczymi: Od 20 do 25 mg/kg mc.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Dawkowanie
    na dobę w dawce pojedynczej, w skojarzeniu z co najmniej jednym lekiem tuberkulostatycznym, na który prątki wykazują wrażliwość in vitro. Po 60 dniach dawkę należy zmniejszyć do 15 mg/kg mc. na dobę w dawce pojedynczej. Leczenie przerywane: 50 mg/kg mc. na dobę w pojedynczej dawce 1 raz lub 2 razy w tygodniu. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Ponieważ nerki są główną drogą eliminacji etambutolu, dawkowanie leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować w następujący sposób: Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) <50 Dawka w mg/kg mc. Przerwa między dawkami >25 ml/min: 15-25 co 24-36 godzin 10-25 ml/min: 7,5-15 co 48 godzin <10 ml/min lub pacjenci dializowani: 5 co 48 godzin Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Podczas dawkowania w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Dawkowanie
    Zwykle zaczyna się od dawek najniższych w dopuszczalnym zakresie stosowania, biorąc pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca, jak również inne współistniejące choroby czy równocześnie stosowane terapie. Stosowanie u dzieci Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 13 lat. Czas trwania leczenia Pełny okres leczenia powinien trwać przynajmniej 9 miesięcy. Sposób podawania Lek można zażywać niezależnie od posiłku, zaleca się popić go szklanką wody.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na etambutol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zapalenie nerwu wzrokowego. Ciężka niewydolność nerek. U pacjentów, od których nie można uzyskać informacji o występujących zaburzeniach widzenia (np. u osób nieprzytomnych). Nie należy stosować produktu u dzieci w wieku poniżej 13 lat ani u kobiet w ciąży.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie leczenia etambutolem należy okresowo przeprowadzać badanie okulistyczne: oftalmoskopię, badanie pola widzenia, ostrości wzroku i rozróżniania barw. Badanie kontrolne powinno obejmować każde oko oddzielnie i łącznie dwoje oczu. Jeżeli podawane są dawki większe niż 15 mg/kg mc., badania wzroku należy przeprowadzać przynajmniej raz w miesiącu. Szczególną kontrolą okulistyczną, ze względu na trudniejszą ocenę subiektywną i obiektywną zaburzeń widzenia w czasie terapii etambutolem, należy objąć pacjentów ze schorzeniami oczu: zaćmą, zapaleniami w obrębie gałki ocznej, retynopatią cukrzycową. Należy pouczyć pacjenta o konieczności samokontroli w zakresie ostrości widzenia i rozróżniania barw oraz że w przypadku zauważenia jakichkolwiek zaburzeń powinien przerwać leczenie i zgłosić się do lekarza.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Etambutol może powodować zmniejszenie ostrości widzenia oraz postrzegania barw, będące skutkiem zapalenia nerwu wzrokowego pozagałkowego. Zaburzenia te mogą być związane ze stosowaną dawką oraz czasem trwania terapii. Ustępują one zazwyczaj, jeśli lek odstawi się niezwłocznie po ich zaobserwowaniu. Jednakże notowano także występowanie nieodwracalnej ślepoty. U dzieci kontrole okulistyczne należy przeprowadzać regularnie. Obserwowano toksyczne działanie etambutolu na wątrobę, w tym także przypadki śmiertelne. Tak jak w przypadku innych silnie działających produktów leczniczych, zaleca się okresowe badania czynności nerek, wątroby i układu krwiotwórczego. Etambutol może zmniejszać klirens nerkowy moczanów takich, jak kwas moczowy, co prawdopodobnie prowadzi do hiperurykemii. Obserwowano występowanie ostrych napadów dny moczowej.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wodorotlenek glinu zmniejsza wchłanianie etambutolu z przewodu pokarmowego. Zaleca się zachowanie 4 godzin przerwy pomiędzy zażyciem etambutolu i przyjęciem leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek glinu. Etambutol może reagować z fentolaminą, powodując fałszywie dodatni wynik testu wykrywającego guz chromochłonny nadnerczy.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wpływ etambutolu na płód w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi nie jest znany. Etambutol przenika przez łożysko. Notowano zaburzenia widzenia u dzieci urodzonych przez kobiety stosujące kurację przeciwgruźliczą zawierającą etambutol. Stosowanie leku w ciąży jest przeciwwskazane. Karmienie piersi? Etambutol przenika do mleka. Nie przeprowadzono jednak odpowiednio liczebnych, kontrolowanych badań u ludzi, dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas kuracji.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość zaburzeń widzenia (zmniejszenie ostrości wzroku, ograniczenie pola widzenia, zaburzenia widzenia w zakresie barwy i czerwonej), w trakcie leczenia etambutolem nie należy kierować pojazdami mechanicznymi ani obsługiwać maszyn.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane etambutolu podano poniżej, z podziałem na układy i narządy, których dotyczą i z częstością występowania, jeżeli była ona dostępna. Częstość określa się następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia oka Rzadko (częściej podczas stosowania dużych dawek): pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego jedno- lub obustronne (osłabienie ostrości widzenia, zaburzenia widzenia barw, obecność mroczka centralnego lub obwodowego, ograniczenie pola widzenia). Wystąpienie zaburzeń ze strony narządu wzroku zależy od dawki, czasu leczenia i współistniejących schorzeń gałki ocznej. W razie ich wystąpienia leczenie etambutolem należy przerwać.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Działania niepożądane
    Zmiany w narządzie wzroku zwykle są przemijające, po zaprzestaniu leczenia cofają się w ciągu kilku tygodni, w ciężkich przypadkach – w ciągu kilku miesięcy. W wyjątkowych przypadkach zmiany w gałce ocznej mogą być nieodwracalne z powodu zaniku nerwu wzrokowego. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje skórne, alergiczne zapalenie wątroby, płuc, nerek, mięśnia sercowego i osierdzia), reakcje anafilaktoidalne lub anafilaktyczne (w tym wstrząs), eozynofilia (zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: wysypki skórne, świąd skóry. Bardzo rzadko: zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, pęcherzowe zapalenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: nacieki tkanki płucnej z eozynofilią lub bez.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: bóle i zawroty głowy. Rzadko: drętwienie i mrowienie kończyn spowodowane zapaleniem nerwów obwodowych. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: stany splątania. Rzadko: dezorientacja, omamy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: małopłytkowość, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby krwinek białych obojętnochłonnych we krwi, powiększenie węzłów chłonnych. Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zaburzenia łaknienia – jadłowstręt. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: dna moczanowa, hiperurykemia (zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy), śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: przemijające zaburzenia czynności wątroby, niekiedy z żółtaczką, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej oraz aminotransferazy alaninowej, zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby (w tym przypadki śmiertelne).
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle i obrzęki stawów. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: gorączka, dreszcze, złe samopoczucie. 5. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania należy wdrożyć leczenie objawowe. Należy wywołać wymioty, przeprowadzić płukanie żołądka, podać środki przeczyszczające. W ciężkim stanie klinicznym stosuje się dializę otrzewnową lub hemodializę.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakaźne do stosowania ogólnego, leki przeciw mykobakteriom, inne leki stosowane w leczeniu gruźlicy. Kod ATC: J 04 AK 02. Etambutol jest chemioterapeutykiem działającym bakteriostatycznie na szczepy Mycobacterium tuberculosis. Nie działa na inne drobnoustroje. Hamuje wzrost prątków wywołujących gruźlicę u ludzi i u zwierząt oraz niektórych prątków atypowych, będących przyczyną mykobakterioz, np. Mycobacterium kansasii. Mechanizm działania leku polega na zaburzaniu metabolizmu komórkowego, co powoduje hamowanie namnażania i śmierć prątków. Wpływając destruktywnie na ścianę komórkową prątków, etambutol czyni ją przepuszczalną dla wielu inhibitorów, w tym również dla innych leków przeciwprątkowych. Działa na postaci wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe prątków. Pierwotna oporność na lek występuje u około 1% pacjentów.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jeżeli etambutol podawany jest jako lek pojedynczy, oporność prątków in vitro narasta szybko w sposób skokowy. Nie wykazano oporności krzyżowej etambutolu i innych leków tuberkulostatycznych. Jednoczesne stosowanie z izoniazydem opóźnia pojawienie się oporności.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Etambutol szybko i w 80% wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 25 mg/kg mc. po 2-4 godzinach osiąga maksymalne stężenie w surowicy wynoszące 2 do 5 μg/ml, po 24 godzinach stężenie wynosi mniej niż 1 μg/ml. Lek w 20-30% wiąże się z białkami osocza. Metabolizowany jest w wątrobie do pochodnych kwasu dikarboksylowego. Okres półtrwania w surowicy wynosi 3 do 4 godzin, zaś w razie niewydolności nerek jest wydłużony do 8 godzin. W ciągu 24 godzin od podania ponad 50% dawki leku wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, zaś 8-15% w postaci nieczynnych metabolitów. Około 20-22% początkowej dawki wydalane jest z kałem w postaci niezmienionej. Etambutol dobrze przenika do wielu tkanek i narządów. Dobrze przenika do płuc, w których może osiągać stężenia 5- do 9-krotnie większe niż w surowicy krwi. Stężenie leku w krwinkach jest dwukrotnie większe niż w surowicy. Etambutol przenika przez barierę łożyska.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    We krwi płodu osiąga stężenie około 30% stężenia leku występującego we krwi matki. W stanie zapalnym opon mózgowo-rdzeniowych stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym wynoszą od 10 do 50% stężenia leku w surowicy. Lek przenika do mleka matki.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne u psów, którym podawano duże dawki etambutolu przez długi czas, wykazały uszkodzenie mięśnia sercowego i zaburzenia barwnikowe w gałce ocznej (utrata barwnika z błony odblaskowej). U małp Rhesus po dużych dawkach obserwowano wystąpienie zmian w OUN oraz wpływ na mięsień sercowy. U ciężarnych myszy i królików, którym podawano duże dawki, nieznacznie zwiększała się śmiertelność płodów. U płodów myszy obserwowano bardzo rzadko przypadki rozszczepu podniebienia, wrodzony częściowy brak kości czaszki i nieprawidłowości w budowie kręgów.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wypełnienie kapsułki: talk, magnezu stearynian. Kapsułka żelatynowa twarda nr 1: denko – tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czerwony (E172), żelatyna; wieczko – tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czerwony (E172), żelatyna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwne blistry z folii Aluminium/PVC, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 90 kapsułek. Worek polietylenowy w pojemniku polipropylenowym. Opakowanie zawiera 250 kapsułek. Pojemnik z HDPE z wieczkiem z LDPE w tekturowym opakowaniu. Opakowanie zawiera 250 kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Ethambutol Teva, kapsułki, 250 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

Reklama
Reklama