Wskazania:
Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli o szerokim spektrum działania, jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych. Inwazyjna aspergiloza. Kandydemia u pacjentów bez neutropenii. Ciężkie, oporne na flukonazol zakażenia inwazyjne wywołane przez Candida (w tym C. krusei). Ciężkie zakażenia grzybicze wywołane przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Lek należy stosować przede wszystkim u pacjentów z zakażeniami postępującymi, mogącymi zagrażać życiu. Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT).
Dawkowanie:
Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie konieczności korygować je. Produkt leczniczy jest dostępny w postaci tabl. powl. o mocy 200 mg oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg. Worykonazol dostępny jest również w postaci zawiesiny doustnej (40 mg/ml), ale pod inną nazwą handlową. Dorośli. Leczenie należy rozpocząć od podania dożylnie lub doustnie dawki nasycającej, według określonego schematu, w celu osiągnięcia w pierwszej dobie leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku, możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Podanie dożylne: schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 h) – 6 mg/kg mc. co 12 h; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) – 4 mg/kg mc. 2x/dobę. Podanie doustne: pacjenci o mc. 40 kg i większej (dotyczy pacjentów w wieku 15 lat i starszych): schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 h) – 400 mg co 12 h; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) – 200 mg 2x/dobę. Pacjenci o mc. poniżej 40 kg (dotyczy pacjentów w wieku 15 lat i starszych): schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 h) – 200 mg 2x/dobę; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) – 100 mg 2x/dobę. Czas trwania leczenia. Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mykologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, dłuższego niż 180 dni (6 m-cy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dostosowanie dawkowania (dorośli): jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2x /dobę. U pacjentów o mc. mniejszej niż 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg 2x/dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg 2x/dobę (lub 100 mg 2x/dobę u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku 12-14 lat o mc. <50 kg): dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania: podanie dożylne: schemat podawania dawki nasycającej(pierwsze 24 h) – 9 mg/kg mc. co 12 h; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) – 8 mg/kg mc. 2x/dobę. Podanie doustne: schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 h) – niezalecane; dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h) – 9 mg/kg mc. 2x/dobę (maks. dawka 350 mg 2x/dobę). Uwaga: powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano produkt leczniczy w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie przeprowadzono badań biorównoważności produktu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i w postaci tabl. u dzieci. Biorąc pod uwagę przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowojelitowego u dzieci, mogą występować różnice we wchłanianiu tabl. u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do <12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku 12-14 lat i o mc. 50 kg; w wieku 15-17 lat niezależnie od mc.): worykonazol należy dawkować jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku 12-14 lat o mc. <50 kg)]: w przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maks. dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maks. dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek. Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci: stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (ang. IFI), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu. Zalecany schemat dawkowania w profilaktyce jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz leczenie powyżej. Czas trwania leczenia profilaktycznego. Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu w profilaktyce dłużej niż przez 180 dni (6 m-cy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie. Dostosowanie dawki. Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie dawki w przypadku leczenia skojarzonego. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, 2x/dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, 2x/dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jeżeli jednak ich jednoczesne stosowanie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, 2x/dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, 2x/dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 h, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz/dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka worykonazolu podawanego doustnie nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania dawki podawanej doustnie u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekko lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką, przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości wyników badań czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano – patrz ChPL, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.
Uwagi:
Tabl. powl. należy przyjmować co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 1 h po posiłku.
Przeciwwskazania:
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem, ponieważ produkty te mogą powodować znaczące zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu. Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz/dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz w takich dawkach znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg 2x/dobę lub większej), ponieważ rytonawir w takiej dawce znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników. Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu. Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu. Jednoczesne stosowanie z preparatami z ziela dziurawca.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności:
Należy zachować szczególną ostrożność przepisując worykonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne azole. Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Rzadko dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych takimi czynnikami ryzyka, jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc, kardiomiopatia, zwłaszcza jeśli jednocześnie występuje niewydolność serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie konieczności korygować je. U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4-krotnie większej niż zalecona dawka dobowa. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms. Podczas badań klinicznych obserwowano niezbyt często przypadki ciężkich reakcji wątroby występujących w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby notowano głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby zwykle ustępowały po zaprzestaniu terapii. Pacjenci otrzymujący preparat muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności aktywność AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem oraz co najmniej raz/tydz. w pierwszym m-cu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jeśli jednak na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane, częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz/m-c, gdy wyniki testów czynności wątroby nie zmieniają się. W razie znacznego zwiększenia wartości wyników badań czynności wątroby, produkt należy odstawić, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Kontrole czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Notowano przedłużające się objawy niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową. U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem są prawdopodobnie jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi i występują u nich zbieżne zaburzenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek. Należy kontrolować, czy u pacjentów leczonych worykonazolem nie rozwijają się zaburzenia czynności nerek. Powinno to obejmować ocenę laboratoryjną, zwłaszcza oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy. Podczas leczenia worykonazolem należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki [np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT)]. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć kontrolowanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy. U pacjentów leczonych worykonazolem rzadko obserwowano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevens-Johnsona. Pacjenta, u którego wystąpiła wysypka, należy ściśle kontrolować i, jeśli zmiany postępują, odstawić worykonazol. Stosowanie worykonazolu wiązało się dodatkowo z występowaniem fototoksyczności oraz pseudoporfirii. Wszystkim pacjentom, w tym dzieciom, należy zalecić unikanie w trakcie leczenia produktem ekspozycji na światło słoneczne i noszenie odzieży chroniącej przed światłem słonecznym oraz stosowanie preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF). Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 m-cy) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji pacjenta na działanie produktu leczniczego. W trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem notowano następujące ciężkie działania niepożądane. Rak kolczystokomórkowy skóry (ang. SCC) został zaobserwowany u pacjentów, z których część zgłaszała wcześniejsze reakcje fototoksyczne. W razie wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych. Jeśli leczenie produktem jest kontynuowane mimo wystąpienia zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, zawsze konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej notowano u pacjentów po przeszczepieniu narządów. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz badania radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u dzieci poniżej 2 lat. Stosowanie worykonazolu jest wskazane u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. Czynność wątroby należy kontrolować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być ograniczona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą mc. w stosunku do wieku. W takim przypadku zaleca się podawanie worykonazolu dożylnie. Reakcje fototoksyczne występują częściej u dzieci i młodzieży. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, uzasadnione jest stosowanie w tej grupie pacjentów rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy fotosoczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. W przypadku wystąpienia związanych z leczeniem działań niepożądanych (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia i zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 h, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg/dobę. Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi oraz działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg 2x/dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych umożliwiających zalecenie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji. Po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się stężenie metadonu. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste kontrolowanie, czy u pacjenta nie występują reakcje niepożądane i objawy toksyczności związane z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Ponieważ T0,5 alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem wydłuża się 4-krotnie oraz ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje zwiększenie średniej wartości AUC0- fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości kontrolowania pacjenta w związku z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddychania). Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste kontrolowanie pacjenta w związku z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z opioidami. U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i/lub częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogących wyeliminować takie działanie. Jeśli worykonazol jest stosowany po flukonazolu, zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występują reakcje niepożądane związane z flukonazolem. Produkt leczniczy zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i/lub światłowstręt. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania czynności, które mogą wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
Interakcje:
Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu 2x/dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. Jeśli występuje ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane. Szczegóły dotyczące interakcji – patrz ChPL.
Ciąża i laktacja:
Nie są dostępne odpowiednie dane dotyczące stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję. Ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Worykonazolu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przeważa nad ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia worykonazolem. Nie badano przenikania worykonazolu do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia leczenia worykonazolem. W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.
Działania niepożądane:
Profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu oparto na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 pacjentów w badaniach działania leczniczego i 270 w badaniach dotyczących profilaktyki). Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii oraz zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zaburzenia oddechowe i ból brzucha. Ciężkość tych objawów niepożądanych była przeważnie niewielka do umiarkowanej. Analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku, rasy czy płci. Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, poniżej podano wszystkie rodzaje działań niepożądanych wraz z kategoriami ich częstości u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) i badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszająca się ciężkością. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie zatok; (niezbyt często) rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (nieznana) rak kolczastokomórkowy skóry – Działania niepożądane opisywane w okresie po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) Agranulocytoza – W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia., pancytopenia, małopłytkowość – W tym immunologiczna plamica małopłytkowa., leukopenia, niedokrwistość; (niezbyt często) niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia; (rzadko) zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość; (rzadko) reakcja rzekomoanafilaktyczna. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy; (rzadko) nadczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) obrzęki obwodowe; (często) Hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, stan splątania. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) drgawki, drżenie, parestezje, wzmożone napięcie mięśni – w tym sztywność karku i tężyczka, senność, omdlenie, zawroty głowy; (niezbyt często) obrzęk mózgu, encefalopatia – w tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna, zaburzenia pozapiramidowe – w tym akatyzja i parkinsonizm, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku; (rzadko) Encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrego, oczopląs. Zaburzenia oka: (bardzo często) zaburzenia widzenia; (często) krwotok do siatkówki; (niezbyt często) napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, zaburzenia nerwu wzrokowego – przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu., tarcza zastoinowa, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek, podwójne widzenie; (rzadko) zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) niedosłuch, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szumy uszne. Zaburzenia serca: (często) arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia; (niezbyt często) migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QT w EKG; (rzadko) zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył; (niezbyt często) zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) niewydolność oddechowa – w tym duszność i duszność wysiłkowa; (często) zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka; (często) niestrawność, zaparcie, zapalenie czerwieni wargowej, zapalenie dziąseł; (niezbyt często) zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy, zapalenie języka, obrzęk języka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie otrzewnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; (często) żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna zapalenie wątroby – w tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność; (niezbyt często) niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) złuszczające zapalenie skóry, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, łysienie, rumień zapalenie czerwieni wargowej, świąd, łysienie, rumień; (niezbyt często) Zespół Stevens-Johnsona, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, fototoksyczność, wysypka plamista, wysypka grudkowa, plamica, wyprysk; (rzadko) toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, łuszczyca, rogowacenie słoneczne – działania niepożądane opisywane w okresie po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu, pseudoporfiria, wysypka polekowa; (nieznana) skórny toczeń rumieniowaty, piegi, plamy soczewicowate – działania niepożądane opisywane w okresie po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców; (niezbyt często) zapalenie stawów; (nieznana) zapalenie okostnej – działania niepożądane opisywane w okresie po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostra niewydolność nerek, krwiomocz; (niezbyt często) martwica kanalików nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka; (często) ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy – w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk wargi i obrzęk jamy ustnej, osłabienie, dreszcze; (niezbyt często) choroba przypominająca grypę. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (niezbyt często) zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi. Zaburzenia widzenia. W trakcie badań klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występowały bardzo często. Te zaburzenia widzenia są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długotrwałych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejszało się z podawaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia były zwykle lekkie, rzadko powodowały przerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i/lub dawkami. Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w obrębie siatkówki. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował zmniejszenie amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i w pełni ustępowały po odstawieniu leku. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu o przedłużonych działaniach niepożądanych dotyczących wzroku. Reakcje skórne. W badaniach klinicznych bardzo często występowały reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem, ale dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie wiele produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była lekka lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem rzadko występowały ciężkie reakcje skórne, w tym: zespół Stevensa-Johnsona (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko). Pacjenta, u którego wystąpi wysypka, należy dokładnie obserwować i w razie nasilania się zmian przerwać leczenie worykonazolem. Notowano występowanie reakcji nadwrażliwości na światło (takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne), zwłaszcza podczas długotrwałej terapii. U pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem notowano przypadki kolczystokomórkowy raka skóry, ale mechanizm jego rozwoju nie został ustalony. Badania czynności wątroby. W badaniach klinicznych z leczniczym i profilaktycznym zastosowaniem worykonazolu ogólna częstość przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x GGN (górna granica normy), niekoniecznie określanego jako działanie niepożądane, wyniosła u dorosłych 18.0% (319 na 1768 pacjentów), a u dzieci i młodzieży 25,8% (73 na 283 pacjentów). Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i/lub dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas leczenia, albo bez konieczności modyfikacji dawki leku, albo po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z ciężkim działaniem toksycznym na wątrobę. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu. Profilaktyka. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu, porównującym działanie worykonazolu i itrakonazolu w profilaktyce pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego, na trwale odstawiło lek z powodu wystąpienia działań niepożądanych 39,3% pacjentów otrzymujących worykonazol i 39,6% pacjentów otrzymujących itrakonazol. Na skutek wywołanych leczeniem działań niepożądanych dotyczących wątroby na trwale odstawiło lek 50 pacjentów (21,4%) otrzymujących worykonazol i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu oceniano u 288 pacjentów pediatrycznych: dzieci w wieku od 2 do <12 lat (169) i młodzieży w wieku od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w ramach badań klinicznych dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu badano również u dodatkowych 158 pacjentów w wieku od 2 do <12 lat w ramach programów z humanitarnym stosowaniem leku (ang. „compassionate use”). Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży był zasadniczo podobny jak u dorosłych, jednak u dzieci i młodzieży zaobserwowano trend do częstszego niż u dorosłych zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, zgłaszanych podczas badań klinicznych jako działanie niepożądane (14,2% wobec 5,3%). Z danych uzyskanych po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu z humanitarnym stosowaniem leku, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypka (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.
Przedawkowanie:
W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie jest znana odtrutka na worykonazol. Worykonazol usuwany jest metodą hemodializy z klirensem 121 ml/min. W razie przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.
Działanie:
Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-α-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-α-metylosteroli jest skorelowane z występującą następnie utratą ergosteroli, zawartych w błonie komórkowej grzybów, i może warunkować przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że worykonazol działa bardziej wybiórczo na enzymy cytochromu P450 grzybów niż na różne układy enzymatyczne cytochromu P450 u ssaków.
Skład:
1 tabl. zawiera 200 mg worykonazolu.