Wskazania:
Preparat jest wskazany w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) u dorosłych, którzy byli wcześniej leczeni.
Dawkowanie:
Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści, doświadczeni w leczeniu nowotworów.Monoterapia. Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i powyżej. Zalecany schemat indukcji produktem to dawka 3 mg/kg mc. podawana dożylnie w ciągu 90 minut co 3 tyg., ogółem podaje się 4 dawki. Pacjentom należy podać cały kurs indukcji (4 dawki), jeśli tolerują leczenie, niezależnie od pojawiania się nowych zmian lub powiększenia zmian już istniejących. Ocenę odpowiedzi ze strony guza należy przeprowadzić dopiero po zakończeniu terapii indukcyjnej. Lek w skojarzeniu z niwolumabem. Przed rozpoczęciem podawania oraz przed podaniem każdej dawki produktu należy wykonywać badania czynności wątroby i tarczycy. Ponadto, podczas leczenia produktem należy oceniać podmiotowe i przedmiotowe objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, w tym występowanie biegunki lub zapalenia jelita grubego. Leczenie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego może wymagać pominięcia dawki lub zaprzestania leczenia produktem, włączenia ogólnego podawania dużych dawek kortykosteroidów lub, w niektórych przypadkach, podania innego produktu immunosupresyjnego. Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego. Nie wolno podawać dawek pominiętych z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Należy zaprzestać podawania produktu w przypadku ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych (stopień NCI-CTCAE v3). Dotyczące żołądka i jelit: ciężkie objawy (ból brzucha, ciężka biegunka lub istotna zmiana liczby stolców, krew w stolcu, krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego) – biegunka lub zapalenie jelit stopnia 3. lub 4. Dotyczące wątroby: duży wzrost aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub bilirubiny całkowitej lub objawy hepatotoksyczności – AspAT lub AlAT >8 x GGN lub bilirubina całkowita >5 x GGN. Dotyczące skóry: zagrażająca życiu wysypka skórna (w tym zespół Stevens-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka) lub ciężki uogólniony świąd wpływający na codzienne aktywności lub wymagający interwencji lekarskiej – wysypka stopnia 4. lub świąd stopnia 3. Neurologiczne: wystąpienie lub pogorszenie objawów ciężkiej neuropatii ruchowej lub czuciowej – neuropatia ruchowa lub czuciowa stopnia 3. lub 4. Inne układy narządowe: (np. zapalenie nerek, zapalenie płuc, zapalenie trzustki, nieinfekcyjne zapalenie mięśnia sercowego) – ≥ zdarzenie pochodzenia immunologicznego stopnia 3.; ≥ zaburzenia oczne pochodzenia immunologicznego NIEODPOWIADAJĄCE na miejscowe leczenie immunosupresyjne, stopnia 2. Każde inne działania niepożądane, które są związane lub podejrzewa się, że są związane z aktywnością układu immunologicznego, należy stopniować zgodnie z CTCAE. Decyzję o przerwaniu leczenia produktem należy uzależnić od ciężkości zdarzeń. Pacjenci z ciężką (stopnia 3. lub 4.) endokrynopatią kontrolowaną hormonalnym leczeniem zastępczym mogą być dalej leczeni. Należy pominąć dawkę produktu u pacjentów z następującymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Dotyczące żołądka i jelit: biegunka lub zapalenie jelita grubego o umiarkowanym nasileniu, które albo nie poddają się kontroli terapeutycznej lub są przewlekłe (5-7 dni) lub nawracają. Dotyczące wątroby: umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferazy (AspAT lub AlAT >5 do ≤8 x GGN) lub stężenia bilirubiny całkowitej (>3 do ≤ 5 x GGN). Dotyczące skóry: umiarkowana lub ciężka (stopnia 3.) wysypka skórna lub dotyczący całego ciała/nasilony świąd, niezależnie od jego etiologii. Dotyczące układu dokrewnego: ciężkie działania niepożądane dotyczące gruczołów dokrewnych, np. zapalenie przysadki mózgowej lub zapalenie tarczycy, które nie są odpowiednio kontrolowane za pomocą hormonalnego leczenia zastępczego lub leczenia immunosupresyjnego w dużych dawkach. Neurologiczne: umiarkowana (stopnia 2.) niejasna diagnostycznie neuropatia ruchowa, osłabienie mięśniowe lub neuropatia czuciowa (trwająca dłużej niż 4 dni). Każde inne działania niepożądane dotyczące układów narządowych, które uważa się za związane z aktywnością układu immunologicznego, należy stopniować zgodnie z CTCAE. Decyzję o pominięciu dawki wyznaczonej dawki produktu należy uzależnić od ciężkości zdarzeń. Postepowanie u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi działania niepożądanymi: 1. Pomijać dawkę do czasu zmniejszenia się nasilenia działania niepożądanego do stopnia 1. lub 0. (lub powrotu do stanu wyjściowego). 2. Jeśli toksyczność ustąpi przed podaniem kolejnej zaplanowanej dawki, należy powrócić do zaplanowanego schematu dawkowania. 3. Jeśli toksyczność nie ustąpi przed kolejną zaplanowaną dawką, należy pomijać dawki aż do ustąpienia działania toksycznego; wówczas powrócić do zaplanowanego schematu dawkowania. 4. Odstawić preparat, jeśli nasilenie działania toksycznego nie zmniejszy się do stopnia 1. lub 0. (lub powrotu do stanu wyjściowego). W czasie podawania produktu w skojarzeniu z niwolumabem, w przypadku wstrzymania podawania jednego produktu, należy również wstrzymać podawanie drugiego produktu. Jeżeli podawanie zostanie wznowione po okresie wstrzymania, można wznowić albo podawanie skojarzone albo podawanie niwolumabu w monoterapii biorąc pod uwagę indywidualną ocenę pacjenta. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci poniżej 18. rż. Brak dostępnych danych. Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci poniżej 18. rż. Osoby w podeszłym wieku. Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) i młodszymi pacjentami (<65 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej populacji. Zaburzenie czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu. Z wyników populacyjnych badań farmakokinetycznych wynika, że nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenie czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu. U pacjentów z aktywnością aminotransferaz ≥5 x GGN lub stężeniem bilirubiny >3 x GGN przed rozpoczęciem leczenia, produkt należy podawać z zachowaniem ostrożności.
Uwagi:
Zalecany czas trwania wlewu wynosi 90 min. Preparat można podawać dożylnie bez rozcieńczania lub po rozcieńczeniu roztw. chlorku sodu do wstrzyk. o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztw. glukozy do wstrzyk. o stężeniu 50 mg/ml (5%) do stężenia 1-4 mg/ml. Produktu nie należy podawać w szybkim wstrzyk. dożylnym lub w bolusie. Instr. dotycząca obchodzenia się z produktem leczniczym przed podaniem – patrz ChPL.
Przeciwwskazania:
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności:
Ipilimumab jest związany z występowaniem zapalnych działań niepożądanych, spowodowanych zwiększoną lub nadmierną aktywnością układu immunologicznego (działania niepożądane pochodzenia immunologicznego), prawdopodobnie wynikającą z jego mechanizmu działania. Działania niepożądane związane z układem immunologicznym, które mogą być ciężkie lub zagrażające życiu, mogą dotyczyć przewodu pokarmowego, wątroby, skóry, narządów dokrewnych lub innych narządów. Chociaż większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego występowało w okresie indukcji, zgłaszano również ich wystąpienie kilka miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Dopóki nie stwierdzi się innej przyczyny biegunki, zwiększenia częstości wypróżnień, krwi w stolcu, wzrostu wartości wskaźników czynności wątroby, wysypki i endokrynopatii należy rozważyć pochodzenie zapalne i związane z produktem. Wczesna diagnoza i odpowiednie leczenie są bardzo istotne dla zminimalizowania powikłań zagrażających życiu. W leczeniu ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego konieczne może być
ogólne podanie dużych dawek kortykosteroidów z podaniem lub bez podania innych leków immunosupresyjnych. Specyficzne dla produktu wytyczne dotyczące postępowania w przypadku działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano poniżej. Podanie produktu wiąże się z występowaniem ciężkich objawów pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zgonów z powodu perforacji przewodu pokarmowego. U pacjentów, którzy otrzymywali preparat w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu 3. fazy zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami), mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopień 3.-5.) działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego wynosiła 8 tyg. (od 5 do 13 tyg.) od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu specyficznych dla protokołu badania wytycznych postępowania, w większości przypadków (90%) nastąpiła poprawa (definiowana jako powrót do stanu łagodnego [stopień 1.] lub lżejszego, lub do stanu przed rozpoczęciem leczenia), przy czym mediana czasu od wystąpienia objawów do uzyskania poprawy wynosiła 4 tyg. (od 0,6 do 22 tyg.). U pacjentów należy monitorować przedmiotowe i podmiotowe objawy, które mogą
wskazywać na wystąpienie zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego lub perforacji przewodu pokarmowego. Obraz kliniczny może obejmować biegunkę, zwiększoną częstość wypróżnień, ból brzucha lub obecność krwi w kale, z lub bez gorączki. Biegunka lub zapalenie jelita grubego, które wystąpiły po podaniu produktu, należy jak najszybciej zdiagnozować, aby wykluczyć etiologię zakaźną lub inną. W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego opierają się na nasileniu objawów (zgodnie z klasyfikacją stopnia ciężkości wg NCI-CTCAE v3). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną (stopnia 1. lub 2.) biegunką (lub zwiększeniem liczby wypróżnień do 6/dobę) lub podejrzewanym łagodnym lub umiarkowanym zapaleniem jelita grubego (np. ból brzucha lub obecność krwi w stolcu) mogą kontynuować przyjmowanie produktu. Zalecane jest leczenie objawowe (np. loperamid, uzupełnianie płynów) i ścisłe monitorowanie. Jeśli łagodne lub umiarkowane objawy nawracają lub utrzymują się przez 5-7 dni, zaplanowaną dawkę należy pominąć i zaleca się włączenie leczenia kortykosteroidami (np. prednizon 1 mg/kg mc. doustnie raz/dobę lub równoważny produkt leczniczy). Jeśli objawy ulegną złagodzeniu do stopnia 0.-1. lub powrócą do stanu sprzed rozpoczęcia leczenia, można wznowić podawanie produktu wraz z następną zaplanowaną dawką. Dawek pominiętych z powodu działań niepożądanych nie wolno podawać. Należy zaprzestać podawania produktu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) biegunką
lub zapaleniem jelita grubego i zaleca się natychmiastowe dożylne podawanie kortykosteroidów w dużych dawkach (w badaniach klinicznych stosowano metylprednizolon w dawce 2 mg/kg mc./dobę). Gdy biegunka oraz inne objawy zostaną opanowane, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. W badaniach klinicznych szybkie zmniejszanie dawki (w okresie 5 do ≤8 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej w zakresie od >3 do ≤5 x GGN, które budzi podejrzenie, że jest związane ze stosowaniem produktu, należy pominąć zaplanowaną dawkę produktu, a wskaźniki czynności wątroby monitorować aż do ustąpienia nieprawidłowości. Po polepszeniu wskaźników czynności wątroby (AspAT i AlAT ≤5 x GGN, a bilirubina całkowita ≤3 x GGN), podawanie produktu można wznowić wraz z następną zaplanowaną dawką. Dawek pominiętych z powodu działań niepożądanych nie wolno podawać. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT lub AlAT >8 x GGN, która budzi podejrzenie, że jest związana ze stosowaniem produktu, należy zaprzestać leczenia na stałe i zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie ogólnego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie (np. metylprednizolonem 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnym produktem leczniczym). U tych pacjentów konieczne jest monitorowanie podwyższonych wskaźników czynności wątroby aż do ich normalizacji. Gdy objawy ustąpią, a podwyższone wskaźniki czynności wątroby ulegną normalizacji, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej 1 m-ca. Wzrost wartości wskaźników czynności wątroby w czasie zmniejszania dawki steroidów można opanować zwiększając dawkę i spowalniając szybkość zmniejszania dawki. W przypadku pacjentów z istotnym podwyższeniem wskaźników czynności wątroby, które jest oporne na leczenie kortykosteroidami, można rozważyć dodanie do schematu opartego na kortykosteroidach innego leku immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych u pacjentów bez odpowiedzi na leczenie kortykosteroidami oraz ze wzrostem wskaźników czynności wątroby w czasie stopniowego zmniejszania dawki steroidów, który nie odpowiadał na zwiększenie dawki kortykosteroidów, stosowano mykofenolan mofetylu. Podanie produktu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego dotyczącymi skóry. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki toksycznej nekrolizy naskórka. Wysypka i świąd indukowane przez preparat miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadały na leczenie objawowe. U pacjentów, którzy otrzymywali preparat w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 2.-5.) działań niepożądanych wynosiła 3 tyg. (0,9-16 tyg.) od rozpoczęcia leczenia. W większości przypadków (87%) po zastosowaniu specyficznych dla protokołu wytycznych postępowania objawy ustępowały; mediana czasu od wystąpienia objawów do ich ustąpienia wynosiła 5 tyg. (od 0,6 do 29 tyg.). Leczenie wysypki i świądu, indukowanych przez preparat, zależy od ich nasilenia. Pacjenci z działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.) mogą kontynuować leczenie produktem, stosując leczenie objawowe (np. leki antyhistaminowe). Przy łagodnej lub umiarkowanej wysypce lub świądzie, które trwają przez 1-2 tyg. i nie ustępują po zastosowaniu kortykosteroidów miejscowo, należy rozpocząć doustne leczenie kortykosteroidami (np. prednizon w dawce 1 mg/kg mc. raz/dobę lub równoważny produkt leczniczy). W przypadku pacjentów z ciężkimi (stopnia 3.) działaniami niepożądanymi ze strony skóry, należy pominąć zaplanowaną dawkę produktu. Jeśli początkowe objawy ulegną złagodzeniu (do stopnia 1.) lub ustąpią, leczenie produktem można wznowić wraz z następną zaplanowaną dawką. Dawek pominiętych z powodu działań niepożądanych, nie należy podawać. Należy zaprzestać leczenia produktem u pacjentów z bardzo ciężką (stopnia 4.) wysypką lub ciężkim (stopnia 3.) świądem i natychmiast rozpocząć ogólne, dożylne podanie kortykosteroidów w dużych dawkach (np. metylprednizolon w dawce 2 mg/kg/dobę). Gdy wysypka lub świąd zostaną opanowane, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej 1 m-ca. Podanie produktu jest związane z poważnymi neurologicznymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zespołu Guillain-Barré, które prowadziły do zgonu. Zgłaszano także występowanie objawów przypominających miastenię. U pacjentów może wystąpić osłabienie mięśniowe oraz neuropatia czuciowa. Należy przeanalizować przypadki niemożliwej do wyjaśnienia neuropatii ruchowej, osłabienia mięśniowego lub neuropatii czuciowej trwającej >4 dni oraz wykluczyć przyczyny niezapalne, takie jak progresja choroby, infekcje, zespoły metaboliczne oraz objawy polekowe. U pacjentów z umiarkowaną (stopnia 2.) neuropatią ruchową (z elementem czuciowym lub bez elementu czuciowego), prawdopodobnie związana ze stosowaniem produktu, należy pominąć zaplanowaną dawkę. Jeśli nasilenie objawów neurologicznych powróci do stanu sprzed leczenia, u pacjenta można wznowić podawanie produktu wraz z następną zaplanowaną dawką. Dawek pominiętych z powodu działań niepożądanych nie wolno podawać. Należy zaprzestać podawania produktu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) neuropatią czuciową o dowiedzionym lub podejrzewanym związku ze stosowaniem produktu. Pacjentów należy leczyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania z neuropatią czuciową oraz natychmiast rozpocząć dożylne podanie kortykosteroidów (np. metylprednizolonu w dawce 2 mg/kg mc./dobę). Należy zwrócić uwagę na postępujące objawy neuropatii ruchowej i zastosować odpowiednie leczenie. Należy zaprzestać podawania produktu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) neuropatią ruchową, niezależnie od jej przyczyny. Podanie produktu może powodować stan zapalny narządów wydzielania wewnętrznego, szczególnie niedoczynność podwzgórza, przysadki mózgowej, niewydolność nadnerczy oraz niedoczynność tarczycy, a pacjenci mogą prezentować objawy niespecyficzne, które mogą przypominać inne stany patologiczne, np. przerzuty do mózgu lub inne choroby. Najczęstszym obrazem klinicznym są bóle głowy i zmęczenie. Mogą wystąpić także zaburzenia pola widzenia, zmiany zachowania, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmniejszenie ciśnienia. Należy wykluczyć przełom nadnerczowy jako przyczynę objawów występujących u pacjenta. Doświadczenie
kliniczne dotyczące endokrynopatii związanej ze stosowaniem produktu jest ograniczone. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, czas do wystąpienia umiarkowanej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.-4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił 7-20 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się kontroli za pomocą leczenia immunosupresyjnego i hormonalnego leczenia zastępczego. W przypadku wystąpienia objawów przełomu nadnerczowego, np. ciężkiego odwodnienia,
niedociśnienia lub wstrząsu zaleca się jak najszybsze dożylne podanie kortykosteroidów oraz należy ocenić czy pacjent nie ma sepsy lub zakażenia. Jeżeli obecne są objawy niewydolności nadnerczy, ale pacjent nie jest w przełomie nadnerczowym, należy rozważyć wykonanie dalszych badań, w tym laboratoryjnych i obrazowych. Ocena badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych może być wykonana zanim rozpocznie się leczenie kortykosteroidami. W przypadku nieprawidłowych wyników badań obrazowych przysadki mózgowej lub badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych, zaleca się krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami w dużej dawce (np. deksametazon w dawce 4 mg co 6 h lub równoważny produkt leczniczy), w celu leczenia stanu zapalnego danego narządu, zaś zaplanowaną dawkę produktu należy pominąć. Obecnie nie wiadomo, czy podawanie kortykosteroidów leczy dysfunkcję narządu dokrewnego. Należy także włączyć odpowiednie hormonalne leczenie zastępcze. Konieczne może być długoterminowe hormonalne leczenie zastępcze. Gdy objawy lub zaburzenia wyników badań laboratoryjnych zostaną opanowane, a stan ogólny pacjenta ulegnie poprawie można wznowić podawanie produktu, a po ocenie stanu klinicznego rozpocząć zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo przez co najmniej 1 m-c. U pacjentów leczonych produktem w dawce 3mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20 zgłaszano następujące działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, wzrost aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto u pacjentów leczonych produktem w dawce 3 mg/kg mc. + szczepionką peptydową gp100 w badaniu MDX010-20 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, wzrost aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc. Jeśli działania te będą miały ciężkie nasilenie (stopnia 3. lub 4.), mogą wymagać natychmiastowego leczenia kortykosteroidami w dużych dawkach i zaprzestania podawania produktu. W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia tęczówki lub zapalenia nadtwardówki, związanych z leczeniem produktem, należy rozważyć miejscowe podanie kortykosteroidów w postaci kropli do oczu. Pacjentów z czerniakiem gałki ocznej, pierwotnym czerniakiem ośrodkowego układu nerwowego i czynnymi przerzutami do mózgu nie włączano do głównego badania klinicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano izolowane przypadki ciężkich reakcji na wlew. W przypadku ciężkiej reakcji na wlew, infuzję produktu należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi reakcjami na wlew mogą otrzymywać preparat pod starannym nadzorem. Można rozważyć podanie leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych jako premedykacji. W badaniach klinicznych nie badano pacjentów, którzy w wywiadzie podawali choroby autoimmunologiczne (inne niż bielactwo i odpowiednio kontrolowane niedobory endokrynologiczne, takie jak hypotyroidyzm), w tym wymagające ogólnego leczenia immunosupresyjnego z powodu wcześniej rozpoznanej aktywnej choroby autoimmunologicznej lub jako leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu narządu. Ipilimumab jest produktem nasilającym aktywność limfocytów T, które umożliwiają odpowiedź immunologiczną i może wpływać na leczenie immunosupresyjne, powodując zaostrzenie choroby podstawowej lub zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Stosowania produktu należy unikać u pacjentów z ciężką chorobą autoimmunologiczną, w której dalsza aktywacja układu immunologicznego mogłaby stanowić nieuchronne zagrożenie życia oraz stosować z zachowaniem ostrożności u innych pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, po dokładnym rozważeniu prawdopodobnego, indywidualnego stosunku ryzyka do korzyści. Każdy ml produktu leczniczego zawiera 0,1 mmol (lub 2,30 mg) sodu. Należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów, będących na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. W badaniu 1. fazy zgłaszano bezobjawowe, stopnia 3. zwiększenia aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT >5 * GGN) i bilirubiny (stężenie bilirubiny całkowitej >3 * GGN) w przypadku jednoczesnego podawania ipilimumabu (3 mg/kg) i wemurafenibu (960 mg 2x/dobę lub 720 mg 2x/dobę). Na podstawie tych wstępnych danych, jednoczesne podawanie ipilimumabu i wemurafenibu nie jest zalecane. Preparat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, pacjentom należy poradzić, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki nie będą przekonani, że preparat nie będzie wywierał na nich niekorzystnego działania.
Interakcje:
Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które nie jest metabolizowane przez enzymy cytochromu P-450 (CYPs) oraz inne enzymy metabolizujące leki i nie przypuszcza się, że będzie miał wpływ indukujący lub hamujący na CYPs oraz inne enzymy metabolizujące leki. Z tego powodu nie przewiduje się, żeby ipilimumab powodował interakcje farmakokinetyczne. Należy unikać stosowania ogólnego kortykosteroidów przed rozpoczęciem podawania produktu z powodu ich potencjalnego wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność produktu. Jednakże po włączeniu produktu można stosować ogólnie kortykosteroidy oraz inne leki immunosupresyjne w leczeniu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Wydaje się, że ogólne stosowanie kortykosteroidów po włączeniu produktu nie zaburza jego skuteczności. Wiadomo, że zastosowanie leków zmniejszających krzepliwość krwi zwiększa ryzyko krwotoków z przewodu pokarmowego. Ponieważ krwotoki z przewodu pokarmowego są działaniem niepożądanym związanym z produktem, pacjentów u których konieczne jest równoczesne stosowanie leczenia zmniejszającego krzepliwość należy dokładnie monitorować.
Ciąża i laktacja:
Brak danych dotyczących stosowania ipilimumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Ludzkie IgG1 przenikają przez barierę łożyskową. Możliwe zagrożenie dla rozwijającego się płodu spowodowane leczeniem jest nieznane. Preparat nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Stwierdzono, że bardzo niewielkie ilości ipilimumabu występują w mleku małp cynomolgus leczonych podczas ciąży. Nie wiadomo, czy ipilimumab przenika do mleka ludzkiego. Przenikanie immunoglobulin typu G (IgGs) do ludzkiego mleka jest niewielkie, a ich doustna biodostępność mała. Nie przypuszcza się, aby narażenie ogólne noworodka było duże i nie oczekuje się wpływu na karmionego piersią noworodka/dziecko. Jednakże, ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia produktem dla matki. Nie prowadzono badań oceniających wpływ ipilimumabu na płodność. Dlatego nie jest znany wpływ produktu na płodność mężczyzn i kobiet.
Działania niepożądane:
Preparat podawano u >3 000 pacjentów w badaniach klinicznych, oceniających stosowanie różnych dawek w różnych typach nowotworów. O ile nie podano inaczej, przedstawione poniżej dane dotyczą ekspozycji na preparat w dawce 3 mg/kg mc. w badaniach klinicznych czerniaka. W badaniu 3. fazy MDX010-20, pacjenci otrzymali średnio 4 dawki produktu (zakres 1-4). Preparat najczęściej powoduje działania niepożądane wynikające ze zwiększenia lub nadmiernej aktywności układu immunologicznego. Większość z nich, w tym ciężkie działania, ustępują po włączeniu odpowiedniego leczenia lub zaprzestaniu podawania produktu. U pacjentów, którzy w badaniu MDX010-20 otrzymywali preparat w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (?10% pacjentów) była biegunka, wysypka, świąd, zmęczenie, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu i ból brzucha. Większość miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Leczenie produktem przerwano z powodu działań niepożądanych u 10% pacjentów. Działania niepożądane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych produktem w dawce 3 mg/kg mc. (n=767). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) posocznica, wstrząs septyczny, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, zakażenie układu moczowego, zakażenie górnego odcinka układu oddechowego, zakażenie dolnego odcinka układu oddechowego. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) ból w obrębie guza; (niezbyt często) zespół paranowotworowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, limfopenia; (niezbyt często) niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, eozynofilia, neutropenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność przysadki mózgowej, niedoczynność tarczycy; (niezbyt często) niewydolność nadnerczy, nadczynność tarczycy, hipogonadyzm. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) odwodnienie, hipokaliemia; (niezbyt często) hiponatremia, zasadowica, hipofosfatemia, zespół rozpadu guza. Zaburzenia psychiczne: (często) stan splątania; (niezbyt często) zmiany stanu umysłowego, depresja, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: (często) obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy, ból głowy, senność; (niezbyt często) zespół Guillain-Barrégo, omdlenie, neuropatia nerwów czaszkowych, obrzęk mózgu, neuropatia obwodowa, ataksja, drżenie, mioklonie, dyzartria. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie, ból oka; (niezbyt często) zapalenie błony naczyniowej oka, krwawienie do ciała szklistego, zapalenie tęczówki, zmniejszenie ostrości widzenia, uczucie obecności ciała obcego w oczach, zapalenie spojówek. Zaburzenia serca: (niezbyt często) arytmia, migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: (często) zmniejszenie ciśnienia, uderzenie gorąca; (niezbyt często) zapalenie naczyń, angiopatia, niedokrwienie obwodowe, hipotonia ortostatyczna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, kaszel; (niezbyt często) niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), nacieki w płucach, obrzęk płuc, zapalenie płuc, alergiczny nieżyt nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności; (często) krwawienie z układu pokarmowego, zapalenie jelit, zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha; (niezbyt często) perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, perforacja jelit, zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód jelita grubego, zapalenie przełyku, niedrożność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowa czynność wątroby; (niezbyt często) niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) zapalenie skóry, rumień, bielactwo, pokrzywka, łysienie, nocne poty, suchość skóry; (niezbyt często) toksyczna nekroliza naskórka, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łuszczenie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawów, ból mięśni, bole mięśniowo-szkieletowe, kurcze mięśniowe; (niezbyt często) polimialgia reumatyczna, zapalenie stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek, kwasica kanalikowa. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) brak miesiączki. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka; (często) dreszcze, astenia, obrzęki, ból; (niezbyt często) niewydolność wielonarządowa, reakcja związana z podaniem wlewu. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała; (niezbyt często) nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę we krwi (TSH), zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi, zmniejszenie stężenia kortykotropiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszano u pacjentów, którzy otrzymywali inne dawki (zarówno 3 mg/kg mc.) produktu w badaniach klinicznych dotyczących czerniaka. Następujące dodatkowe reakcje występowały z częstością <1%: zespół podrażnieniowo-oponowy (meningismus), zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, rumień wielopostaciowy, autoimmunologiczne zapalenie nerek, objawy przypominające miastenię, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, nadczynność przysadki mózgowej, wtórna niedoczynność nadnerczy, niedoczynność przytarczyc, zapalenie tarczycy, zapalenie nadtwardówki, zapalenie powiek, obrzęk oka, zapalenie twardówki, zapalenie tętnicy skroniowej, objaw Raynauda, zapalenie odbytu, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, łuszczyca, hematuria, zmniejszenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (TSH) we krwi, białkomocz, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi, zmniejszenie stężenia tyroksyny, leukopenia i policytemia. Z wyjątkiem zaznaczonych przypadków, dane dotyczące przedstawionych poniżej wybranych działań niepożądanych pochodzą od pacjentów, którzy otrzymywali preparat w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii (n=131) albo w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z gp100 (n=380) w badaniu 3. fazy dotyczących zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami). Podawanie produktu wiąże się z występowaniem ciężkich działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. Zgon w wyniku perforacji przewodu pokarmowego stwierdzono u <1% pacjentów otrzymujących preparat w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z gp100. W grupie leczonej produktem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii, biegunkę i zapalenie jelita grubego zgłaszano, odpowiednio, u 27% i 8% pacjentów. Częstość ciężkiej (stopnia 3. lub 4.) biegunki i ciężkiego (stopnia 3. lub 4.) zapalenia jelita grubego wynosiła po 5%. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 3.-5.) działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego wynosiła 8 tyg. (5-13 tyg.) od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń, w większości przypadków (90%) następowała poprawa (definiowana jako poprawa do stanu łagodnego [stopień 1.] lub lżejszego lub do stanu sprzed leczenia) z medianą wynoszącą 4 tyg. (od 0,6 do 22 tyg.). W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi. Preparat jest związany z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego. Prowadzącą do zgonu niewydolność wątroby stwierdzono u <1% pacjentów, którzy otrzymywali preparat w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii. Wzrost aktywności AspAT i AlAT o różnym nasileniu zgłaszano, odpowiednio, u 1% i 2% pacjentów. Nie zgłaszano znacznego (stopnia 3. lub 4.) zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT. Czas do wystąpienia umiarkowanej, ciężkiej lub prowadzącej do zgonu (stopnia 2.-5.) hepatotoksyczności pochodzenia immunologicznego wynosił 3-9 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń, okres zdrowienia wynosił od 0,7 do 2 tyg. Biopsje wątroby, wykonane u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego, wykazały cechy ostrego stanu zapalnego (neutrofile, limfocyty i makrofagi). Podanie produktu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry, które mogą być pochodzenia immunologicznego. Toksyczną nekrolizę naskórka zgłaszano u <1% pacjentów, którzy otrzymywali preparat w skojarzeniu z gp100. W grupie leczonej produktem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii wysypkę i świąd o różnym nasileniu zgłaszano u 26% pacjentów. Wysypka i świąd, związane z produktem, były przeważnie łagodne (stopnia 1.) lub umiarkowane (stopnia 2.) i odpowiadały na leczenie objawowe. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 2.-5.) działań niepożądanych ze strony skóry wynosiła 3 tyg. (0,9-16 tyg.) od rozpoczęcia leczenia. W większości przypadków (87%) po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń objawy ustąpiły; mediana czasu od pojawienia się objawów do ich ustąpienia wynosiła 5 tyg. (od 0,6 do 29 tyg.). Podanie produktu jest związane z poważnymi działaniami neurologicznymi pochodzenia immunologicznego. Prowadzące do zgonu przypadki zespołu Guillain-Barré zgłaszano u <1% pacjentów, którzy otrzymywali w dawce 3 mg/kg mc., w skojarzeniu z gp100. Objawy przypominające miastenię zgłaszano także u <1% pacjentów, którzy otrzymywali większe dawki produktu w badaniach klinicznych. W grupie leczonej produktem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii u 4% pacjentów zgłaszano niedoczynność przysadki mózgowej o różnym nasileniu. Niewydolność nadnerczy, nadczynność i niedoczynność tarczycy o różnym nasileniu zgłaszano u 2% pacjentów. Ciężką (stopnia 3. lub 4.) niedoczynność przysadki mózgowej zgłaszano u 3% pacjentów. Nie zgłaszano przypadków ciężkiej i bardzo ciężkiej (stopnia 3. lub 4.) niewydolności nadnerczy, nadczynności tarczycy lub niedoczynności tarczycy. Czas do wystąpienia łagodnej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.-4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił 7-20 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się hormonalnemu leczeniu zastępczemu. U <2% pacjentów leczonych produktem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii zgłaszano następujące działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, wzrost aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto u pacjentów leczonych produktem w dawce 3 mg/kg mc. + szczepionką peptydową gp100 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, wzrost aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Przedawkowanie:
Nie określono maks. tolerowanej dawki produktu. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali do 20 mg/kg mc. bez wyraźnych efektów toksycznych. W przypadku przedawkowania pacjentów należy starannie monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.
Działanie:
Cytotoksyczny antygen-4 limfocytów T (CTLA-4) jest negatywnym regulatorem aktywacji limfocytów T. Ipilimumab jest substancją wzmacniającą aktywność limfocytów T, która specyficznie blokuje hamujący sygnał CTLA-4, co powoduje aktywację limfocytów T, proliferację i zwiększenie nacieku limfocytów T w guzach, prowadząc do śmierci komórek nowotworu. Mechanizm działania ipilimumabu jest pośredni, poprzez wzmacnianie odpowiedzi immunologicznej, której mediatorem są limfocyty T.
Skład:
1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 5 mg ipilimumabu. Ipilimumab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-CTLA-4 (IgG1k) wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA.